本发明属于医疗器械领域，涉及一种多孔球囊及其制备方法。
背景技术：
介入治疗是一种可用于冠状动脉疾病、外周动脉疾病、颅内动脉疾病等血管疾病的有效治疗方法，其基本原理是将特定药物涂覆于载体表面，通过导引导管及导丝将载体输送到病灶处并定位，加压使载体机械扩张，载体表面药物涂层与病灶血管壁紧密接触，使药物迅速释放并被病灶血管壁吸收，从而达到治疗血管疾病的作用。
对于介入治疗中载体的载药性能最重要的影响因素就是药物在载体表面的涂覆效果。当介入载体到达病变部位扩张时需保持较高的药物转载率，以保证药物被迅速且均匀地释放至血管壁内，而当载体被推送至病变部位途中以及扩张释放后的回撤过程中药物涂层应保持低损失率，即使药物尽量保持在载体表面以减少因血流冲洗引起的药物微粒脱落。因此，提高介入载体的载药性能显得尤为重要。
以用于介入治疗的药物涂层球囊(dcb)为例，目前全球已经批准上市或即将上市的dcb大约有10余种，如b.braun公司生产的sequentplease球囊(中文商品名新普立)，多数dcb是在裸球囊表面涂覆紫杉醇药物和其他混合试剂，通过不同药物与混合试剂的选用或药物与混合试剂配比的改变来改善dcb的载药性能。但这种改善药物涂层本身的方法并不能对dcb载药性能的提高起到明显的作用，改变药物及混合剂的配方并不能很好的解决药物涂层在推送和回撤过程中易从表面脱落，药物在表面覆盖得不够均匀以及释放过程中药物释放率以及释放速率不够高等一系列问题。
除此之外，目前也有一些通过改变dcb表面形态来提高载药性能的技术，例如使用紫外激光磨削外表面，使其形成凹凸的非平面结构，增大了比表面积并且提高了球囊表面与药物涂层间的结合力。虽然该方法可以明显增大球囊表面的药物吸附贮存能力以及与血管组织的药物接触面积，但会引起球囊特性特别是物理性能的降低，比如球囊额定爆破压力(rbp)降低。此外控制加工精度以避免磨削区域重叠导致产生强度削弱带也十分困难。
另外，也有使用等离子活化处理的方法使球囊表面带上亲水性基团，同样提高了药物涂层与球囊表面之间的结合力，利于药物在球囊表面的负载。例如现有技术中通过离子活化处理球囊表面使其带上亲水性基团，后与含有活性药物的药物层之间产生氢键作用。虽然通过氢键作用，可以增加药物层与球囊表面之间的粘结力提高药物在球囊表面的负载，但氢键具有饱和性和方向性，而且对药物的电荷选择具有特异性，因此其在药物涂层中对结合力的影响有限。
再者，还有在球囊表面缠绕一层带有长条密闭缝隙或带有密闭微孔的药物释放膜，保护药物在运输途中不被血流冲刷流失，而当球囊本体充盈时密闭缝隙或微孔被打开，药物暴露并大量转移到血管组织中，达到治疗目的。现有技术中提供了一种在球囊表面缠绕一层带有长条密闭缝隙或带有密闭微孔的药物释放膜，外层药物释放膜与内层球囊的平直段经过胶粘或激光焊接相连接，形成药物贮囊层减小药物在运输途中的损失。但上述保护膜厚度约为0.01-0.1毫米，极大地影响了药物球囊的通过外径，且该类球囊结构复杂制造难度高，在手术中无法保证保护膜不破损或脱落残留于体内，风险极高。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种多孔球囊及其制备方法,以解决现有技术中的药物涂层球囊在推送和回撤过程中药物涂层易从表面脱落，药物在表面覆盖得不够均匀以及释放过程中药物释放率以及释放速率不够高的问题。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种多孔球囊的制备方法，包括如下步骤：s1：制备介入载体；s2：配置刻蚀溶液；s3：将所述介入载体浸入所述刻蚀溶液中刻蚀，得到所述多孔球囊。
