本发明涉及一种中药制剂技术，更具体的说涉及一种保元安神胶囊的制剂方法。
背景技术：
胶囊剂(capsules)系指药物或与适宜辅料充填于空心硬胶囊或密封于软质囊材中制成的固体制剂，可分为硬胶囊、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊，主要供口服用。
根据2015年版《中国药典(二部)》，胶囊剂应符合以下要求：
1.外观胶囊剂应整洁，不得有黏结、变形、渗漏或囊壳破裂等现象，并应无异臭。
2.水分中药硬胶囊剂应进行水分检查。取供试品内容物，照水分测定法(通则0832)测定。除另有规定外，不得过9.0％。硬胶囊内容物为液体或半固体者不检查水分。
3.装量差异检查法，取供试品20粒(中药取10粒)，分别精密称定重量，倾出内容物(不得损失囊壳)，硬胶囊囊壳用小刷或其他适宜的用具拭净；软胶囊或内容物为半固体或液体的硬胶囊囊壳用乙醚等易挥发性溶剂洗净，置通风处使溶剂挥尽，再分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装量与平均装量。每粒装量与平均装量相比较(有标示装量的胶囊剂，每粒装量应与标示装量比较)，超出装量差异限度的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。
4.崩解时限除另有规定外，照崩解时限检查法(通则0921)检查，均应符合规定。凡规定检查溶出度或释放度的胶囊剂，一般不再进行崩解时限的检查。
5.微生物限度以动物、植物、矿物质来源的非单体成分制成的胶囊剂，生物制品胶囊剂，照非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法(通则1105)和控制菌检查(通则1106)及非无菌药品微生物限度标准(通则1107)检查，应符合规定。规定检查杂菌的生物制品胶囊剂，可不进行微生物限度检查。
技术实现要素：
为了性成分为黄芪、人参、甘草和肉桂的保元安神胶囊制剂达到上述的技术指标，本发明提供了一种保元安神胶囊的制剂方法，活性成分为黄芪、人参、甘草和肉桂，方法包括以下步骤：
1)将人参药材打粉过80目筛，得到人参粗粉；
2)将黄芪、甘草和肉桂粉水过10目筛，每次用药材重量6倍体积水，浸泡0.5h，煎煮2h，提取2次，合并得到过滤得到提取液；
3)将提取液冷却静置3h，取上清液，60℃条件下，喷雾干燥方式将药液浓缩至密度为1.16-1.20g/ml浸膏；
4)将浸膏、人参粗粉、加淀粉与浸膏混合制成软材，过50目筛，50℃干燥3h，加入硬脂酸镁，制备得到药物颗粒；
5)将药物颗粒装胶囊得到保元安神胶囊。
每1000粒胶囊各原料的添加量为黄芪313g、人参156g、甘草78g、肉桂31g、淀粉90g、硬脂酸镁20g。
本发明的有益技术效果是：本发明提供的胶囊制备方法，充分的解决组方各活性成分的溶出问题，并保证了采用该工艺满足胶囊剂制剂的工艺要求。同时采用改制剂方法制备保元安神胶囊通过直接睡眠，戊巴比妥钠睡眠时间等实验可以看出，该胶囊制剂对小鼠无直接睡眠作用；可以延长戊巴比妥钠睡眠时间；根据保健食品功能学评价标准，该样品有改善睡眠功能。保元安神胶囊能显著提高免疫器官指数和提高溶菌酶含量，具有良好的提高机体非特异性免疫的能力。
附图说明
图1临界相对湿度；
图2延长睡眠时间图；
图3阈下催眠作用图；
图4睡眠潜伏期作用图；
图5脾指数比较图；
图6胸腺指数图；
图7溶酶菌含量比较图。
具体实施方式
实施例1提取工艺研究
1.1提取工艺参数优化
采用正交l9(34)试验的方法对提取工艺进行优化研究。
1.2正交表设计
以对考察指标影响较大的水的用量、提取次数和提取时间3个因素，按四因素三水平设计正交表表头，因素水平表1：
