本发明涉及一种复方口腔溃疡贴膜及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
口腔溃疡又称复发性口腔溃疡、口疮等，是一种常见的口腔黏膜疾病，具有自发性和复发性。溃疡常见于颊粘膜、唇粘膜、舌头等部位，呈圆形或卵圆形溃疡，边缘明显，溃疡面覆盖有浅黄白色或灰黄色纤维素衍生物。溃疡在发生后的2～48小时，出现特征性的前驱灼烧感，严重影响患者进食。口腔溃疡的发病原因较复杂，导致其治疗方法具有多样性和不确定性，临床上对其多采用对症治疗，通常从减轻炎症反应，缓解疼痛，防止溃疡面恶化，防止继发感染、促进愈合、减轻溃疡的持续时间等方面治疗口腔溃疡，以采用局部治疗为主。口腔溃疡的一般治疗方法有服用药或局部外用药，常用的外用剂型有散剂、膜剂、搽剂、软膏剂等。由于口腔中经常有唾液停留，某些剂型很难保留在溃疡部位持久发挥疗效，然而膜剂却可以弥补这一缺点。目前口腔溃疡药膜已经由单层膜发展到双层膜、复合膜。单层药膜在应用中由于受到唾液的冲洗易破裂脱落，药物在溃疡局部作用时间短，也给病人带来不便，因此单层膜有逐渐被其他类型药膜取代的趋势。双层膜含药物层和隔离层背衬层、保护膜，复合膜即在双层膜的基础上在药膜上加一层在临用时才揭去的保护膜，这层保护膜的应用，有利于提高药膜的稳定性及外观等。通常情况下，为获得能在口腔较长时间粘贴和释药的贴膜，需在一般膜的外侧覆盖一层疏水性材料如醋酸纤维素、乙基纤维素等。但是现有口腔溃疡膜不管设置多少层，一般含有药物的只有一层，也就是贴膜紧紧对溃疡部进行有效地治疗恢复。但是口腔溃疡与这个口腔的环境相关，单独只对溃疡部进行贴膜治疗，一般需要辅助其他药物同时进行治疗，单独采用溃疡膜治疗，治疗效果不好，治疗时间长。
技术实现要素：
本发明提供了一种复方口腔溃疡贴膜及其制备方法，解决了现有口腔溃疡膜仅仅有一层药物层，只是针对溃疡部进行治疗，效果不好，治疗周期长等问题。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种复方口腔溃疡贴膜，包括生肌层、缓释层和清热抗菌层，所述的生肌层包括成膜材料、增塑剂、软化剂和生肌药物，所述的缓释层包括成膜材料、增塑剂和软化剂，所述的清热抗菌层包括成膜材料、缓释成分、清热抗菌药物成分。
优选地：所述的成膜材料为白芨多糖或壳聚糖。
优选地：所述的生肌层按照重量份计，包括成膜材料75-90份、增塑剂2-3份、软化剂3-4份、生肌药物5-20份，所述的生肌药物按照重量份计，包括山茱萸水提取物3-5份、珍珠粉3-5份、儿茶水提物1-2份、黄芪水提取物1-2份和冰片2-3份。
优选地：所述的缓释层包括照重量份计，包括成膜材料80-90份、增塑剂1-2份和溶剂软化剂3-4份。
优选地：所述的增塑剂为羧甲基纤维素钠，软化剂为甘油。
优选地：所述的清热抗菌层包括照重量份计包括成膜材料60-75份、辅料成分10-15份、清热抗菌药物成分10-30份。
优选地：所述的辅料成分为支链淀粉。
优选地：所述的清热抗菌药物成分按照重量份计，包括穿心莲10-15份、党参8-10份、麦冬6-8份、连翘3-5份、栀子3-5份、甘草6-8份，将上述药物添加1-2倍体积的水，煎煮2-3h，然后浓缩干燥既得清热抗菌药物成分。
优选地：所述复方口腔溃疡贴膜的厚度为0.15～0.20mm。
