本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种l-薄荷醇回收工艺方法。
技术背景
薄荷醇是一种重要的香料，又可称为孟醇或六氢百里酚，民间一般称为薄荷脑，根据结构，其学名为5-甲基-2-异丙基-环己醇。薄荷醇存在3个手性中心，因而可以有8个手性异构体，在这些手性异构体中又因为l-薄荷醇(i)带有轻快的甜的刺激气味，有很强的清凉作用，在食品、饮料、日用化工、化妆品、香烟、医药中被广泛应用。
根据文献报道，l-薄荷醇的生产主要有以下几种：
(1)天然提取：从植物中提取结晶纯化得到，此方法的产量受季节、种植面积等影响较大,导致的价格波动幅度非常大。由于自然环境的破坏以及劳动力成本上升等因素的影响,天然薄荷醇的产量越来越少，导致薄荷醇价格缓慢上涨。
(2)以天然提取物为起始原料合成：香茅醛、月桂烯和l-薄荷酮等天然提取物经过多步反应得到薄荷醇消旋体，再经过拆分，得到l-薄荷醇。此方法同样要以植物中提取，受影响因素大，同时需要进行拆分，增加生产成本。
(3)通过工业品为起始原料合成：以间甲苯酚和丙烯作为起始物合成百里芬，经过加氢还原和拆分得到l-薄荷醇。此方法由于还原后得到8对异构体，拆分难度大，成本也不低。
近年来，由于l-薄荷醇独特的空间构型，以及有且仅有一个活泼的反应位点(羟基)，易通过酯化连接到底物上，又容易通过水解从底物中脱去。所以，在不对称合成的策略上越来越多的应用l-薄荷醇作为手性诱导基团，定向合成单一构型的化合物。
当l-薄荷醇作为手性诱导基团时，其脱去后，结构和构型不会发生变化，完全可以重复利用。而l-薄荷醇高昂的价格对于企业来说是不小的成本。目前，常用的回收方法为上精馏塔进行精馏，由于薄荷醇常压沸点高达216.4℃，并且具有很强的挥发性，对精馏设备要求高，耗能大，时间长，回收率低等缺点，不利于成本最优化。综上所述，开发一种全新l-薄荷醇的回收工艺开发方法极其重要。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是克服了现有l-薄荷醇回收方法中存在的对精馏设备要求高，耗能大，时间长，回收率低等缺点，而提供了一种简便的回收方法。该方法回收率高、操作简便、成本低，适合于工业上大规模生产。
因此，本发明设计一种如式i所示的l-薄荷醇回收方法，其包括下列步骤：收集并合并l-薄荷醇酯化接上底物至水解脱去l-薄荷醇过程中所有步骤的产物结晶母液或后处理液，并减压浓缩至无液体滴下；加入低极性溶剂充分回流打浆搅拌，过滤，滤液中加入碱性水溶液，搅拌，静置分层，取有机相；有机相中加入酸性水溶液，回流搅拌，静置分层，取有机相；有机相用弱碱至中性水溶液，搅拌，静置分层，取有机相；有机相中加入活性炭，回流搅拌，过滤；滤液减压浓缩至无液体滴下，加入乙二醇，体系澄清，减压浓缩，收集馏分，得到l-薄荷醇的乙二醇溶液；加入低级性溶剂，搅拌，静置分层，取低极性溶剂层，加入去离子水洗涤一次，至体系中乙二醇残留量≤0.1％，减压浓缩至一定浓度，得到l-薄荷醇溶液，gc纯度≥95％。
其中，回收过程中，所述的低极性溶剂可以是甲苯，苯，对二甲苯，正戊烷，正己烷，正庚烷和环己烷中的一种或多种，较佳的如甲苯和环己烷；更佳的为环己烷。所述的低极性溶剂的用量可为体积质量比为3～100ml/g；更佳的为3～30ml/g；最佳的为3～10ml/g。所述的低极性溶剂搅拌时间为1～20h；更佳的为3～10h；最佳的为4～6h。
所述的碱性水溶液可为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，磷酸氢二钾，磷酸氢二钠，碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种；较佳的如强氧化锂，氢氧化钠和氢氧化钾；更佳的为氢氧化钠和氢氧化钾。所述的碱性水溶液的含量可为10～50％；更佳的为30～50％；最佳的为40～50％。所述的碱性水溶液的用量可为体积质量比为3～100ml/g；更佳的为3～30ml/g；最佳的为3～10ml/g。所述的碱性水溶液搅拌时间为1～20h；更佳的为3～10h；最佳的为4～6h。
