本发明涉及卡介苗的新用途，具体地涉及将灭活卡介苗用于预防或治疗新冠病毒相关病况。
背景技术：
新型冠状病毒(新冠病毒，或sars-cov-2)已成为人类健康和经济发展的一大威胁。目前，预防该病毒的传播的最好手段是强制隔离，而没有其它预防手段。疫苗是最可能有效的预防手段，但疫苗研发成功到三、四临床试验可能至少要半年甚至2年以上。应对这一危险的流行病可能需要多管齐下的办法，甚至非常规的手段短期用于干预2019-ncov的流行也是很有必要的。
卡介苗(bcg)是牛型分枝杆菌灭活疫苗，早在70年代，bcg疫苗已被用于治疗儿童呼吸道病毒反复感染和肺癌，并且在临床上取得明显疗效。目前小鼠模型研究表明，卡介苗通过诱导非特异性(或异种)免疫力对预防多种呼吸道病毒的感染有明显保护效果。然而，目前并没有卡介苗对于目前流行的新型冠状病毒感染的防治是否有效的研究和报道。
技术实现要素：
本发明人前期研究表明利用异种免疫力能够预防sars病毒，并发现减毒日本脑炎病毒免疫对寨卡病毒感染有保护作用，这也预示先天性免疫应答可能对异种病毒感染有保护作用。基于此发现，发明人利用大量已知的疫苗筛选针对新冠病毒感染有效的潜在药物，并发现灭活卡介苗对于目前的新冠病毒感染具有良好的预治效果。基于此，发明人进一步提出了呼吸道局部给药增强预治效果的方案。具体地，本发明包括以下内容。
本发明的一方面，提供灭活卡介苗在制备用于预防或治疗新冠病毒相关病况的呼吸道局部给药药物中的用途。
根据本发明的用途，优选地，所述药物为免疫增强剂，其包含0.2-2重量份灭活卡介苗、0-100重量份生物粘合剂和0-10重量份调味剂。灭活卡介苗的量优选为0.5-1.5重量份，更优选1.0-1.5重量份。生物粘合剂的量优选为0.5-8重量份，更优选为1-5重量份。调味剂的量优选为1-8重量份，更优选2-5重量份。
根据本发明的用途，优选地，所述药物为混悬液，其包含0.2-2g/l的灭活卡介苗、0-100g/l的生物粘合剂0-100g和0-10g/l的调味剂。灭活卡介苗的浓度优选为0.5-1.5g/l，更优选1.0-1.4g/l。生物粘合剂的量优选为0-50g/l，更优选0-20g/l。调味剂的量优选为0-5g/l，更优选为1-3g/l。
根据本发明的用途，优选地，所述药物为混悬液，其通过向每升生理盐水中加入0.2-2g灭活卡介苗、0-100g生物粘合剂0-100g和0-10g调味剂经混匀制得。
根据本发明的用途，优选地，所述呼吸道局部给药为喷雾给药。
根据本发明的用途，优选地，所述药物的给药部位为口腔和/或鼻粘膜。
根据本发明的用途，优选地，所述新冠病毒相关病况包括：
(1)所述新冠病毒感染在体内的复制、繁殖或扩散；
(2)由所述新冠病毒引发的咳嗽、发热、炎症、呼吸困难和食欲下降。
根据本发明的用途，优选地，所述预防或治疗包括：
(1’)体内对于所述新冠病毒的免疫力提高或增强；
(2’)所述新冠病毒在体内的活性下降或消失；
(3’)由所述新冠病毒引发的咳嗽、发热、炎症、呼吸困难和食欲下降症状减轻、缓解或消除。
本发明的另一方面，提供一种用于抑制细胞内新冠病毒活性的方法，其包括使含灭活卡介苗的药物与含有新冠病毒的细胞接触，或将其导入所述细胞内部的步骤。
根据本发明的方法，优选地，所述细胞为体外细胞。
本发明提供一种老疫苗用于新冠肺炎预治的新用途。研究表明，卡介苗除了预防结核杆菌感染，还是一种安全的免疫增强剂，对新冠病毒引发的呼吸道感染有广泛的保护作用，可以保护机体不受呼吸道病毒的感染。旧疫苗新用途的研发特别适用于目前新冠病毒防治的严峻形势。首先，传统疫苗研发需要至少半年到3年左右，是否安全、有效、产量是否足够都是一个未知的问题。而灭活卡介苗是普遍使用的疫苗，可以及时进入二期甚至三、四期临床大量使用。其次，卡介苗生产技术成熟、产量较高，利用呼吸道给药方式可以进一步降低其使用剂量到原来接种剂量的1/10之一，即产量可以足够应付全球的需要，大大优于目前疫苗的产量。此外，使用灭活卡介苗喷雾方法，不仅安全，而且通过呼吸道直接给药途径，可以提高呼吸道局部免疫力，可以极大地提高其局部抗病毒有效性。