一种复方口腔溃疡贴膜的制备方法，包括以下步骤：
(1)成膜材料、增塑剂和软化剂混合均匀，加水混合，然后流延至空白玻璃板，烘干后得到缓释层；
(2)在缓释层上制备生肌层：将成膜材料和生肌药物混合均匀，加水制成水溶液，延至缓释层，烘干；
(3)揭膜：将步骤(2)所制备的膜从玻璃板上揭下，暴露出缓释层的另一侧；
(4)制备清热抗菌层：将成膜材料、缓释成分、清热抗菌药物成分混合均匀，加水形成溶液，然后延至缓释层暴露的另一面，烘干；
(5)将步骤(4)制备药膜干燥，切割，灭菌，即得。
本发明的有益效果：
口腔内环境对于口腔溃疡具有重要的影响，平稳良好的口腔环境对于口腔溃疡的治疗尤其重要。但是现有口腔溃疡贴膜，一般都是单层药物，只是针对口腔溃疡部，这样有效药物只是作用于溃疡部，而没有作用于口腔，没有改变口腔的环境，导致效果差。本发明采用三层复合结构，生肌层与溃疡部位接触，采用主要采用生肌药物，促进溃疡部快速生肌，修复；清热抗菌层主要采用清热抗菌的药物，用于清热，杀灭口腔内细菌，主要是为溃疡部恢复提供良好的环境，缓释层采用白芨多糖或壳聚糖，主要作用防止清热抗菌层溶化完以后，唾液对于生肌层的溶解。采用三层结构可以有效地对口腔环境进行改善的同时，使溃疡部位快速生肌恢复。
本发明的生肌层采用珍珠粉、山茱萸水提取、儿茶水提物、黄芪水提取物和冰片。珍珠凉肺清肝，敷疔拔毒的作用，可以促进人体内的胶原细胞增长，而胶原细胞是促使肌肤再生的主要功臣，从而起到填充空隙，粘连裂缝，促使机体细胞再生，为君药。山茱萸，补肝健脾益精血，具有镇痛收敛、生肌去腐的作用，为臣药；黄芪以其补气养血的功效，能使正气旺盛，对于疮疡溃破后、久不收口等，可收托毒排脓、生肌敛疮之效，可以促进造血干细胞的分化和增殖，以及抗菌作用，儿茶还具有镇痛收敛、生肌去腐之功效，为佐药；冰片具有有防腐生肌、促进溃疡的愈合的作用此外冰片在与其他药物配伍时，可促进药物吸收、影响药物分布，提高药效，为使药。本发明的生肌层采用上述药物组合，可以有效地提高溃疡血液循环，快速生肌，而且采用黄芪、山茱萸等具有抗菌作用，可以有效地杀死溃疡部的有害细菌，促进溃疡部快速生肌恢复。
本发明的清热抗菌层采用穿心莲、党参、麦冬、连翘、栀子和甘草。具有清热解毒，凉血消肿的功效，显著减少溃疡部愈合时间，使溃疡处形成较小的疤痕，产生更多的增殖毛细血管，穿心莲对白色念珠菌、金黄色葡萄球菌和幽门螺杆菌等可能引起口腔溃疡的细菌具有不同程度的抑制作用，为君药；党参具有可补益脾气、升举阳气、改善脾胃之虚、益卫固表、托毒生肌，麦冬具有可养阴生津、滋阴润燥、泻火解毒、抑制阳亢火盛，为臣药；连翘具有清热解毒，消肿散结，疏散风热功效，栀子味苦、性寒，有清热利湿、泻火除烦、凉血解毒等作用，栀子的主要成分栀子苷有广泛显著的抗炎作用，能治疗消化系统炎症，为佐药；甘草甘、平，有补脾益气、缓急止痛、清热解毒、祛痰止咳、调和诸药之功，生者性微寒，长于解毒，且应用广泛，甘草与栀子相配，祛邪又不伤正，调和诸药，为使药。本发明采用上述配方，抗菌抑菌，清热去火，可以有效地改善口腔内环境，为溃疡的治疗恢复提供有利的环境，有利于口腔溃疡的治疗恢复。