表1正交因素水平表
1.3试验方法及操作
称取处方量药材9份，每份1个处方量，第一煎多加1倍体积水，浸泡0.5h，然后按照正交表安排试验，并测定各指标。以毛蕊异黄酮葡萄糖苷及甘草苷的转移率以及出膏率为指标筛选最佳工艺。
综合评分＝(毛蕊异黄酮葡糖苷转移率 甘草苷转移率 出膏率)*100-150
结果见表2、3。
表2按l9(34)正交表实施实验的结果及分析
表3方差分析表
f0.01(2,2)＝99.00
从表中极差可以看出，各因素对提取影响程度依次为a>b>c；方差分析结果表明，a(溶媒用量)在选择的水平内具有显著性意义，b(提取时间)、c(提取次数)在选择的水平内均没有显著性意义。为节约成本、提高效率，同时尽量提取有效成分，故选择溶媒用量为6倍，提取时间选择1小时。综合直观分析和方差分析结果，以a3b1c2组合为佳，结合吸水率及浸泡时间的结果，最佳工艺为：称取处方量药材，第一次加7倍量体积的水，第二次加6倍量体积的水，加热提取1小时。
以优化工艺条件重复试验3次，结果表明所选工艺条件各次验证试验含量差别不大，重现性较好。表明该提取工艺较稳定，结果见下表4。
表4提取最优工艺验证试验
结果表明，煎煮工艺结果平行性较好。
1.4人参药材的提取方式考察
由于人参为贵细药材，煎煮可能导致有效成分不能很大程度的溶出而造成资源的极大浪费，为合理利用资源，在最优提取工艺基础上对人参的处理进一步考察。通过出膏率的结果对其进行评估。
分别按照处方量称取药材，除人参外其他药材按照提取工艺提取，测定出膏率。结果见下表5。
表5人参提取对出膏率的影响
由上表可以看出：加人参出膏率比缺人参出膏率仅高3.01％，为保证贵细药材能被合理、充分的利用，考虑将人参药材打粉处理，同时还能减少辅料用量。
2.浓缩工艺
按照提取工艺提取，将提取液分为9份，分别以减压浓缩、电磁炉浓缩、电炉浓缩3种方式进行浓缩。
表6不同浓缩方式效果
由上表6可以看出：温度高或者压力大时有起泡现象，影响其浓缩过程，减压浓缩消泡后可正常浓缩，因而选择减压浓缩为浓缩方式。根据冷冻干燥和喷雾干燥的可操作性，将药液浓缩至密度为1.16-1.20g/ml(60℃)。
3.制剂成型工艺研究
3.1剂型选择
保健食品的常用剂型为片剂、胶囊剂、口服液、软胶囊剂等，本品根据适宜人群和配方的特点将其设计为胶囊剂，其优点如下：
(1)选用胶囊剂型能掩盖原料的口感，外形整洁、美观，便于服用。
(2)胶囊剂中无黏合剂，胶囊壳溶化后药物在消化道直接分散、溶出，无崩解、溶散过程，吸收率较好，有较高的生物利用度。
(3)稳定性好，防护药物不受湿度和空气中氧、光线的作用，从而提高其稳定性。
3.2休止角和堆密度的测定方法
休止角的测定方法采用固定漏斗法，即将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上适宜高度处，使漏斗下口距坐标纸的距离为h，小心地将样品沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直到最下面漏斗药粉的圆锥体尖端接触到漏斗口为止，此时由坐标纸测出圆锥体底部的直径r，计算出休止角(tanθ＝2h/r)。
堆密度的测定方法：采用量筒法，取混合好的物料适量，精密称定，填充于10ml量筒中，手置使量筒由5cm高处垂直落在木板上，反复5次振动后，测定物料体积，共测定3次，计算堆密度，求其平均值。
3.3辅料种类的考察
人参打粉过80目筛，加入不同种类辅料20g，与浸膏混合制成软材，过40目筛制粒，50℃干燥3小时，考察辅料种类对颗粒的影响。结果见下表7、8、9、10。
表7不同辅料制备样品状态
表8辅料种类对颗粒休止角的影响
表9辅料种类对颗粒堆密度的影响
表10辅料种类制粒结果
