本发明属于医药领域，尤其涉及一种地高辛在制备用于治疗高睾酮血症的药物中的应用。
背景技术：
睾酮是雄性体内最重要的雄激素，主要在睾丸间质细胞合成。睾酮的主要功能是促进精子发育成熟，促进并维持雄性第二性征，保持正常性欲。此外，睾酮还参与了机体多器官多系统的维持功能，可促进蛋白质合成，特别是肌肉和生殖器官的蛋白质合成，促进骨骼生长、钙磷沉积和红细胞生成。研究表明，雄性雄激素分泌过高会导致雄性睾丸萎缩，精子数量减少和阳痿，乳房组织增大，肝肿瘤，心肌肥大，痤疮，脱发和肌肉痛等。而对于雌性，睾酮分泌过高则会引起更大的影响。研究证明，雄激素水平过高是雌性多囊卵巢综合征、不孕症的重要原因，同时也会造成雌性出现毛发过多、喉结发育、声音粗哑等症状。此外，母体雄激素过高也会引起胚胎发育异常，引起胚胎性腺发育过早，影响胎儿健康状况。目前，少有针对雄性睾酮过高的特效药物。而雌性睾酮水平过高，则主要通过采用睾酮受体的竞争性抑制剂安体舒通或糖皮质激素泼尼松、地塞米松等抑制肾上腺功能亢进的药物来减少睾酮对机体的影响。但此类药物，均有副作用大，效果差异大，针对性弱等缺点。
雄性睾酮水平分泌过高往往是由于垂体功能异常引发睾丸间质细胞功能亢进、肾上腺功能亢进有关。而雌性睾酮水平过高往往是由于肾上腺功能亢进、垂体功能异常以及睾酮-雌激素转换酶功能异常导致。因此，睾酮合成水平的异常是导致雄、雌性高睾酮血症的重要因素。睾酮的合成主要在睾丸间质细胞及肾上腺皮质细胞内完成，该合成过程的原料为胆固醇，在一系列酶促反应下形成睾酮。因此，靶向睾酮合成途径可有效抑制睾酮的形成。目前，临床上缺乏有效的靶向睾酮合成相关酶的小分子药物。
类固醇激素急性调节蛋白是重要的转运蛋白，主要分布于性腺、肾上腺等具有类固醇合成能力的器官中。类固醇激素急性调节蛋白位于线粒体外膜上，主要功能为负责胆固醇的线粒体运输，该过程是睾酮合成的重要步骤，也是限速步骤。通过在细胞水平过表达类固醇激素急性调节蛋白表达，可以有效观察到睾酮合成能力的增加，培养基内睾酮水平明显增加。而通过小干扰rna干扰类固醇激素急性调节蛋白的表达水平，则会显著抑制睾酮的合成水平。但目前关于类固醇激素的小分子激活剂尚未见临床报道。
地高辛是临床上治疗心脏疾病的强心昔类药物之一，广泛用于治疗各种急慢性心功能不全以及室上性心动过速、房颤和房扑等疾病。关于地高辛对于高睾酮血症的治疗还未见研究和应用报道。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种地高辛在制备用于治疗高睾酮血症的药物中应用。在用于治疗高睾酮血症的药物中地高辛可以通过抑制类固醇激素激素急性调节蛋白的表达，显著抑制睾酮的合成，抑制了血液内睾酮的水平，对睾酮合成过多引发的高睾酮血症具有良好的治疗作用。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种地高辛在制备用于治疗高睾酮血症的药物中的应用，所述地高辛的分子式为c41h64o14，化学结构式如下式所示：
其中，所述高睾酮血症为垂体功能紊乱或肾上腺皮质功能亢进所导致的睾酮水平过高。
进一步的，所述地高辛在用于治疗高睾酮血症的药物中作为抑制剂发挥作用，所述地高辛用于抑制类固醇激素急性调节蛋白的表达。
进一步的，所述地高辛为单独使用或与其他药物联合使用。
进一步的，所述药物的剂型为颗粒剂、片剂、冲剂、胶丸、胶囊、缓释剂、滴丸剂或注射剂。
在临床应用时，以常规的制剂工艺，单独使用地高辛或与将地高辛与其他药物配合制备成在临床上可以使用的颗粒剂、片剂、冲剂、胶丸、胶囊、缓释剂、滴丸剂或注射剂。
进一步的，所述药物的给药方式为口服给药或注射给药。
与现有技术相比，本发明通过利用地高辛抑制鼠睾丸间质细胞和肾上腺皮质细胞类固醇激素急性调节蛋白的表达，能显著减少细胞合成睾酮的速度与总量，降低了血液中睾酮的水平，对治疗高睾酮血症有明显的治疗作用，具有见效快、效果明显、使用方便等优点。由于地高辛是中效强心苷类药物，已在临床广泛应用，故本发明的临床推广风险较低。
附图说明
图1对照组(正常的雄性小鼠)、垂体功能亢进组(注射促性腺激素释放激素(gnrh)的雄性小鼠)和地高辛治疗组(注射促性腺激素释放激素(gnrh)后注射地高辛雄性小鼠)血清睾酮含量对比图；
图2对照组(正常的雄性小鼠)、垂体功能亢进组(注射促性腺激素释放激素(gnrh)的雄性小鼠)和地高辛治疗组(注射促性腺激素释放激素(gnrh)后注射地高辛雄性小鼠)睾丸组织中类固醇激素急性调节蛋白表达水平变化图；
图3对照组(正常的雌性小鼠)、多囊卵巢综合征组(注射来曲唑的雌性小鼠)和地高辛治疗组(注射来曲唑后注射地高辛的雌性小鼠)血清睾酮含量对比图；
图4对照组(正常的雌性小鼠)、多囊卵巢综合征组(注射来曲唑的雌性小鼠)和地高辛治疗组(注射来曲唑后注射地高辛的雌性小鼠)肾上腺组织中类固醇激素急性调节蛋白表达水平变化图；
图5为原代培养的睾丸间质细胞、不同浓度地高辛处理的大鼠睾丸间质细胞培养基中睾酮含量对比图；
