本发明涉及三芳基甲烷衍生物，具体涉及一类大位阻三芳基甲烷衍生物及其合成方法。
背景技术：
三芳基甲烷是一种非常有应用价值的基本骨架，已经广泛应用于光学试剂、染料、材料、基团保护以及构建树枝状和非线性光学化合物。此外，三芳基甲烷及其衍生物也是许多具有生物活性化合物的组成部分，是合成很多抗肿瘤，抗氧化，抗炎，抗结核，抗真菌，抗病毒药物的重要中间体(mibun,yokomizok,uyedam.chempharmbull.2003:51:1325)。
随着三芳基甲烷及其衍生化合物多种用途的不断发现及应用范围的不断拓展，其合成方法也引起了国内外科学家的高度关注。目前合成三芳基甲烷及其衍生物的方法主要有傅克烷基化法和偶联法。werbel在1964年报道了一种通过傅克烷基化合成三芳基甲烷衍生物的方法，该方法通过二芳基甲醇与芳胺反应合成三芳基甲烷衍生物(werbelll,elslageref,pearlmanwm.orgchem.1964:29:967)。傅克烷基化法能够合成一系列的三芳基甲烷衍生物，但是合成过程中会使用大量的重金属或酸碱作为催化剂，不仅选择性不高，易发生异构化，而且目标化合物产率较低，不适合大规模生产。muthyala在1994年报道了一种通过格氏试剂与二芳基甲基苯并三唑衍生物偶联生成三芳基甲烷衍生物的方法(muthyalar,katrizkyar,lanx.dyespigm.1994:25:303)；oshima在2007年报道了一种通过钯催化二芳基甲烷与卤代芳烃的偶联直接合成氮杂芳烃取代的三芳基甲烷衍生物的方法(niwat,yorimitsuh,oshimak.orglett.2007:9:2373)。虽然偶联法选择性较好，但需使用昂贵的金属催化剂，同时难用于合成苯环上有大位阻的三芳基甲烷衍生物。
技术实现要素：
根据本发明的第一方面，本发明提供一类大位阻的三芳基甲烷衍生物。
本发明式(1)化合物，具有如下通式：
其中，
r1为c1-c6的烷基或c1-c6的烷氧基；
r2为c1-c6的烷基或c1-c6的烷氧基；
r3为c1-c6的烷基；
r4为各自独立的氢、甲基、甲氧基、卤素、卤素取代的甲基、苯基、萘基；
r5为各自独立的氢、甲基、甲氧基、卤素、卤素取代的甲基、苯基、萘基；
r6为各自独立的氢、甲基、甲氧基、卤素、卤素取代的甲基、苯基、萘基；
x为卤素。
根据本发明的一个实施方案，r4、r5、r6各自独立地为h、甲基、甲氧基或卤素。优选，r4为h、r5为h、r6为h。
根据本发明的一个实施方案，r1为甲基或乙基，r2为甲基或乙基，r3为甲基或乙基。
第二方面，本发明提供上述式(1)化合物的制备方法。
根据本发明的一个实施方案，上述式(1)化合物由式(2)化合物转化制得；所述式(1)化合物、式(2)化合物结构式如下：
式(2)化合物由式(4)化合物转化制得；所述式(4)化合物结构式如下：
式(4)化合物由式(5)化合物转化制得；所述式(5)化合物结构式如下：
根据本发明的一个实施方案，上述式(1)化合物采用以下合成路线：
本发明式(1)化合物的制备方法，包括以下步骤：式(8)化合物先与镁条反应，再与n,n-二甲基苯甲酰胺反应，然后水解生成式(7)化合物；式(6)化合物先与镁条反应，再与式(7)化合物反应得到式(5)化合物；式(5)化合物与氧化剂作用得到式(4)化合物；式(4)化合物与式(3)化合物在金属试剂作用下得到式(2)化合物；式(2)化合物经还原得到式(1)化合物。
根据本发明的一个实施方案，所述氧化剂选自臭氧、重铬酸钠、重铬酸钾、高锰酸钾、琼斯试剂、双氧水、间氯过氧苯甲酸、活性二氧化锰中的一种或几种组合。
根据本发明的一个实施方案，所述金属试剂选自镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基锂、正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂中的一种或几种组合。
根据本发明的一个实施方案，所述还原试剂选自氢气、二甲基二氯硅烷与碘化钠。
上述式(2)化合物既可以作为原料或化工中间体制备式(1)化合物，也可以作为式(1)化合物的杂质对照品。上述式(4)化合物既可以作为原料或化工中间体制备式(2)化合物，也可以作为式(2)化合物的杂质对照品。上述式(5)化合物既可以作为原料或化工中间体制备式(4)化合物，也可以作为式(4)化合物的杂质对照品。
有益效果：