由以上试验可知，人参和浸膏混合后的软材粘性较大，不加辅料及以糖为辅料制粒成型较难，本实验所考察的不同辅料对制粒后流动性均不佳，相比较淀粉与糊精差异不大，且淀粉较为经济，因而以淀粉为制剂辅料。
3.4辅料用量的考察
人参打粉过80目筛，加入不同比例淀粉(％为辅料用量与处方投料药材质量的比例)，与浸膏混合制成软材，过40目筛制粒，50℃干燥3小时，考察辅料用量对颗粒的影响。结果见下表11、12、13。
表11辅料用量对颗粒休止角的影响
表12辅料用量对颗粒堆密度的影响
表13辅料用量制粒结果
由以上试验可知，辅料用量对颗粒的流动性影响为：在考察范围内，辅料用量越大越好，但考察的几个比例相差不大，考虑成本因素，暂定5％为辅料用量，即一个处方用淀粉28.9g淀粉。
3.5人参粉碎粒度的考察
称取不同目数人参药粉，加入淀粉，与浸膏混合制成软材，过40目筛制粒，50℃干燥3小时，考察人参药材粉碎度对颗粒的影响。结果见下表14、15、16。
表14人参粉碎度对颗粒休止角的影响
表15人参粉碎度对颗粒堆密度的影响
表16人参粉碎度制粒结果
由以上试验可知，人参粉碎度对颗粒的流动性影响为：人参的粉碎度对颗粒的影响不是特别明显，可能与颗粒制粒筛目数大小有关，为了工艺可行，暂定粉碎度为80目。
3.6制粒筛目数的考察
本制剂选择胶囊剂，胶囊剂内容物量少，因此，考虑装量问题，要求颗粒不宜过大，也避免填充过程中造成装量差异。试验选用40目、50目、65目的筛网制粒，以休止角、堆密度为指标考察目数，结果见表17、18、19。
表17不同制粒筛目数休止角结果
表18不同制粒筛目数堆密度结果
表19不同制粒筛目数制粒结果
以上数据表明，不同制粒目数中50目筛和60目筛制粒效果好，结合药材粒度，选择50目。
3.7润滑剂种类及用量的考察
人参打粉过80目筛，加入淀粉，与浸膏混合制成软材，过50目筛制粒，加入不同种类及用量的润滑剂，50℃干燥3小时，考察润滑剂种类及用量(用量为一个处方加入量)对颗粒的影响。结果见下表20、21、22。
表20润滑剂种类及用量对颗粒休止角的影响
表21润滑剂种类及用量对颗粒堆密度的影响
表22润滑剂种类及用量制粒结果
由以上试验可知，加入润滑剂后都能改善颗粒流动性，滑石粉加入后细粉过多，因而综合考虑成本及辅料用量，选择一个处方加入20g硬脂酸镁为润滑剂。
3.7制剂成型工艺研究结论
以上结果表明，最佳制粒工艺为：按照提取工艺制备浸膏，将人参药材打粉过80目筛，加淀粉与浸膏混合制成软材，过50目筛，50℃干燥3h，加入硬脂酸镁，即得。
3.8空胶囊壳型号的选择
根据所测的堆密度，计算出每粒胶囊内容物的体积，然后选择与之匹配的空胶囊壳。堆密度为0.5407g/ml，每次服用剂量为0.66g，根据胶囊大小，选用0#胶囊。
3.9颗粒吸湿百分率及临界相对湿度的测定
吸湿率测定方法：将底部盛有不同溶液的玻璃干燥器放入25℃恒温干燥箱内恒温24h。在已恒重的称量瓶底部放入约3g的颗粒，准确称量后置于不同湿度玻璃干燥器内(称量瓶瓶盖打开)，于温度为25℃，条件下进行吸湿性试验，计算吸湿率。
吸湿率＝(m吸湿后－m吸湿前)/m吸湿前×100％
根据筛选的最佳工艺，制备胶囊内容物(颗粒)，取样置于不同湿度密闭容器中5d，测定吸湿率。具体不同湿度的密闭容器见表。以相对湿度为横坐标，吸湿率为纵坐标，绘制吸湿曲线，在拐点作两切线，切线交点对应的相对湿度，即为crh，crh＝68.3％。洁净厂房的温度为18～26℃，相对湿度为45～65％，能满足该工艺要求。结果如表23及图1所示。
表23临界相对湿度测定试验结果
实施例2保元安神胶囊的制剂的活性
试验动物及饲养环境