进一步的，在所述s3中，将所述介入载体浸入所述刻蚀溶液中刻蚀前，还包括对介入载体进行预处理；其中，所述介入载体的预处理包括：s31：对所述介入载体充气加压，以使所述介入载体表面撑开，并对所述介入载体进行封口处理，以保持所述介入载体处于充盈状态；s32：对充气加压后的介入载体采用清洗液进行超声清洗，然后干燥，得到预处理后的所述介入载体。
进一步的，所述s32中，所述清洗液为乙醇；或者，所述清洗液为乙醇和蒸馏水，所述超声清洗步骤还包括：对充气加压后的所述介入载体采用乙醇和蒸馏水交替进行超声清洗。
进一步的，所述刻蚀溶液采用刻蚀剂与稀释液混合后制备得到。
优选的，所述刻蚀剂选自酸性溶液，所述稀释液选自醇和/或水。
优选的，所述酸性溶液选自浓硫酸、浓硝酸、甲酸和乙酸中的一种或几种混合。
优选的，所述稀释剂选自丙三醇、乙醇、乙二醇和水中的一种或几种组合。
优选的，所述刻蚀剂与所述稀释剂的体积比的范围为1:0.01-1:100。
优选的，所述s3中，将所述介入载体浸入所述刻蚀溶液中刻蚀的刻蚀时间为1s-30min。
本发明还提供了一种采用如上所述的制备方法制备得到的多孔球囊，用于载药。
进一步的，所述多孔球囊的外表面至少具备一层多孔层，所述多孔层上形成有若干个用于载药的孔洞，所述孔洞的直径为0.1-1000微米。
作为优选的，所述多孔层上的孔洞均匀分布。
进一步的，所述多孔球囊的外表面具备多层所述多孔层，不同所述多孔层上的部分所述孔洞之间相互连通形成镂空结构。
进一步的，所述球囊采用聚合物材料制备得到。
综上所述，与现有技术相比，本发明的多孔球囊及制备方法具备如下优点：
1)提高药物的装载效果
多孔球囊的表面呈均匀的微米级大小的孔状结构，大量药物可有效储存至微孔中，降低药物涂层被推送至病变部位以及扩张释放后的回撤过程中的损失率，即减少载体表面因血流冲洗会引起大量的药物微粒脱落。
2)提高药物释放效率
显著增大了多孔球囊的比表面积，即当其到达病变处被扩张开后，与血管壁的接触面积比普通载体表面明显增大，因此药物释放效率明显提高。
3)降低药物喷涂量，节约成本
由于本发明的多孔球囊的微孔表面与药物涂层间的结合力显著提高，从而提高喷涂药物过程中对药物的吸附效率。当达到表面标准载药量时，可降低药物喷涂量有效节约成本。
4)保持介入载体整体强度
本发明的多孔球囊的制备方法选择柔和且易精确控制的表面处理工艺，避免使用机械磨削的方法，减小整体物理性能的损失，克服了现有技术中刻槽带来的球囊的额定爆破压力(rbp)降低的问题。
5)简化制备工艺
本发明的多孔球囊的制备方法简单，简单易行，且成本低。该工艺仅需用配制的酸溶液浸泡刻蚀，工序简单处理效率高，无需大型仪器设备。同时避免使用额外物料，如药物释放膜等，避免脱落而残留体内的风险。
附图说明
图1是本发明一实施例提出的一种多孔球囊的结构示意图；
图2是本发明一实施例提出的一种多孔球囊的部分表面放大1000倍的扫描电镜照片；
