本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种采用连续流微通道反应器制备咪唑的方法。
背景技术：
咪唑，主要用作医药原料和农药原料，是唑类、益康唑类、酮康唑类、克霉唑类等药物的主要原料之一，另外还广泛的用于果蔬防腐剂，用作环氧树脂固化剂，用量占90％以上，是非常重要的有机合成中间体。
目前国内外工业生产咪唑的方法主要是采用α-二羰基化合物(乙二醛)、氨和醛为原料，经过缩合反应形成咪唑环，反应通常在间接釜式反应器进行。在间歇釜式反应器内采用滴加的方式进行：在持续搅拌下，将乙二醛和甲醛混合溶液在数小时或更长时间内缓慢滴加到氨源溶液中，滴加完成后继续保温数十小时使反应完全；传统间歇工艺存在生产成本高，副产物多以及安全性低的缺点。反应过程间歇式操作使得整个工艺过程效率偏低，釜内反应体系停留时间以及温度分布范围宽，收率普遍较低，钱永等(化工中间体，2012,09(4):49-52)提到咪唑的合成收率一般不超过50～60％。
反应如下式：
专利cn104529902采用了连续管式气相催化反应制备咪唑，使产品纯度可达91.7％，转化率94％，尽管如此，该连续方法制备的咪唑纯度还是远远不能满足产品需求，而且反应时长与传统反应接近。
连续流微通道反应器从本质上讲是一种连续流动的管道式反应器，反应器中的通道利用精密加工工艺制造而成，通道尺寸达到微米级别，有着极好的传热和传质能力，可以实现物料的瞬间均匀混合和高效的传热；由于孔道直径小，所以能实现精准控温，产物选择性较高。随着国家绿色环保理念的实施和新旧动能转化的要求，连续流微通道反应器技术将成为不可替代的新兴化工生产技术。
专利cn109422693a公开了一种利用微反应技术连续制备咪唑的方法，利用微通道反应连续流制备咪唑，但该发明的反应温度超过100℃，会产生大量的副产物，不利于后面咪唑浓缩精馏分离；而且该发明反应为压力反应不利于安全生产。
本发明提供一种连续流微通道反应器，并利用该微通道反应器合成了咪唑的方法。
技术实现要素：
本发明针对上述制备咪唑工艺存在的问题，提出了一种简易高效的连续流微通道反应器，并提供了收率较高、设备要求低、安全性高、反应时间短的连续化咪唑制备技术。
本发明的上述目的通过如下技术方案实现：
本发明提供一种连续流微通道反应器，包括第一反应组和第二反应组，所述第一反应组包括第一物料混合通道，所述第一物料混合通道外设置有第一和第二进料通道，经直管微通道连接第二反应组的第二物料混合通道，所述直管微通道连接有第三进料通道，所述第二物料混合通道设有物料出口与储罐相连，所述第一物料混合通道和第二物料混合通道内设有微通道。
进一步的，所述第一和第二物料混合通道内设有温度传感器，通道外设有换热管路，温度传感器和换热管路均与智能控温系统相连。
进一步的，所述第一、第二和第三进料通道上均设有计量泵。
进一步的，所述所述第一和第二物料混合通道内的微通道直径和直管微通道的直径长度为均1-10mm，在该直径范围内，可以避免反应液堵塞微通道。
进一步的，连续流微通道反应器的物料混合通道材质为不锈钢316、碳化硅、哈氏合金中的一种或几种。
本发明还提供一种采用连续流微通道反应器制备咪唑的方法，包括以下步骤：
1)将甲醛溶液和乙二醛溶液分别通过第一进料通道和第二进料通道进入第一物料混合通道，通过高压泵控制混醛溶液流速0.1ml/min～10ml/min；
2)将氨水和催化剂溶液通过第三进料通道进入第二物料混合通道，与通过直管微通道进入第二物料混合通道的混醛混合，通过高压泵控制氨水和催化剂溶液流速为0.1ml/min～30ml/min，设定各物料混合通道的反应温度，控制物料停留时间使其充分反应；
3)通过第二物料混合通道出料口出料进入储罐，产物经浓缩、精馏得到咪唑纯品。
进一步的，所述甲醛溶液和乙二醛溶液的质量分数均为10％～50％；甲醛与乙二醛的摩尔配比为1:1～1:2。甲醛和乙二醛的物料浓度不宜过低，浓度过低在后处理时候由于不参与反应的物料水要经过减压浓缩，造成大量的能量浪费，废水的处理量也会上升；甲醛不宜过量，甲醛过量会和本来过量的氨水反应生成乌洛托品，造成大量副产物，降低咪唑产品收率。
进一步的，所述氨水溶液的质量分数为10％～25％，所述催化剂为硫酸铵，所述催化剂和氨水的摩尔配比为1:10～1:40。
进一步的，所述甲醛与氨水的摩尔比在1:2～1:10。
进一步的，第一物料混合通道和第二物料混合通道中总反应停留时间在10～500s，反应温度控制在30～80℃。