实验采用雄性spf级icr大鼠200只，体重(20±2)g，重庆市中药研究院实验动物中心提供，许可证号【syxk(渝)2017-0003】。饲养于重庆市中药研究院屏障环境，许可证号【syxk(渝)2012-000】。
3、剂量及分组
各项试验所用动物按体质量分成4组，每组10只，设58.3、116.6、349.8mg/kg-1.d-1(分别相当于成人每日每千克体质量推荐摄入量的5倍、10倍、30倍，3个样品剂量组和阴性对照组(双蒸水)
4、实验项目及结果
4.1直接睡眠试验和延长戊巴比妥钠睡眠试验
①直接睡眠试验：各剂量组动物给予相应受试物，对照组动物给予同体积双蒸水后，以翻正反射消失为指标观察动物是否出现睡眠现象，以翻正反射消失与恢复时间为指标记录入睡动物睡眠时间。
②延长戊巴比妥钠睡眠时间试验：各组动物均于末次灌胃15min后腹腔注射戊巴比妥钠55mg/kg，注射量为0.2ml/20g，以小鼠翻正反射消失为指标，观察受样品能否延长戊巴比妥纳睡眠时间结果如表24、图2所示。
表24保元安神胶囊延长戊巴比妥钠睡眠时间作用
4.2戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验
各组动物均于末次灌胃15min后腹腔注射巴比妥纳130mg/kg，注射量为0.2ml/20g，以小鼠翻正反射消失1min以上为人睡标准，记录在30min内各组入睡的小鼠个数；具体结果如表25和图3所示。
表25保元安神胶囊对巴比妥钠阈下催眠作用的影响
4.3巴比妥钠睡眠潜伏期实验
各组动物均于末次灌胃15min后腹腔注射巴比妥纳215mg/kg，注射量为0.2ml/20g，以小鼠翻正反射消失为指标，记录各组动物睡眠潜伏期，结果如表26、图3所示。
表26保元安神胶囊对巴比妥钠睡眠潜伏期的影响
4.4对免疫器官指数影响实验
小鼠处死前称体重，脱颈处死后，取脾脏、胸腺，分别称重。根据以下公式计算相应免疫器官指数：脾脏指数＝脾脏重(g)/体重(g)，胸腺指数＝胸腺重(g)/体重(g)，结果如表27、图4所示。
表27各剂量组对免疫器官指数的影响
*:p<0.05,显著；**:p<0.01,极显著。
4.5对血清溶菌酶含量影响实验
未抗凝血液静置后离心取血清，按照溶菌酶试剂盒说明书测定血清溶菌酶含量，结果如表28、图5所示。
表28各剂量组对血清溶菌酶含量的影响
*:p<0.05,显著；**:p<0.01,极显著。
5、实验结论
保元安神胶囊通过直接睡眠，戊巴比妥钠睡眠时间等实验可以看出，该胶囊制剂对小鼠无直接睡眠作用；可以延长戊巴比妥钠睡眠时间；根据保健食品功能学评价标准，该样品有改善睡眠功能。保元安神胶囊能显著提高免疫器官指数和提高溶菌酶含量，具有良好的提高机体非特异性免疫的能力。
1.一种保元安神胶囊的制剂方法，其特征在于：方法包括以下步骤：
1)将人参药材打粉过80目筛，得到人参粗粉；
2)将黄芪、甘草和肉桂粉水过10目筛，每次用药材重量6倍体积水，浸泡0.5h，煎煮2h，提取2次，合并得到过滤得到提取液；
3)将提取液冷却静置3h，取上清液，60℃条件下，喷雾干燥方式将药液浓缩至密度为1.16-1.20g/ml浸膏；
4)将浸膏、人参粗粉、加淀粉与浸膏混合制成软材，过50目筛，50℃干燥3h，加入硬脂酸镁，制备得到药物颗粒；
5)将药物颗粒装胶囊得到保元安神胶囊。
2.权利要求1所述的保元安神胶囊的制剂方法，其特征在于：每1000粒胶囊各原料的添加量为黄芪313g、人参156g、甘草78g、肉桂31g、淀粉90g、硬脂酸镁20g。
3.权利要求1所述的保元安神胶囊，其特征在于：采用权利要求1、2所述方法制备得到，其中保元安神胶囊活性成分为黄芪、人参、甘草和肉桂。
4.权利要求3所述的保元安神胶囊在制备改善睡眠药物中的应用。
5.权利要求3所述的保元安神胶囊在制备提高机体非特异性免疫药物中的应用。
技术总结