所述的酸性水溶液可为盐酸和氢溴酸中的一种或两种；更佳的为盐酸。所述的酸性性水溶液的含量可为5～35％；更佳的为10～30％；最佳的为10～20％。所述的酸性水溶液的用量可为体积质量比为3～100ml/g；更佳的为3～30ml/g；最佳的为3～10ml/g。所述的酸性水溶液搅拌时间为1～20h；更佳的为3～10h；最佳的为4～6h。
所述的弱碱至中性水溶液可为碳酸氢钠，碳酸氢钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的一种或多种，更佳的为碳酸氢钠。所述的酸性水溶液的含量可为2～10％；最佳的为8～10％。所述的弱碱至中性水溶液的用量可为体积质量比为3～100ml/g；更佳的为3～30ml/g；最佳的为3～10ml/g。所述的弱性至中性水溶液搅拌时间为0.5～20h；更佳的为0.5～2h；最佳的为0.5～1h。
所述的乙二醇的用量可为体积质量比为3～100ml/g；更佳的为3～30ml/g；最佳的为3～10ml/g。
本发明中，所述的原料或试剂除特别说明外，均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的l-薄荷醇的回收方法回收率高、设备要求简单、操作简便、成本低并且适合于工业上大规模回收，为l-薄荷醇的回收提供了一条新的途径。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例1回收化合物i
合成抗hiv药物“emtricitabine”的工艺中用到了l-薄荷醇作为手性定位基，以100kg化合物i作为起始原料，经过4步得到目标产物。收集并合并step1～step4的结晶母液或滤液根据所用溶剂的沸点，加热减压浓缩至无液体滴下；加入500l环己烷充分回流打浆搅拌5小时，降至10～30℃，过滤。滤液中加入50％氢氧化钠水溶液500l，回流搅拌5小时，降至10～30℃，静置分层，取有机相；有机相中加入10％盐酸溶液500l，回流搅拌5小时，降至10～30℃，静置分层，取有机相；有机相用8％碳酸氢钠水溶液500l搅拌洗涤，待体系ph＝7～8，静置分层，取有机相；有机相中加入5kg活性炭，回流搅拌5小时，降至10～30℃，过滤；滤液减压浓缩至无液体滴下后，加入500l乙二醇，体系澄清，减压至0.1mpa浓缩，收集内温110～130℃馏分，得到l-薄荷醇的乙二醇溶液；加入500l环己烷，萃取l-薄荷醇，乙二醇相回收，环己烷相中加入500l去离子水洗涤一次，体系中乙二醇残留量≤0.1％，减压浓缩至一定浓度，得到l-薄荷醇环己烷溶液，gc纯度97.3％，gc外标法测得溶液中含有薄荷醇88kg，回收率88％。
实施例2回收化合物i
合成抗hiv药物“lamivudine”的工艺中用到了l-薄荷醇作为手性定位基，以120kg化合物i作为起始原料，经过4步得到目标产物。收集并合并step1～step4的结晶母液或滤液根据所用溶剂的沸点，加热减压浓缩至无液体滴下；加入800l环己烷充分回流打浆搅拌10小时，降至10～30℃，过滤。滤液中加入50％氢氧化钠水溶液500l，回流搅拌10小时，降至10～30℃，静置分层，取有机相；有机相中加入10％盐酸溶液500l，回流搅拌8小时，降至10～30℃，静置分层，取有机相；有机相用8％碳酸氢钠水溶液500l搅拌洗涤，待体系ph＝7～8，静置分层，取有机相；有机相中加入6kg活性炭，回流搅拌6小时，降至10～30℃，过滤；滤液减压浓缩至无液体滴下后，加入900l乙二醇，体系澄清，减压至0.1mpa浓缩，收集内温110～130℃馏分，得到l-薄荷醇的乙二醇溶液；加入600l环己烷，萃取l-薄荷醇，乙二醇相回收，环己烷相中加入600l去离子水洗涤一次，体系中乙二醇残留量≤0.1％，减压浓缩至一定浓度，得到l-薄荷醇环己烷溶液，gc纯度97.8％，gc外标法测得溶液中含有薄荷醇108kg，回收率90％。
实施例3回收化合物i