本发明的成膜材料选用白芨多糖或壳聚糖，白及(bletillastriata)，又名白芨，兰科白及属植物，根茎可入药，无嗅白色粉末。主要成分为葡甘露聚糖，主要功效是敛疮止血，消肿生肌。有“生肌治疮，外科最善”之称。对葡萄球菌，链球菌等有抑制作用，具有局部滞留性，可在溃疡表面形成保护膜，促进肉芽组织增生，可瞬间止疼，从而促进溃疡愈合。同时，白芨多糖具有生物相容性好，成膜脱膜性好，有一定的韧性和柔性等特点。壳聚糖，是一种天然多糖，具有促凝血、促进伤口愈合及抗菌作用，且天然无毒、生物相容性好，具有良好的成膜性、可降解性、生物相容性、抗菌性和良好的保湿性，可制成缓释或控释剂。白芨多糖或壳聚糖，能够增加缓释贴膜的粘附力，当与创口接触时，在唾液的润湿下形成具有缓释功能的凝胶层，并且还可以发挥白芨多糖或壳聚糖的治疗功效，起到治疗的作用。成膜材料利用白芨多糖或壳聚糖的强吸水性及网状多孔结构，可提高载药量，其吸水后拥有良好的粘附性与柔软度，能够更好的适应口腔环境，作用于病灶，采用白芨多糖或壳聚糖作为药物载体，一方面可以使药物缓慢释放，另一方面药载本身也具有治疗作用，使得药效大幅提高，并且其天然无毒，生物安全，可在人体自然降解。
支链淀粉(aylopectin)又称胶淀粉和淀粉精，是天然淀粉的两种主要高分子化合物之一，是一个具有树枝形分支结构的多糖，为高支化聚合物。支链淀粉是一种白色，无味，无臭的粉末。支链淀粉易溶于水，形成稳定的胶体，静置时溶液不会沉淀，遇碘产生棕色反应，呈紫或红紫色，具有优良的成膜性能，药物在其中分布均匀且膜的体外崩解时间没有受到厚度的显著影响。
在清热抗菌层添加支链淀粉一方面可以起到缓释保护作用，可以有效地降低有效成分在保存过程中的损失；另一方面支链淀粉可以被唾液分解为麦芽糖，可以起到矫味作用，可以有效地改善穿心莲的苦味。
具体实施方式
下面将结合本实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种复方口腔溃疡贴膜，包括生肌层、缓释层和清热抗菌层，所述的生肌层包括成膜材料、增塑剂、软化剂和生肌药物，所述的缓释层包括成膜材料、增塑剂和软化剂，所述的清热抗菌层包括成膜材料、缓释成分、清热抗菌药物成分。
生肌层按照重量份计，包括成膜材料75份、增塑剂2份、溶剂软化剂3份、生肌药物20份，所述的生肌药物按照重量份计，包括山茱萸水提取物3份、珍珠粉5份、儿茶水提物1份、黄芪水提取物2份和冰片2份。
山茱萸水提取物、儿茶水提物和黄芪水提取物分别采用1g：5ml的料液比，加水煎煮2h，过滤、低温干燥，既得水提取物。
缓释层包括照重量份计，包括成膜材料80份、增塑剂1份和溶剂软化剂4份。增塑剂为羧甲基纤维素钠，溶剂软化剂为甘油。
清热抗菌层包括照重量份计包括成膜材料60份、辅料成分10份、清热抗菌药物成分30份，辅料成分为支链淀粉。
清热抗菌药物成分按照重量份计，包括穿心莲10份、党参9份、麦冬6份、连翘5份、栀子3份、甘草7份，将上述药物添加2倍体积的水，煎煮3h，然后浓缩干燥既得清热抗菌药物成分。
成膜材料为白芨多糖。
其制备方法，包括以下步骤：
(1)成膜材料、增塑剂和软化剂混合均匀，加水配置成质量分数7％的水溶液，然后流延至空白玻璃板，烘干后得到缓释层；
(2)在缓释层上制备生肌层：将成膜材料和生肌药物混合均匀，加水配置成质量分数7％的水溶液，延至缓释层，烘干；
(3)揭膜：将步骤(2)所制备的膜从玻璃板上揭下，暴露出缓释层的另一侧；
(4)制备清热抗菌层：将成膜材料、缓释成分、清热抗菌药物成分混合均匀，配置成质量分数7％的水溶液，然后延至缓释层暴露的另一面，烘干；