本发明提供了一种大位阻的三芳基甲烷衍生物式(1)化合物，其作为三芳基甲烷的衍生物，可以用于光学试剂、染料、材料、基团保护剂等方面新产品的开发，也可以作为药物中间体合成抗肿瘤，抗氧化，抗炎，抗结核，抗真菌，抗病毒药物。本发明以式(8)化合物为起始原料，经过五步反应，成功构建大位阻的三芳基甲烷衍生物式(1)化合物，原料价廉易得，方法操作简单，适合大规模生产。本发明以2-溴-4-氯甲苯为起始原料，先合成5-氯-2-甲基苯甲醛，在与2-溴-4-氯甲苯结合形成双(5-氯-2-甲基苯基)甲醇，然后与氧化剂作用得到双(5-氯-2-甲基苯基)甲酮，之后与对溴苯甲醚结合生成双(5-氯-2-甲基苯基)(4-甲氧基苯基)甲醇，然后与还原试剂反应，成功制得大位阻的2,2'((4-甲氧基苯基)亚甲基)双(4-氯-1-甲基苯)，原料价廉易得，方法操作简单，总收率54％左右，适合工业化生产。
具体实施方式
定义
本文所用的术语“c1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，更优选甲基、乙基或丙基。
本文所用的术语“c1-c6的烷氧基”指的是具有1-6个碳原子的饱和直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基等。
本文所用的术语“卤素”指的是氟、氯、溴、碘，优选氯或溴。
实施例反应路线以合成式(1-1)化合物(2,2'((4-甲氧基苯基)亚甲基)双(4-氯-1-甲基苯))为例。
合成路线如下：
包括以下步骤。
(1)2-溴-4-氯甲苯先与镁条反应，再与n,n-二甲基苯甲酰胺反应经水解生成5-氯-2-甲基苯甲醛；
(2)2-溴-4-氯甲苯先与镁条反应，再与(1)中所得产物经水解生成双(5-氯-2-甲基苯基)甲醇；
(3)双(5-氯-2-甲基苯基)甲醇与氧化剂反应生成双(5-氯-2-甲基苯基)甲酮；所述氧化剂选自臭氧、重铬酸钠、重铬酸钾、高锰酸钾、琼斯试剂、双氧水、间氯过氧苯甲酸、活性二氧化锰中的一种或几种组合；
(4)对溴苯甲醚与金属试剂反应，再与双(5-氯-2-甲基苯基)甲酮生成双(5-氯-2-甲基苯基)(4-甲氧基苯基)甲醇；所述金属试剂选自镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基锂、正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂中的一种或几种组合；
(5)双(5-氯-2-甲基苯基)(4-甲氧基苯基)甲醇与还原试剂反应生成2,2'((4-甲氧基苯基)亚甲基)双(4-氯-1-甲基苯)；所述还原试剂选自氢气、二甲基二氯硅烷与碘化钠。
上述步骤(1)所使用的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氯化碳中的一种或几种组合。上述步骤(1)中2-溴-4-氯甲苯与镁条的摩尔比为1～1:4。
上述步骤(2)中溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氯化碳中的一种或几种组合。上述步骤(2)中2-溴-4-氯甲苯与镁条的摩尔比为1～1:4。
上述步骤(3)中溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、三氯甲烷、丙酮中的一种或几种组合。
上述步骤(4)中溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氯化碳中的一种或几种组合。上述步骤(4)中对溴苯甲醚与金属试剂摩尔比为1～1:4。双(5-氯-2-甲基苯基)甲酮的加料方式优选滴加。
上述步骤(5)中溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、三氯甲烷、丙酮、乙腈、n,n-二甲基苯甲酰胺、石油醚、乙醇、甲醇、十二烷中的一种或几种组合。
研究发现，步骤(4)中对溴苯甲醚与金属试剂反应温度，双(5-氯-2-甲基苯基)甲酮的加料速度以及与双(5-氯-2-甲基苯基)甲酮的反应温度都对反应有着非常重要的影响，一旦控制不好，就难以得到目标化合物。优选的，对溴苯甲醚与金属试剂反应温度-40℃～40℃，双(5-氯-2-甲基苯基)甲酮的加料速度为1滴/s～10滴/s，与双(5-氯-2-甲基苯基)甲酮的反应温度为-30℃～50℃。