图3是本发明一实施例提出的一种多孔球囊的制备方法的流程示意图
图4是本发明一实施例提出的一种多孔球囊的制备方法中对介入载体进行预处理步骤的流程示意图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明提出的一种多孔球囊及其制备方法作进一步详细说明。根据下面说明和权利要求书，本发明的优点和特征将更清楚。需说明的是，附图采用非常简化的形式，仅用以方便、明晰地辅助说明本发明实施例的目的。
药物涂层球囊的表面经过等离子刻蚀等工艺处理后，会使球囊的表面形成直径为100-500nm的纳米级孔状结构，该结构在肉眼下观察球囊表面仍是平滑透明的，且该纳米级孔状结构的比表面积相比传统的球囊提高并不显著，无法显著地提高球囊表面与药物涂层之间的结合力。
本发明的实施例提供了一种多孔球囊的制备方法，采用浸入刻蚀溶液的方法对球囊进行刻蚀，如图3所示，包括如下步骤：s1：制备介入载体，本发明并不作限定采用聚合物材料制备介入载体的具体方法，可以采用现有技术中已知的方法制备介入载体；s2：配置刻蚀溶液；s3：将所述介入载体浸入所述刻蚀溶液中刻蚀，得到所述多孔球囊。
与现有技术相比，通过本发明实施例提供的制备方法制备得到的多孔球囊结构的多孔层表面呈肉眼可见的微米级多孔表面(即磨砂质地表面)，更利于药物的储藏及释放，提高了药物涂层与多孔球囊表面的结合力，解决了现有技术中药物涂层在推送和回撤过程中易从球囊表面脱落，药物在表面覆盖得不够均匀以及释放过程中药物释放率以及释放速率不够高的问题；并且该多孔球囊结构不会降低球囊的物理性能，避免现有技术中刻槽导致球囊特性特别是物理性能降低，比如球囊额定爆破压力(rbp)降低的问题。
其中，在上述制备方法中，为了使介入载体刻蚀更加均匀，在进行步骤s3将所述介入载体浸入所述刻蚀溶液中刻蚀前，还包括对介入载体进行预处理，将预处理后的介入载体再进行刻蚀。
如图4所示，所述介入载体的预处理可以包括：s31：对所述介入载体充气加压，以使所述介入载体表面撑开，并对所述介入载体进行封口处理，以保持所述介入载体处于充盈状态；s32：对充气加压后的介入载体采用清洗液进行超声清洗，然后干燥，得到预处理后的所述介入载体。
清洗液可以选自乙醇和蒸馏水；超声清洗步骤可以包括：s321：对充气加压后的介入载体采用乙醇超声清洗，然后采用蒸馏水进行超声清洗；s322：重复步骤s321的清洗过程若干次，例如可以重复清洗2-3次。当然，在其他实施例中，清洗液也可以仅是乙醇，或者先用蒸馏水对充气加压后的介入载体进行超声清洗，再用乙醇超声清洗，本发明对先后顺序不做限制。
对介入载体进行预处理，是为了在后续的刻蚀处理中得到更均匀的磨砂表面，即使孔洞分布更加均匀。
在上述s2步骤中，刻蚀采用的刻蚀溶液采用刻蚀剂与稀释液混合后制备得到。所述刻蚀剂可以选自各类的酸性溶液，例如98％的浓硫酸、68％的浓硝酸、甲酸和乙酸等中的一种，或者是采用几种酸的混合液。所述稀释液可以是各种醇，或者也可以采用水作为稀释液。醇包括但不限于丙三醇、乙醇、乙二醇等。当然，刻蚀溶液也可只由刻蚀剂组成，而没有稀释剂。