(5)将步骤4制备药膜干燥，切割，灭菌，即得。本发明制备的复方口腔溃疡贴膜的大小为1×1cm，厚度为0.15～0.20mm。本实施例为0.18mm。厚度可以通过调整各层水溶液的浓度来实现。
实施例2
一种复方口腔溃疡贴膜，包括生肌层、缓释层和清热抗菌层，所述的生肌层包括成膜材料、增塑剂、软化剂和生肌药物，所述的缓释层包括成膜材料、增塑剂和软化剂，所述的清热抗菌层包括成膜材料、缓释成分、清热抗菌药物成分。
生肌层按照重量份计，包括成膜材料80份、增塑剂3份、溶剂软化剂4份、生肌药物15份，所述的生肌药物按照重量份计，包括山茱萸水提取物4份、珍珠粉4份、儿茶水提物2份、黄芪水提取物1份和冰片2份。山茱萸水提取物、儿茶水提物和黄芪水提取物分别采用1g：5ml的料液比，加水煎煮2h，过滤、低温干燥，既得水提取物。
缓释层包括照重量份计，包括成膜材料85份、增塑剂2份和溶剂软化剂3份。增塑剂为羧甲基纤维素钠，软化剂为甘油。
清热抗菌层包括照重量份计包括成膜材料70份、辅料成分12份、清热抗菌药物成分25份，辅料成分为支链淀粉。
清热抗菌药物成分按照重量份计，包括穿心莲12份、党参8份、麦冬7份、连翘4份、栀子4份、甘草6份，将上述药物添加1倍体积的水，煎煮3h，然后浓缩干燥既得清热抗菌药物成分。
成膜材料为白芨多糖。
其制备方法，包括以下步骤：
(1)成膜材料、增塑剂和软化剂混合均匀，加水配置成质量分数6％的水溶液，然后流延至空白玻璃板，烘干后得到缓释层；
(2)在缓释层上制备生肌层：将成膜材料和生肌药物混合均匀，加水配置成质量分数6％的水溶液，延至缓释层，烘干；
(3)揭膜：将步骤(2)所制备的膜从玻璃板上揭下，暴露出缓释层的另一侧；
(4)制备清热抗菌层：将成膜材料、缓释成分、清热抗菌药物成分混合均匀，配置成质量分数6％的水溶液，然后延至缓释层暴露的另一面，烘干；
(5)将步骤4制备药膜干燥，切割，灭菌，即得。本发明制备的复方口腔溃疡贴膜的大小为1×1cm，厚度为0.15～0.20mm。本实施例为0.15mm。厚度可以通过调整各层水溶液的浓度来实现。
实施例3
一种复方口腔溃疡贴膜，包括生肌层、缓释层和清热抗菌层，所述的生肌层包括成膜材料、增塑剂、软化剂和生肌药物，所述的缓释层包括成膜材料、增塑剂和软化剂，所述的清热抗菌层包括成膜材料、缓释成分、清热抗菌药物成分。
生肌层按照重量份计，包括成膜材料85份、增塑剂2.5份、溶剂软化剂4份、生肌药物10份，所述的生肌药物按照重量份计，包括山茱萸水提取物4份、珍珠粉3份、儿茶水提物1份、黄芪水提取物1份和冰片3份。
山茱萸水提取物、儿茶水提物和黄芪水提取物分别采用1g：5ml的料液比，加水煎煮2h，过滤、低温干燥，既得水提取物。
缓释层包括照重量份计，包括成膜材料90份、增塑剂2份和溶剂软化剂3份。增塑剂为羧甲基纤维素钠，软化剂为甘油。
清热抗菌层包括照重量份计包括成膜材料75份、辅料成分14份、清热抗菌药物成分20份，辅料成分为支链淀粉。
清热抗菌药物成分按照重量份计，包括穿心莲13份、党参10份、麦冬8份、连翘4份、栀子5份、甘草8份，将上述药物添加2倍体积的水，煎煮2h，然后浓缩干燥既得清热抗菌药物成分。
成膜材料为壳聚糖。
其制备方法，包括以下步骤：
(1)成膜材料、增塑剂和软化剂混合均匀，加水配置成质量分数8％的水溶液，然后流延至空白玻璃板，烘干后得到缓释层；