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
实施例
合成5-氯-2-甲基苯甲醛
250ml三口圆底烧瓶，往其中依次加入镁屑(1.4g，60mmol)，加入催化量的碘，四氢呋喃(10ml)，在n2保护下逐渐滴加2-溴4-氯甲苯(10g，48mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)，引发碘褪色后继续搅拌1～2h，然后向反应体系中滴加n,n-二甲基苯甲酰胺(7g，96mmol)，反应1～2h，tlc点板监测反应完全，淬灭后搅拌30min，减压过滤，乙酸乙酯(100ml*3)萃取，无水硫酸钠干燥有机层后过滤，减压蒸干，纯化得淡黄色苦杏仁味液体6.4g，产率为86％，esi-ms[m] ＝177.6。
合成双(5-氯-2-甲基苯基)甲醇
250ml三口圆底烧瓶，往其中依次加入镁屑(1.4g，60mmol)，加入催化量的碘，四氢呋喃(10ml)，在n2保护下逐渐滴加2-溴4-氯甲苯(10g，48mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)，引发碘褪色后继续搅拌1～2h，然后向反应体系中滴加实施例1所得淡黄色苦杏仁味液体(6g，40mmol)，反应反应1～2h，tlc点板监测反应完全，淬灭后搅拌30min，减压过滤，乙酸乙酯(100ml*3)萃取，无水硫酸钠干燥有机层后过滤，减压蒸干，纯化得白色固体10g，产率89％。
白色固体的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ:2.15(s,6h),2.51(s,1h),5.86(s,1h),7.05-7.06(d,j＝8.1hz,2h),7.14-7.16(dd,j＝8.1,2.3hz,4h),7.19(d,j＝2.3hz,2h).esi-ms[m] ＝280.
合成双(5-氯-2-甲基苯基)甲酮
500ml单口圆底烧瓶，往其中加入双(5-氯-2-甲基苯基)甲醇(10g，36mmol)，加入丙酮30ml，搅拌溶解。0℃下滴加60ml琼斯试剂，反应24h，tlc点板监测反应完全，滴加10％氢氧化钠溶液调ph为中性，过滤，浓缩反应液；加水50ml，乙酸乙酯乙酸乙酯(100ml*3)萃取，无水硫酸钠干燥有机层后过滤，减压蒸干，纯化得白色固体9.4g，产率为94％。
白色固体的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ:2.30(s,6h),7.14-7.18(m,4h),7.28-7.30(d,j＝8.2hz,2h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ:197.82,139.60,136.60,132.99,131.49,131.39,129.72,20.08.esi-ms[m] ＝279.
合成双(5-氯-2-甲基苯基)(4-甲氧基苯基)甲醇
250ml三口圆底烧瓶，加入对溴苯甲醚(6.5g，35mmol)，四氢呋喃30ml，-40℃n2保护下滴加n-buli(52.5mmol)，低温反应2h；加入双(5-氯-2-甲基苯基)甲酮(8g，28mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液，加毕，升温至0℃反应24h，tlc点板监测反应完全，淬灭后搅拌30min，减压过滤，乙酸乙酯(100ml*3)萃取，无水硫酸钠干燥有机层后过滤，减压蒸干，纯化得无色粘稠液体7g，产率为79％。
无色粘稠液体的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ:2.10(s,6h),2.88(s,1h),3.81(s,3h),6.76(s,2h),6.85-6.87(d,j＝8.5hz,2h),7.06-7.11(dd,j＝22.3,8.3hz,4h),7.17-7.18(d,j＝8.1hz,2h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ:159.14,145.91,136.86,136.24,134.11,131.23,129.21,129.09,127.93,113.76,83.60,55.46,22.01.esi-ms[m] ＝388.