特别地，所述刻蚀剂与所述稀释剂的体积比的范围为1:0.01-1:100。需要说明的是，不同种类的刻蚀剂与稀释剂的选择，以及刻蚀剂与稀释剂的体积配比，会很大程度地影响刻蚀溶液的刻蚀能力，从而影响刻蚀后聚合物表面微孔的大小。例如：当球囊材质为尼龙12时，由浓硫酸和丙三醇组成的刻蚀溶液从1:1体积比稀释至1:10体积比刻蚀能力逐渐变弱，小于1:10体积比则不具备刻蚀能力；由浓硝酸和水组成的刻蚀溶液从1:2体积比稀释至1:15体积比刻蚀能力逐渐变弱，小于1:15体积比则不具备刻蚀能力；由甲酸和乙醇组成的刻蚀溶液从1：2体积比稀释至1:15体积比刻蚀能力逐渐变弱，小于1:15体积比则不具备刻蚀能力；由乙酸和乙二醇组成的刻蚀溶液从1:2体积比稀释至1:15体积比刻蚀能力逐渐变弱，小于1:15体积比则不具备刻蚀能力；由乙酸和丙三醇组成的刻蚀溶液从1:1.5体积比稀释至1:10体积比刻蚀能力逐渐变弱，小于1:15体积比则不具备刻蚀能力。
进一步优选的，为了能够获得期望的球囊表面形态。针对具有不同刻蚀能力的不同刻蚀溶液，为达到所需刻蚀效果的表面，其刻蚀时间也有所不同。作为优选的，将所述介入载体浸入所述刻蚀溶液中刻蚀的刻蚀时间为一般为1s-30min。
本发明的实施例还提供了一种采用如上制备方法制备得到的多孔球囊，用于载药。其中，所述多孔球囊的外表面至少具备一层多孔层，所述多孔层上形成有若干个孔洞，较佳地，所述孔洞的直径为0.1-1000微米。本发明的多孔球囊的表面与普通光滑的表面或具有纳米级微孔的表面相比，多孔层表面在药物涂层前呈肉眼可见的均匀微米级多孔表面(即磨砂质地表面)，该磨砂质地表面覆盖平直段及锥形段(如图1所示)。较佳地，磨砂质地表面为直径约0.1-1000微米、大小不一的孔状结构。微孔尺寸范围可通过制备方法中的工艺参数选择被有效控制。并且，本领域技术人员应当明了，本发明实施例中限定孔洞的孔径范围为0.1-1000微米，但并不代表通过上述制备方法得到的球囊表面的孔洞孔径就一定是在该范围内，孔洞的实际孔径测定是由测试方法的分辨率决定，当测试孔洞孔径的方法的分辨率高时，小尺寸的孔洞例如直径在0.1-1微米的孔洞都可被有效识别；而当测试方法分辨率较低时，测得的孔洞的最小尺寸可能为1微米，小于1微米的孔洞通过该测试方法无法被识别出来。因此，本发明中孔洞的孔径范围限定并不仅局限于0.1-1000微米，应当认为凡是根据上述制备方法得到的球囊都属于本发明的保护范畴。
在本发明中，多孔球囊上的多孔层上，孔洞可以是均匀分布的，以使多孔球囊在负载药物涂层时能够保证药物在球囊表面的均匀。当然，本发明并不局限于此，孔洞也可以是非均匀分布的，孔洞的大小也可以不均一。
此外，当多孔球囊上形成多层所述多孔层时，部分或者全部的所述孔洞之间可以相互连通形成镂空结构，一般情况下，具有镂空结构的多孔球囊的孔隙率大于50％。如图2的多孔球囊表面的部分1000倍放大扫描电镜照片所示。这种镂空结构能进一步增加球囊表面与血液的接触面积，使得球囊更利于药物的储藏与释放。
其中，本发明的多孔球囊的所述多孔层可以采用聚合物材料制备得到。所述聚合物材料可以选自聚醚、聚烯烃、聚烯烃弹性体、聚酰胺、聚酰胺弹性体、聚酯、聚酯弹性体、聚氨酯、聚氨酯弹性体和硅橡胶中的一种或多种组合。多孔层可以是单层材料也可以是多层材料。
以下以更加详细具体的实施方式来对本发明的一种多孔球囊的制备方法作进一步的说明，以凸显本发明的特点和特征。