(2)在缓释层上制备生肌层：将成膜材料和生肌药物混合均匀，加水配置成质量分数8％的水溶液，延至缓释层，烘干；
(3)揭膜：将步骤(2)所制备的膜从玻璃板上揭下，暴露出缓释层的另一侧；
(4)制备清热抗菌层：将成膜材料、缓释成分、清热抗菌药物成分混合均匀，配置成质量分数8％的水溶液，然后延至缓释层暴露的另一面，烘干；
(5)将步骤4制备药膜干燥，切割，灭菌，即得。本发明制备的复方口腔溃疡贴膜的大小为1×1cm，厚度为0.15～0.20mm。本实施例为0.20mm。厚度可以通过调整各层水溶液的浓度来实现。
实施例4
一种复方口腔溃疡贴膜，包括生肌层、缓释层和清热抗菌层，所述的生肌层包括成膜材料、增塑剂、软化剂和生肌药物，所述的缓释层包括成膜材料、增塑剂和软化剂，所述的清热抗菌层包括成膜材料、缓释成分、清热抗菌药物成分。
生肌层按照重量份计，包括成膜材料90份、增塑剂3份、溶剂软化剂4份、生肌药物5份，所述的生肌药物按照重量份计，包括山茱萸水提取物5份、珍珠粉4份、儿茶水提物2份、黄芪水提取物2份和冰片3份。
山茱萸水提取物、儿茶水提物和黄芪水提取物分别采用1g：5ml的料液比，加水煎煮2h，过滤、低温干燥，既得水提取物。
缓释层包括照重量份计，包括成膜材料85份、增塑剂1份和溶剂软化剂4份。增塑剂为羧甲基纤维素钠，软化剂为甘油。
清热抗菌层包括照重量份计包括成膜材料70份、辅料成分15份、清热抗菌药物成分25份，辅料成分为支链淀粉。
清热抗菌药物成分按照重量份计，包括穿心莲15份、党参9份、麦冬7份、连翘3份、栀子5份、甘草7份，将上述药物添加2倍体积的水，煎煮3h，然后浓缩干燥既得清热抗菌药物成分。
成膜材料为白芨多糖。
其制备方法，包括以下步骤：
(1)成膜材料、增塑剂和软化剂混合均匀，加水配置成质量分数7％的水溶液，然后流延至空白玻璃板，烘干后得到缓释层；
(2)在缓释层上制备生肌层：将成膜材料和生肌药物混合均匀，加水配置成质量分数6％的水溶液，延至缓释层，烘干；
(3)揭膜：将步骤(2)所制备的膜从玻璃板上揭下，暴露出缓释层的另一侧；
(4)制备清热抗菌层：将成膜材料、缓释成分、清热抗菌药物成分混合均匀，配置成质量分数7％的水溶液，然后延至缓释层暴露的另一面，烘干；
(5)将步骤4制备药膜干燥，切割，灭菌，即得。本发明制备的复方口腔溃疡贴膜的大小为1×1cm，厚度为0.15-0.20mm。本实施例为0.17mm。厚度可以通过调整各层水溶液的浓度来实现。
测试例1
将实施例1-4制备的复方口腔溃疡贴膜进行体外粘附时间测试，具体测试方法如下：
粘贴力的测定：以粘贴时间的长短衡量粘贴力，取一定面积大小的膜剂粘与人口腔两侧颊部粘膜，自粘着起到脱落所需时间为粘贴时间。结果表1所示。
由上述结果可知，本发明的复方口腔溃疡贴膜具有良好的粘附性能，可以使得贴膜中的药物具有充分释放时间，使得药物充分被吸收利用。
治疗口腔溃疡效果实验
细胞毒性检测：对本发明实施例1-4的产品进行细胞毒性的检测，按照《gb/t16886.5-2017医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验》，实施例1-4体外细胞毒性≤2级。
溶液试验：对本发明实施例1-4产品进行细胞毒性的检测，按照《gb/t16886.4-2003医疗器械生物学评价第4部分：与血液相互作用试验选择》，实施例1-4与血液直接接触溶血指数0％。