合成2,2'((4-甲氧基苯基)亚甲基)双(4-氯-1-甲基苯)
100ml三口圆底烧瓶，依次加入加入双(5-氯-2-甲基苯基)(4-甲氧基苯基)甲醇(4g，10mmol)，ki(7g，46mmol)，乙腈(20ml)，n2保护下逐渐滴加二甲基二氯硅烷(2.2ml，20mmol)，常温下反应24h，tlc点板监测反应完全，浓缩反应液，加入30ml水，乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(10ml*2)、10％硫代硫酸钠(20ml*3)、饱和食盐水(20ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥有机层后过滤，减压蒸干，纯化后得白色固体3.6g，产率为95％。
白色固体的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ:2.09(s,6h),3.79(s,3h),5.50(s,1h),6.67(s,2h),6.82-6.83(d,j＝8.7hz,2h),6.88-6.90(d,j＝8.6hz,2h),7.07-7.08(d,j＝8.6hz,2h),7.11-7.12(dd,j＝8.1,2.1hz,2h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ:158.38,143.54,134.96,132.83,131.78,131.77,130.59,128.85,126.72,114.07,55.24,49.77,29.73,19.07.esi-ms[m] ＝371.3.
参照上述实施例，按照本发明方法合成以下大位阻的三芳基甲烷衍生物：
2,2'-(((4-甲氧基-3-甲基苯基)亚甲基)双(4-氯-1-甲基苯)，esi-ms[m] ＝385
2,2'-(((4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)亚甲基)双(4-氯-1-甲基苯)，esi-ms[m] ＝398.12
2,2'-(((3,4-二甲氧基苯基)亚甲基)双(4-氯-1-甲基苯)，esi-ms[m] ＝401
5,5'-((4-甲氧基苯基)亚甲基)双(1-氯-2,4-二甲基苯)，esi-ms[m] ＝400
5,5'-((4-甲氧基苯基)亚甲基)双(1-氯-2-甲氧基-4-甲基苯)，esi-ms[m] ＝430.22
2,2'-(((4-甲氧基-2-甲基苯基)亚甲基)双(4-氯-1-甲基苯)，esi-ms[m] ＝385
2,2'-(((2,4-二甲氧基苯基)亚甲基)双(4-氯-1-甲基苯)，esi-ms[m] ＝402
5,5'-(((3,4,5-三甲氧基苯基)亚甲基)双(1-氯-2,4-二甲基苯)，esi-ms[m] ＝459。
1.式(1)化合物，具有如下通式：
其中，
r1为c1-c6的烷基或c1-c6的烷氧基；
r2为c1-c6的烷基或c1-c6的烷氧基；
r3为c1-c6的烷基；
r4为各自独立的氢、甲基、甲氧基、卤素、卤素取代的甲基、苯基、萘基；
r5为各自独立的氢、甲基、甲氧基、卤素、卤素取代的甲基、苯基、萘基；
r6为各自独立的氢、甲基、甲氧基、卤素、卤素取代的甲基、苯基、萘基；
x为卤素。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述c1-6烷基是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，更优选甲基、乙基或丙基；所述“c1-c6的烷氧基”指的是具有1-6个碳原子的饱和直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基等；所述“卤素”指的是氟、氯、溴、碘，优选氯或溴。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：所述r4、r5、r6各自独立地为h、甲基、甲氧基或卤素；优选，r4为h、r5为h、r6为h；所述r1、r2、r3各自独立地为甲基或乙基。
4.式(2)化合物，具有如下通式：
其中，
r1为c1-c6的烷基或c1-c6的烷氧基；
r2为c1-c6的烷基或c1-c6的烷氧基；
r3为c1-c6的烷基；
r4为各自独立的氢、甲基、甲氧基、卤素、卤素取代的甲基、苯基、萘基；