进一步的，所述第一物料混合通道停留时间为30s，反应温度为30℃，第二物料混合通道停留时间为200-400s，反应温度为50-80℃。
有益效果
本发明的连续流微通道反应器具有第一物料混合通道用于混醛物料的混合，增强了物料间的传质传热，减少了副反应的发生，提高了产物的选择性及收率。另外，该微通道反应器可以通过精准的控制流速及停留时间，反应从传统间歇反应的十几个小时降至数分钟之内，使得反应时间大幅降低，有效地提高了反应效率。本发明在该连续流微通道反应器内制备咪唑的工艺，无需高温高压，反应条件温和，操作简单，时耗少，提高了生产效率，从而为咪唑的工业化生产提供了基础。
附图说明
图1是本发明连续流微通道反应器的结构示意图。
具体实施方式
为了使本发明所要解决的技术问题及有益效果更佳清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步详细说明。另外，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
如图1所示，一种连续流微通道反应器，包括第一反应组和第二反应组，所述第一反应组包括第一物料混合通道1，第一物料混合通道1外设置有第一和第二进料通道(3和4)，经直管微通道6连接第二反应组的第二物料混合通道2，第一直管微通道6连接有第三进料通道5，第二物料混合通道2设有物料出口与储罐8相连，第一物料混合通道1和第二物料混合通道2内设有微通道。第一和第二物料混合通道内设有温度传感器，通道外设有换热管路，温度传感器和换热管路均与智能控温系统相连7。第一、第二和第三进料通道上均设有计量泵。微通道和直管微通道的直径长度为1-10mm。
以下微通道反应均采用实施例1所描述的连续流微通道反应器。
实施例2采用连续流微通道反应器制备咪唑的方法
将质量分数25％的甲醛溶液和质量分数31％的乙二醛溶液按照摩尔比n(甲醛)：n(乙二醛)＝1:1通过第3和第4计量泵进入第一反应组，设定混醛流速7ml/min，将质量分数为15％的氨水溶液和催化剂硫酸铵按照摩尔比n(催化剂)：n(氨水)＝1:15通过第三进料通道5进入第二反应组，进料流速8ml/min进行设定，设定第一反应组温度通道温度为30℃，设定第2和第3反应组通道温度为70℃，控制反应在第一物料混合通道停留时间为30s，控制物料在第2物料混合通道中的停留时间为400s使其充分反应。
将反应液浓缩除水后进行精馏，得到咪唑纯品收率83.5％，纯度99.05％。
实施例3采用连续流微通道反应器制备咪唑的方法
将质量分数27％的甲醛溶液和质量分数32％的乙二醛溶液按照摩尔比n(甲醛)：n(乙二醛)＝1:1.2通过第3和第4计量泵进入第一反应组，设定混醛流速5ml/min，将质量分数为15％的氨水溶液和催化剂硫酸铵按照摩尔比n(催化剂)：n(氨水)＝1:20通过第三进料通道5进入第二反应组，进料流速10ml/min进行设定，设定第一反应组温度通道温度为30℃，设定第2和第3反应组通道温度为60℃，控制反应在第一物料混合通道停留时间为30s，控制物料在第2物料混合通道中的停留时间为350s使其充分反应。
将反应液浓缩除水后进行精馏，得到咪唑纯品收率85％，纯度99.58％。
实施例4采用连续流微通道反应器制备咪唑的方法
将质量分数29％的甲醛溶液和质量分数35％的乙二醛溶液按照摩尔比n(甲醛)：n(乙二醛)＝1:1.5通过第3和第4计量泵进入第一反应组，设定混醛流速9ml/min，将质量分数为17％的氨水溶液和催化剂硫酸铵按照摩尔比n(催化剂)：n(氨水)＝1:17通过第三进料通道5进入第二反应组，进料流速12ml/min进行设定，设定第一反应组温度通道温度为30℃，设定第2和第3反应组通道温度为75℃，控制反应在第一物料混合通道停留时间为30s，控制物料在第2物料混合通道中的停留时间为260s使其充分反应。
将反应液浓缩除水后进行精馏，得到咪唑纯品收率87％，纯度99.86％。
实施例5采用连续流微通道反应器制备咪唑的方法
将质量分数37％的甲醛溶液和质量分数41％的乙二醛溶液按照摩尔比n(甲醛)：n(乙二醛)＝1:1.2通过第3和第4计量泵进入第一反应组，设定混醛流速10ml/min，将质量分数为17％的氨水溶液和催化剂硫酸铵按照摩尔比n(催化剂)：n(氨水)＝1:20通过第三进料通道5进入第二反应组，进料流速15ml/min进行设定，设定第一反应组温度通道温度为30℃，设定第2和第3反应组通道温度为55℃，控制反应在第一物料混合通道停留时间为30s，控制物料在第2物料混合通道中的停留时间为220s使其充分反应。