实施例1
本实施例中，刻蚀剂选自98％浓硫酸，稀释剂选自纯化水，制备多孔球囊的具体方法如下：
1.1样品预处理：将介入载体接充盈器，充气加压使载体表面完全撑开，并对介入载体进行封口处理，以保持所述介入载体处于充盈状态。将所述载体用酒精超声清洗处理，再用蒸馏水超声清洗处理，循环所述酒精超声清洗处理和所述蒸馏水超声清洗处理的过程2-3次后干燥所述载体。
1.2：刻蚀溶液的配制：清洗各种玻璃仪器，用量筒称量1:1体积比的98％浓硫酸(作为刻蚀剂)和纯化水(作为稀释剂)进行混合。用玻璃棒轻轻搅拌均匀，再倒入干净的密封瓶中，冷却至常温。
1.3：刻蚀处理：将预处理好的介入载体完全浸入预配的刻蚀溶液中，浸泡20s后将载体从溶液中取出，立即用纯化水清洗，擦去表面残留水滴，最后放置自然晾干，即得到本发明所述的多孔球囊。
实施例2
在本实施例中，利用实施例1中制备的多孔球囊(3组)(3组多孔球囊通过孔径测试，识别出来的孔径范围在1～30微米)，与未经刻蚀的普通球囊(3组)(普通球囊的表面为光滑没有任何孔洞的表面)的药物释放性能进行了对比，结果显示在下表1中。其中各评价指标的定义如下：
推送过程释放药物微粒占比＝推送过程释放药物微粒个数/(推送过程释放药物微粒个数 扩张并回抽过程释放药物微粒个数 回撤过程释放药物微粒个数)。
扩张并回抽过程释放药物微粒占比＝扩张并回抽过程释放药物微粒个数/(推送过程释放药物微粒个数 扩张并回抽过程释放药物微粒个数 回撤过程释放药物微粒个数)。
回撤过程释放药物微粒占比＝回撤过程释放药物微粒个数/(推送过程释放药物微粒个数 扩张并回抽过程释放药物微粒个数 回撤过程释放药物微粒个数)。
药物释放率＝(球囊表面理论喷涂药量-测试后球囊表面剩余药量)/球囊表面理论喷涂药量。
表1多孔球囊与未经刻蚀的普通球囊的药物释放性能对比表
由表1可见，本发明的多孔球囊的磨砂微孔表面对药物的装载效果佳。由于介入载体表面呈均匀的微米级大小的孔状结构，大量药物可有效储存至微孔中，降低药物涂层被推送至病变部位以及扩张释放后的回撤过程中的损失率，即减少载体表面因血流冲洗引起的大量药物微粒脱落。参考数据见表1，三个多孔球囊在推送及回撤过程中释放微粒占比与普通球囊相比明显降低。
同时，本发明的多孔球囊的磨砂微孔表面在药物释放过程中的药物释放效率高。由于表面具有均匀分布的微孔因此比表面积大，当介入载体到达病变处被扩张开后，与血管壁的接触面积比普通载体表面大，因此药物释放效率明显提高。参考数据见表1，三个多孔球囊在扩张并回抽过程中释放微粒占比与普通球囊相比明显升高，且药物释放率明显升高。
综上所述，与现有技术相比，本发明的多孔球囊及制备方法具备如下优点：
1)提高药物的装载效果
多孔球囊的表面呈均匀的微米级大小的孔状结构，大量药物可有效储存至微孔中，降低药物涂层被推送至病变部位以及扩张释放后的回撤过程中的损失率，即减少载体表面因血流冲洗会引起大量的药物微粒脱落。
2)提高药物释放效率
显著增大了多孔球囊的比表面积，即当其到达病变处被扩张开后，与血管壁的接触面积比普通载体表面明显增大，因此药物释放效率明显提高。
3)降低药物喷涂量，节约成本
由于本发明的多孔球囊的微孔表面与药物涂层间的结合力显著提高，从而提高喷涂药物过程中对药物的吸附效率。当达到表面标准载药量时，可降低药物喷涂量有效节约成本。