合成抗凝血药物“ticagrelor”的工艺中同样用到了l-薄荷醇作为手性定位基，以100kg化合物i作为起始原料，经过3步得到ticagrelor单一手性构型中间体。收集并合并step1～step3的结晶母液或滤液根据所用溶剂的沸点，加热减压浓缩至无液体滴下；加入800l正己烷充分回流打浆搅拌3小时，降至10～30℃，过滤。滤液中加入50％氢氧化钠水溶液500l，回流搅拌16小时，降至10～30℃，静置分层，取有机相；有机相中加入10％盐酸溶液500l，回流搅拌10小时，降至10～30℃，静置分层，取有机相；有机相用8％碳酸氢钠水溶液500l搅拌洗涤，待体系ph＝7～8，静置分层，取有机相；有机相中加入6kg活性炭，回流搅拌4小时，降至10～30℃，过滤；滤液减压浓缩至无液体滴下后，加入500l乙二醇，体系澄清，减压至0.1mpa浓缩，收集内温110～130℃馏分，得到l-薄荷醇的乙二醇溶液；加入600l正己烷，萃取l-薄荷醇，乙二醇相回收，正己烷相中加入600l去离子水洗涤一次，体系中乙二醇残留量≤0.1％，减压浓缩至一定浓度，得到l-薄荷醇正己烷溶液，gc纯度97.8％，gc外标法测得溶液中含有薄荷醇94kg，回收率94％。
1.一种如式i所示的l-薄荷醇的回收方法，其特征在于包括下列步骤：收集并合并l-薄荷醇酯化接上底物至水解脱去l-薄荷醇过程中所有步骤的产物结晶母液或后处理液，并减压浓缩至无液体滴下；加入低极性溶剂充分回流打浆搅拌，过滤，滤液中加入碱性水溶液，搅拌，静置分层，取有机相；有机相中加入酸性水溶液，回流搅拌，静置分层，取有机相；有机相用弱碱至中性水溶液，搅拌，静置分层，取有机相；有机相中加入活性炭，回流搅拌，过滤；滤液减压浓缩至无液体滴下，加入乙二醇，体系澄清，减压浓缩，收集馏分，得到l-薄荷醇的乙二醇溶液；加入低级性溶剂，搅拌，静置分层，取低极性溶剂层，加入去离子水洗涤一次，至体系中乙二醇残留量≤0.1％，减压浓缩至一定浓度，得到l-薄荷醇溶液，gc纯度≥95％，即可；
2.如权利要求1所述的回收方法，其特征在于：所述的低极性溶剂可以是甲苯，苯，对二甲苯，正戊烷，正己烷，正庚烷和环己烷中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的回收方法，其特征在于：所述的低极性溶剂的用量可为体积质量比为3～100ml/g。
4.如权利要求2所述的回收方法，其特征在于：所述的低极性溶剂搅拌时间为1～20h。
5.如权利要求1所述的回收方法，其特征在于：所述的碱性水溶液可为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，磷酸氢二钾，磷酸氢二钠，碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。
6.如权利要求5所述的回收方法，其特征在于：所述的碱性水溶液的含量可为10～50％。
7.如权利要求5所述的回收方法，其特征在于：所述的碱性水溶液的用量可为体积质量比为3～100ml/g。
8.如权利要求5所述的回收方法，其特征在于：所述的碱性水溶液搅拌时间为1～20h。
9.如权利要求1所述的回收方法，其特征在于：所述的酸性水溶液可为盐酸和氢溴酸中的一种或两种。
10.如权利要求9所述的回收方法，其特征在于：所述的酸性性水溶液的含量可为5～35％。
11.如权利要求9所述的回收方法，其特征在于：所述的酸性水溶液的用量可为体积质量比为3～100ml/g。
12.如权利要求9所述的回收方法，其特征在于：所述的酸性水溶液搅拌时间为1～20h。
13.如权利要求1所述的回收方法，其特征在于：所述的弱碱至中性水溶液可为碳酸氢钠，碳酸氢钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的一种或多种。
14.如权利要求13所述的回收方法，其特征在于：所述的酸性水溶液的含量可为2～10％。
15.如权利要求13所述的回收方法，其特征在于：所述的弱碱至中性水溶液的用量可为体积质量比为3～100ml/g。
16.如权利要求13所述的回收方法，其特征在于：所述的弱性至中性水溶液搅拌时间为0.5～20h。
17.如权利要求1所述的回收方法，其特征在于：所述的乙二醇的用量可为体积质量比为3～100ml/g。
技术总结