图6为原代培养的大鼠睾丸间质细胞、不同浓度地高辛处理的大鼠睾丸间质细胞类固醇激素急性调节蛋白表达水平变化图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
本发明所用地高辛的英文名为digoxin，cas号为：20830-75-5，分子式为：c41h64o14，分子量为：780.94，购于sigma公司，符合美国药典标准，产品货号为1200000。
本发明实施例所用试剂除另有注明，均可以从销售公司获得。
实施例1
地高辛对雄性垂体功能亢进引起的高睾酮血症大鼠的治疗效果实验：
(1)对照组：正常的200g雄性成年大鼠。
(2)垂体功能亢进组：200g雄性成年大鼠，注射20mg/kg/day促性腺激素释放激素(gnrh)7天。
(3)地高辛治疗组：200g雄性成年大鼠，注射20mg/kg/day促性腺激素释放激素(gnrh)7天，最后三天注射10mg/kg/day地高辛。
上述实验结束后，分离大鼠血清，利用elisa法检测血清中睾酮的含量。大鼠睾丸组织提取蛋白，westernblot分析类固醇激素急性调节蛋白(star)表达水平。图1为对照组、垂体功能亢进组和地高辛治疗组动物血清睾酮水平变化统计图。由图1可知，与对照组相比，垂体功能亢进组血清睾酮的水平显著升高，而地高辛治疗组血清睾酮与垂体功能亢进组相比，水平明显降低。图2为对照组、垂体功能亢进组和地高辛治疗组动物睾丸组织类固醇激素急性调节蛋白(star)蛋白水平变化图。由图2可知，与对照组相比，垂体功能亢进组类固醇激素急性调节蛋白(star)表达水平升高，而地高辛治疗组与垂体功能亢进组相比，类固醇激素急性调节蛋白(star)表达水平显著下降。证明地高辛有效抑制了垂体功能亢进引起的雄性大鼠血液睾酮过高的症状。
实施例2
地高辛对雌性多囊卵巢综合征高睾酮血症大鼠的治疗效果实验：
(1)对照组：正常的160雌性成年大鼠。
(2)多囊卵巢综合征组：160g雌性成年大鼠，灌胃1mg/kg/day来曲唑21天。
(3)地高辛治疗组：200g雄性成年大鼠，灌胃1mg/kg/day来曲唑21天，最后三天注射10mg/kg/day地高辛。
上述实验结束后，分离大鼠血清，利用elisa法检测血清中睾酮的含量。大鼠肾上腺组织提取蛋白，westernblot分析类固醇激素急性调节蛋白(star)表达水平。图3为对照组、多囊卵巢综合征组和地高辛治疗组动物血清睾酮水平变化统计图。由图3可知，与对照组相比，多囊卵巢综合征组血清睾酮的水平显著升高，而地高辛治疗组与多囊卵巢综合征组相比，血清睾酮水平明显降低。图4为对照组、多囊卵巢综合征组和地高辛治疗组动物睾丸组织类固醇激素急性调节蛋白(star)蛋白水平变化图。由图4可知，与对照组相比，多囊卵巢综合征组类固醇激素急性调节蛋白(star)表达水平略有升高，而地高辛治疗组与多囊卵巢综合征组相比，类固醇激素急性调节蛋白(star)表达水平显著下降。证明地高辛有效抑制了多囊卵巢综合征雌性大鼠血液睾酮过高的症状。
实施例3
地高辛对原代培养的大鼠睾丸间质细胞合成和分泌睾酮能力的影响实验
(1)对照组：75iu/l人绒毛膜促性腺激素刺激的原代培养大鼠睾丸间质细胞，具有睾酮合成与分泌能力。
(2)地高辛处理组：75iu/l人绒毛膜促性腺激素刺激的原代培养大鼠睾丸间质细胞，添加50、100或200μm地高辛处理6小时。
上述实验结束后，elisa法检测培养基上清中睾酮水平。提取细胞蛋白，westernblot检测类固醇激素急性调节蛋白(star)表达水平。图5为对照组、50、100或200μm地高辛处理组培养基上清中睾酮水平变化统计图。由图5可知，地高辛处理后，血清睾酮水平明显降低，且降低程度呈现地高辛剂量依赖性。图6为对照组、50、100或200μm地高辛处理组培养基细胞中类固醇激素急性调节蛋白(star)表达水平变化图。由图6可知，地高辛处理后，类固醇激素急性调节蛋白(star)表达水平明显降低，且降低程度呈现地高辛剂量依赖性。证明地高辛通过抑制类固醇激素急性调节蛋白表达干扰睾酮的合成。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
1.一种地高辛在制备用于治疗高睾酮血症的药物中的应用，其特征在于，所述地高辛的分子式为c41h64o14，化学结构式如下式所示：
其中，所述高睾酮血症为垂体功能紊乱或肾上腺皮质功能亢进所导致的睾酮水平过高。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述地高辛在用于治疗高睾酮血症的药物中作为抑制剂发挥作用，所述地高辛用于抑制类固醇激素急性调节蛋白的表达。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述地高辛为单独使用或与其他药物联合使用。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为颗粒剂、片剂、冲剂、胶丸、胶囊、缓释剂、滴丸剂或注射剂。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物的给药方式为口服给药或注射给药。
技术总结