4)保持介入载体整体强度
本发明的多孔球囊的制备方法选择柔和且易精确控制的表面处理工艺，避免使用机械磨削的方法，减小整体物理性能的损失，克服了现有技术中刻槽带来的球囊的额定爆破压力(rbp)降低的问题。
5)简化制备工艺
本发明的多孔球囊的制备方法简单，简单易行，且成本低。该工艺仅需用配制的酸溶液浸泡刻蚀，工序简单处理效率高，无需大型仪器设备。同时避免使用额外物料，如药物释放膜等，避免脱落而残留体内的风险。
上述描述仅是对本发明较佳实施例的描述，并非对本发明范围的任何限定，本发明领域的普通技术人员根据上述揭示内容做的任何变更、修饰，均属于权利要求书的保护范围。
1.一种多孔球囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
s1：制备介入载体；
s2：配置刻蚀溶液；
s3：将所述介入载体浸入所述刻蚀溶液中刻蚀，得到所述多孔球囊。
2.根据权利要求1所述的一种多孔球囊的制备方法，其特征在于，在所述s3中，将所述介入载体浸入所述刻蚀溶液中刻蚀前，还包括对介入载体进行预处理；
其中，所述介入载体的预处理包括：
s31：对所述介入载体充气加压，以使所述介入载体表面撑开，并对所述介入载体进行封口处理，以保持所述介入载体处于充盈状态；
s32：对充气加压后的所述介入载体采用清洗液进行超声清洗，然后干燥，得到预处理后的所述介入载体。
3.根据权利要求2所述的一种多孔球囊的制备方法，其特征在于，所述s32中，所述清洗液为乙醇；或者，所述清洗液为乙醇和蒸馏水，所述超声清洗步骤还包括：对充气加压后的所述介入载体采用乙醇和蒸馏水交替进行超声清洗。
4.根据权利要求1所述的一种多孔球囊的制备方法，其特征在于，所述刻蚀溶液采用刻蚀剂与稀释液混合后制备得到。
5.根据权利要求4所述的一种多孔球囊的制备方法，其特征在于，所述刻蚀剂选自酸性溶液，所述稀释液选自醇和/或水。
6.根据权利要求5所述的一种多孔球囊的制备方法，其特征在于，所述酸性溶液选自浓硫酸、浓硝酸、甲酸和乙酸中的一种或几种混合。
7.根据权利要求5所述的一种多孔球囊的制备方法，其特征在于，所述稀释剂选自丙三醇、乙醇、乙二醇和水中的一种或几种组合。
8.根据权利要求5所述的一种多孔球囊的制备方法，其特征在于，所述刻蚀剂与所述稀释剂的体积比的范围为1:0.01-1:100。
9.根据权利要求1所述的一种多孔球囊的制备方法，其特征在于，所述s3中，将所述介入载体浸入所述刻蚀溶液中刻蚀的刻蚀时间为1s-30min。
10.一种多孔球囊，其特征在于，采用如权利要求1-9任一项所述的制备方法制备得到。
11.根据权利要求10所述的一种多孔球囊，其特征在于，所述多孔球囊的外表面至少具备一层多孔层，所述多孔层上形成有若干个用于载药的孔洞，所述孔洞的直径为0.1-1000微米。
12.根据权利要求11所述的一种多孔球囊，其特征在于，所述多孔层上的孔洞均匀分布。
13.根据权利要求11所述的一种多孔球囊，其特征在于，所述多孔球囊的外表面具备多层所述多孔层，不同所述多孔层上的部分所述孔洞之间相互连通形成镂空结构。
14.根据权利要求10所述的一种多孔球囊，其特征在于，所述球囊采用聚合物材料制备得到。
技术总结