将反应液浓缩除水后进行精馏，得到咪唑纯品收率86.5％，纯度99.07％。
实施例6采用连续流微通道反应器制备咪唑的方法
将质量分数37％的甲醛溶液和质量分数39％的乙二醛溶液按照摩尔比n(甲醛)：n(乙二醛)＝1:1.8通过第3和第4计量泵进入第一反应组，设定混醛流速10ml/min，将质量分数为20％的氨水溶液和催化剂硫酸铵按照摩尔比n(催化剂)：n(氨水)＝1:22通过第三进料通道5进入第二反应组，进料流速19ml/min进行设定，设定第一反应组温度通道温度为30℃，设定第2和第3反应组通道温度为58℃，控制反应在第一物料混合通道停留时间为30s，控制物料在第2物料混合通道中的停留时间为200s使其充分反应。
将反应液浓缩除水后进行精馏，得到咪唑纯品收率88％，纯度99.92％。
对比例1
1)混醛和氨水物料的配制：将质量分数25％的甲醛溶液50.0g和质量分数31％的乙二醛77.9溶液按照摩尔比n(甲醛)：n(乙二醛)＝1:1.0进行混合，将质量分数为15％的氨水溶液47.53g和摩尔比n：(硫酸铵)：n(氨水)＝1:15的催化剂进行混合，待用。
2)进料方式：将混醛溶液置于环合釜中，设定釜温为70℃，在此条件下滴加15％的氨水和硫酸铵混合液，搅拌速度为100r/min，滴加完毕，控制物料反应时间8.5h使其充分反应。
3)反应后处理：待反应完毕，将反应液浓缩精馏得咪唑产品，收率65％，纯度＞95％。
对比例2
1)混醛和氨水物料的配制：将质量分数27％的甲醛溶液50.0g和质量分数32％的乙二醛97.8g溶液按照摩尔比n(甲醛)：n(乙二醛)＝1:1.2进行混合，将质量分数为15％的氨水溶液83.19g和摩尔比n：(硫酸铵)：n(氨水)＝1:20的催化剂进行混合，待用。
2)进料方式：将混醛溶液置于环合釜中，设定釜温为60℃，在此条件下滴加15％的氨水和硫酸铵混合液，搅拌速度为80r/min，滴加完毕，控制物料反应时间6h，使其充分反应。
3)反应后处理：待反应完毕，将反应液浓缩精馏得咪唑产品，收率68％，纯度＞95％。
对比例3
1)混醛和氨水物料的配制：将质量分数29％的甲醛溶液50.0g和质量分数35％的乙二醛120.1g溶液按照摩尔比n(甲醛)：n(乙二醛)＝1:1.5进行混合，将质量分数为17％的氨水溶液53.91g和摩尔比n：(硫酸铵)：n(氨水)＝1:17的催化剂进行混合，待用。
2)进料方式：将混醛溶液置于环合釜中，设定釜温为75℃，在此条件下滴加17％的氨水和硫酸铵混合液，搅拌速度为80r/min，滴加完毕，控制物料反应时间5h，使其充分反应。
3)反应后处理：待反应完毕，将反应液浓缩精馏得咪唑产品，收率72％，纯度＞95％。
对比例4
1)混醛和氨水物料的配制：将质量分数37％的甲醛溶液50.0g和质量分数41％的乙二醛104.7g溶液按照摩尔比n(甲醛)：n(乙二醛)＝1:1.2进行混合，将质量分数为17％的氨水溶液59.62g和摩尔比n：(硫酸铵)：n(氨水)＝1:20的催化剂进行混合，待用。
2)进料方式：将混醛溶液置于环合釜中，设定釜温为55℃，在此条件下滴加17％的氨水和硫酸铵混合液，搅拌速度为90r/min，滴加完毕，控制物料反应时间10h，使其充分反应。
3)反应后处理：待反应完毕，将反应液浓缩精馏得咪唑产品，收率74％，纯度＞95％。
对比例5
1)混醛和氨水物料的配制：将质量分数37％的甲醛溶液50.0g和质量分数39％的乙二醛165.0g溶液按照摩尔比n(甲醛)：n(乙二醛)＝1:1.8进行混合，将质量分数为20％的氨水溶液74.86g和摩尔比n：(硫酸铵)：n(氨水)＝1:22的催化剂进行混合，待用。
2)进料方式：将混醛溶液置于环合釜中，设定釜温为58℃，在此条件下滴加20％的氨水和硫酸铵混合液，搅拌速度为80r/min，滴加完毕，控制物料反应时间10h，使其充分反应。
3)反应后处理：待反应完毕，将反应液浓缩精馏得咪唑产品，收率75％，纯度＞95％。
对比例6
1)混醛和氨水物料的配制：将质量分数25％的甲醛溶液50.0g和质量分数31％的乙二醛77.9g溶液按照摩尔比n(甲醛)：n(乙二醛)＝1:1.1进行混合，配制质量分数为15％的氨水溶液47.53g，不加催化剂，待用。
2)进料方式：将混醛溶液置于环合釜中，设定釜温为70℃，在此条件下滴加15％的氨水溶液，搅拌速度为100r/min，滴加完毕，控制物料反应时间8.5h使其充分反应。