灭活卡介苗喷雾还可以用于预防包括冠状病毒和流感病毒等在内的多种呼吸道病毒感染，降低这些病毒导致的发热门诊，也将减少国家因为筛查病人、诊断和治疗的费用，也因为疑似冠状病毒感染的降低，从而减少对国家和个人的经济负担，具有极大的社会和经济效益。
免疫增加喷雾剂是将灭活后的卡介苗通过喷雾的形式直接作用于口腔及鼻粘膜免疫系统，起到预防和治疗的功效。感染人群及风险暴露人群无需医生可以自行给药，既便于携带又方便用药。
附图说明
图1卡介苗免疫接种对冠状病毒感染小属的保护作用。
图2向荷瘤小鼠的瘤内直接注射卡介苗后肿瘤生长情况的图。
图3卡介苗接种新型冠状病毒感染患儿的疾病严重程度变化情况。
图4卡介苗接种新型冠状病毒感染患儿康复时间情况。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为具体公开了该范围的上限和下限以及它们之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。除非另有说明，否则“％”为基于重量的百分数。
实施例
一、小鼠实验：
通过将卡介苗接种至感染冠状病毒的小鼠，并观察分析小鼠的存活率，结果如图1所示。由图1可知，施用卡介苗的小鼠的存活率大大提升。
另外，还进行了卡介苗对于小鼠体内肿瘤生长情况的实验。结果如图2所示。由图2可知，给荷瘤小鼠的瘤内直接注射卡介苗，可以增强小鼠抗肿瘤免疫力，抑制肿瘤的生长。
二、临床数据分析
将卡介苗接种至感染新型冠状病毒的不同年龄人群，并统计分析每个个体的症状情况。结果如图3所示。由图3可知，接种卡介苗的新冠肺炎患儿的疾病症状明显低于成年患者。
另外，还统计了最近接触卡介苗的新冠病毒感染患儿与最近没有接种的患儿的康复时间情况，发现前者的康复时间明显快于后者。
尽管本发明已经参考示例性实施方案进行了描述，但应理解本发明不限于公开的示例性实施方案。在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的示例性实施方案做多种调整或变化。权利要求的范围应基于最宽的解释以涵盖所有修改和等同结构与功能。
1.灭活卡介苗在制备用于预防或治疗新冠病毒相关病况的呼吸道局部给药药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物为免疫增强剂，其包含0.2-2重量份灭活卡介苗、0-100重量份生物粘合剂和0-10重量份调味剂。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物为混悬液，其包含0.2-2g/l的灭活卡介苗、0-100g/l的生物粘合剂0-100g和0-10g/l的调味剂。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述药物为混悬液，其通过向每升生理盐水中加入0.2-2g灭活卡介苗、0-100g生物粘合剂0-100g和0-10g调味剂经混匀制得。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述呼吸道局部给药为喷雾给药。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述药物的给药部位为口腔和/或鼻粘膜。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述新冠病毒相关病况包括：
(1)所述新冠病毒感染在体内的复制、繁殖或扩散；
(2)由所述新冠病毒引发的咳嗽、发热、炎症、呼吸困难和食欲下降。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述预防或治疗包括：
(1’)体内对于所述新冠病毒的免疫力提高或增强；
(2’)所述新冠病毒在体内的活性下降或消失；
(3’)由所述新冠病毒引发的咳嗽、发热、炎症、呼吸困难和食欲下降症状减轻、缓解或消除。
9.一种用于抑制细胞内新冠病毒活性的方法，其特征在于，包括使含灭活卡介苗的药物与含有新冠病毒的细胞接触，或将其导入所述细胞内部的步骤。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述细胞为体外细胞。
技术总结