r5为各自独立的氢、甲基、甲氧基、卤素、卤素取代的甲基、苯基、萘基；
r6为各自独立的氢、甲基、甲氧基、卤素、卤素取代的甲基、苯基、萘基；
x为卤素。
5.式(5)化合物结构式如下：
其中，
r1为c1-c6的烷基或c1-c6的烷氧基；
r2为c1-c6的烷基或c1-c6的烷氧基；
r4为各自独立的氢、甲基、甲氧基、卤素、卤素取代的甲基、苯基、萘基；
r5为各自独立的氢、甲基、甲氧基、卤素、卤素取代的甲基、苯基、萘基；
x为卤素。
6.如权利要求1-3任一项所述式(1)化合物的合成方法，采用以下合成路线：
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：选自
2,2'((4-甲氧基苯基)亚甲基)双(4-氯-1-甲基苯)；
2,2'-(((4-甲氧基-3-甲基苯基)亚甲基)双(4-氯-1-甲基苯)；
2,2'-(((4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)亚甲基)双(4-氯-1-甲基苯)；
2,2'-(((3,4-二甲氧基苯基)亚甲基)双(4-氯-1-甲基苯)；
5,5'-((4-甲氧基苯基)亚甲基)双(1-氯-2,4-二甲基苯)；
5,5'-((4-甲氧基苯基)亚甲基)双(1-氯-2-甲氧基-4-甲基苯)；
2,2'-(((4-甲氧基-2-甲基苯基)亚甲基)双(4-氯-1-甲基苯)；
2,2'-(((2,4-二甲氧基苯基)亚甲基)双(4-氯-1-甲基苯)；
5,5'-(((3,4,5-三甲氧基苯基)亚甲基)双(1-氯-2,4-二甲基苯)。
8.式(1-1)化合物的制备方法，合成路线如下：
包括以下步骤：
(1)2-溴-4-氯甲苯先与镁条反应，再与n,n-二甲基苯甲酰胺反应经水解生成5-氯-2-甲基苯甲醛；
(2)2-溴-4-氯甲苯先与镁条反应，再与(1)中所得产物经水解生成双(5-氯-2-甲基苯基)甲醇；
(3)双(5-氯-2-甲基苯基)甲醇与氧化剂反应生成双(5-氯-2-甲基苯基)甲酮；
所述氧化剂选自臭氧、重铬酸钠、重铬酸钾、高锰酸钾、琼斯试剂、双氧水、间氯过氧苯甲酸、活性二氧化锰中的一种或几种组合；
(4)对溴苯甲醚与金属试剂反应，再与双(5-氯-2-甲基苯基)甲酮生成双(5-氯-2-甲基苯基)(4-甲氧基苯基)甲醇；所述金属试剂选自镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基锂、正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂中的一种或几种组合；
(5)双(5-氯-2-甲基苯基)(4-甲氧基苯基)甲醇与还原试剂反应生成2,2'((4-甲氧基苯基)亚甲基)双(4-氯-1-甲基苯)；所述还原试剂选自氢气、二甲基二氯硅烷与碘化钠。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)所使用的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氯化碳中的一种或几种组合，步骤(1)中2-溴-4-氯甲苯与镁条的摩尔比为1～1:4；所述步骤(2)中溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氯化碳中的一种或几种组合，步骤(2)中2-溴-4-氯甲苯与镁条的摩尔比为1～1:4；所述步骤(3)中溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、三氯甲烷、丙酮中的一种或几种组合；所述步骤(4)中溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氯化碳中的一种或几种组合；所述步骤(5)中溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、三氯甲烷、丙酮、乙腈、n,n-二甲基苯甲酰胺、石油醚、乙醇、甲醇、十二烷中的一种或几种组合。
10.如权利要求8或9所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，对溴苯甲醚与金属试剂反应温度-40℃～40℃，双(5-氯-2-甲基苯基)甲酮的加料速度为1滴/s～10滴/s，与双(5-氯-2-甲基苯基)甲酮的反应温度为-30℃～50℃。
技术总结