3)反应后处理：待反应完毕，将反应液浓缩精馏得咪唑产品，收率64％，纯度＞95％。
本发明中，采用连续流微通道制备咪唑方法与传统间歇式制备咪唑用了相平行的条件做了对比，发现用连续流微通道制备的咪唑产品收率都高于相同条件下间歇方式制备的咪唑，收率都相应地提高。实施例2-6与对比例1-5都加入了催化剂，但是收率几乎提高了10个百分点，这在工业生产中有着极其重要的作用；对比例6，没有加入催化剂，与加入催化剂的对比例1-5相比，发现催化剂也许可以对咪唑的收率有正面影响。令发明人惊喜的是，连续流微通道的使用不仅收率获得了大幅度提高，反应时间由原来的十几小时降至数分钟之内，产品的质量却得到了提升，相对于釜式反应器95％的含量，通过连续釜制备的咪唑含量都超过了99％，发明人认为可能的原因是传统反应中，大量的物料参与反应，产生大量的热量，使得单位时间放热剧烈，不能及时散热，为副反应提供了环境，降低了收率；而采用连续流微通道反应器，混合效率高，物料停留时间短，高效传热，极大避免了副反应的发生，从而提高了收率及品质。
本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“对比例”等的描述意指结合该实施例或对比例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或对比例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或对比例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或对比例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或对比例以及不同实施例或对比例的特征进行结合和组合。
1.一种连续流微通道反应器，包括第一反应组和第二反应组，所述第一反应组包括第一物料混合通道，所述第一物料混合通道外设置有第一和第二进料通道，经直管微通道连接第二反应组的第二物料混合通道，所述直管微通道连接有第三进料通道，所述第二物料混合通道设有物料出口与储罐相连，所述第一物料混合通道和第二物料混合通道内设有微通道。
2.据权利要求1所述的反应器，其特征在于，所述第一和第二物料混合通道内设有温度传感器，通道外设有换热管路，温度传感器和换热管路均与智能控温系统相连。
3.根据权利要求1所述的反应器，其特征在于，所述第一、第二和第三进料通道上均设有计量泵。
4.根据权利要求1所述的反应器，其特征在于，所述第一和第二物料混合通道内的微通道直径和直管微通道的直径长度为均1-10mm。
5.一种采用如权1所述的连续流微通道反应器制备咪唑的方法，包括以下步骤：
1)将甲醛溶液和乙二醛溶液分别通过第一进料通道和第二进料通道进入第一物料混合通道，通过高压泵控制混醛溶液流速0.1ml/min～10ml/min；
2)将氨水和催化剂溶液通过第三进料通道进入第二物料混合通道，与通过第一直管微通道进入第二物料混合通道的混醛混合，通过高压泵控制氨水和催化剂溶液流速为0.1ml/min～30ml/min，设定各物料混合通道的反应温度，控制物料停留时间使其充分反应；
3)通过第二物料混合通道出料口出料进入储罐，产物经浓缩、精馏得到咪唑纯品。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述甲醛溶液和乙二醛溶液的质量分数均为10％～50％；甲醛与乙二醛的摩尔配比为1:1～1:2。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述氨水溶液的质量分数为10％～25％，所述催化剂为硫酸铵，所述催化剂和氨水的摩尔配比为1:10～1:40。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述甲醛与氨水的摩尔比在1:2～1:10。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，第一物料混合通道和第二物料混合通道中总反应停留时间在10～500s，反应温度控制在30～80℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述第一物料混合通道停留时间为30s，反应温度为30℃，第二物料混合通道停留时间为200-400s，反应温度为50-80℃。
技术总结