将口腔溃疡患者发病1-3天，口腔内有1个溃疡部，溃疡部直径小于0.2cm，为轻症患者，其它为重症患者，各选取轻症患者和重症患者志愿者50人，随机分为5组。每组轻重患者各10名。每天贴贴膜三次，每天观察记录治愈时间，连续统计一周，具体如下表。
由上表可知，本发明的复方口腔溃疡贴膜采用整体和局部结合的治疗方案，对于轻症患者的治愈率达到100％，且治愈时间短，一般两三天就可以治愈大部分患者，对比市售口腔溃疡膜，治愈率也在100％，但是治愈的时间长，第四天才有治愈病例，完全治愈需要7天。对于重症患者的治愈率也99％以上，治愈时间三到五天，对比市售口腔溃疡膜，治愈率在80％，但是治愈的时间长，需要5-7天。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
1.一种复方口腔溃疡贴膜，其特征在于：包括生肌层、缓释层和清热抗菌层，所述的生肌层包括成膜材料、增塑剂、软化剂和生肌药物，所述的缓释层包括成膜材料、增塑剂和软化剂，所述的清热抗菌层包括成膜材料、缓释成分、清热抗菌药物成分。
2.根据权利要求1所述的一种复方口腔溃疡贴膜，其特征在于：所述的成膜材料为白芨多糖或壳聚糖。
3.根据权利要求1所述的一种复方口腔溃疡贴膜，其特征在于：所述的生肌层按照重量份计，包括成膜材料75-90份、增塑剂2-3份、软化剂3-4份、生肌药物5-20份，所述的生肌药物按照重量份计，包括山茱萸水提取物3-5份、珍珠粉3-5份、儿茶水提物1-2份、黄芪水提取物1-2份和冰片2-3份。
4.根据权利要求1所述的一种复方口腔溃疡贴膜，其特征在于：所述的缓释层包括照重量份计包括成膜材料80-90份、增塑剂1-2份和软化剂3-4份。
5.根据权利要求4所述的一种复方口腔溃疡贴膜，其特征在于：所述的增塑剂为羧甲基纤维素钠，软化剂为甘油。
6.根据权利要求1所述的一种复方口腔溃疡贴膜，其特征在于：所述的清热抗菌层包括照重量份计包括成膜材料60-75份、辅料成分10-15份、清热抗菌药物成分10-30份。
7.根据权利要求5所述的一种复方口腔溃疡贴膜，其特征在于：所述的辅料成分为支链淀粉。
8.根据权利要求5所述的一种复方口腔溃疡贴膜，其特征在于：所述的清热抗菌药物成分按照重量份计，包括穿心莲10-15份、党参8-10份、麦冬6-8份、连翘3-5份、栀子3-5份和甘草6-8份，将上述药物添加1-2倍体积的水，煎煮2-3h，然后浓缩干燥既得清热抗菌药物成分。
9.根据权利要求1所述的一种复方口腔溃疡贴膜，其特征在于：所述复方口腔溃疡贴膜的厚度为0.15～0.20mm。
10.一种如权利要求1-9任一项所述的复方口腔溃疡贴膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)成膜材料、增塑剂和软化剂混合均匀，加水混合，然后流延至空白玻璃板，烘干后得到缓释层；
(2)在缓释层上制备生肌层：将成膜材料和生肌药物混合均匀，加水制成水溶液，延至缓释层，烘干；
(3)揭膜：将步骤(2)所制备的膜从玻璃板上揭下，暴露出缓释层的另一侧；
(4)制备清热抗菌层：将成膜材料、缓释成分、清热抗菌药物成分混合均匀，加水形成溶液，然后延至缓释层暴露的另一面，烘干；
(5)将步骤4制备药膜干燥，切割，灭菌，即得。
技术总结