本发明属于有机化合物合成技术领域，具体地，涉及一种2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯及其中间体的制备方法。
背景技术：
喹诺酮类药物有高效、抗菌谱广、药物动力学特性优良、低毒的优点，在抗感染治疗方面取得了巨大的成功。当前喹诺酮类已发展到第四代，包括莫西沙星、加替沙星以及巴洛沙星等。2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯是合成上述三种沙星不可替代的关键原料。2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯cas号为112811-66-2，分子式为c8h4clf3o2，无色透明液体，结构式如下：
目前国内外文献报道的适合工业化生产的制备路线主要有下述三条：
路线一：
该路线以四氟邻苯二甲酸为原料经碱性条件下水解成钠盐、选择脱羧、酸化、硫酸二甲酯甲基化最后酰氯化得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。该路线反应条件较为温和，总收率较高，目前国内大多数产家采用该工艺路线。此路线使用剧毒品硫酸二甲酯，极不环保，工业污染严重，同时使用氯化亚砜作为酰氯化试剂，会产生大量二氧化硫(国家环保对大气严格控制的六大指标之一)，尾气后处理很困难，且能耗大。
路线二：
该路线以四氟邻苯二甲酸为原料，碱性条件下，先用甲醇做甲基化试剂甲基化反应，再用三正丁胺选择性脱羧，最后酰氯化得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。在专利us5488152中记载制备2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸，总收率为66％。该路线采用甲醇甲基化替代了硫酸二甲酯，但收率较低，处理较为繁琐，使用剧毒品三正丁胺脱羧，选择性差，且同样使用氯化亚砜作为酰氯化试剂。
路线三：
该路线以四氟邻苯二亚酰胺为原料，在碱性条件下,亚酰胺水解的同时4-位氟也选择性水解为羟基，硫酸二甲酯甲基化后再用三正丁胺选择性脱羧，最后酰氯化得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。在专利cn103450013b中记载制备2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯，反应总收率为55％。该路线同样采用了硫酸二甲酯、三正丁胺和氯化亚砜做反应试剂，毒性和污染均较为严重。
在现有制备工艺中采用的甲基化试剂通常为硫酸二甲酯，但硫酸二甲酯为剧毒化学品，具有基因毒性，对人体伤害极大，对环境也极其不友好，增加工艺后处理难度。针对这一问题，人们对甲基化试剂进行了优化，即选用碳酸二甲酯替换硫酸二甲酯。碳酸二甲酯(dimethylcarbonate,简称dmc)是一个绿色新化学品,其毒性很低,欧洲在1992年把它列为无毒化学品，是一种具有发展前景的"绿色"化工产品，是一类理想的甲基化试剂。
碳酸二甲酯较硫酸二甲酯反应活性低，若反应体系不使用催化剂，反应速度极慢，基本不反应，因此选择合适的催化剂十分关键。在专利cn1041516c中采用金属碘化物和烷基化催化剂组成的催化剂体系，以碘化钾和4-二甲胺氨基吡啶混合物为催化剂时，反应收率为88％，产物纯度95％。虽然反应选择性较高，但该催化剂体系存在两个主要缺陷：1、反应催化剂后会产生大量的固废，后处理较为繁琐。2、体系使用的催化剂且价格昂贵，且用量较大，导致成本高昂，不利于工业化生产。
苯酚或苯甲醇类与碳酸二甲酯发生甲基化反应常采用1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺、三丙胺等催化剂，而将这些催化剂运用到2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸与碳酸二甲酯反应时会出现反应选择性差、产物纯度低等问题。同样条件下，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯为催化剂，以2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸做底物时，反应的选择性仅10％左右，经后处理最终得到的产物中2,5-二氟-3,4-二甲氧基苯甲酸含量高达90％，目标产物仅有9％，且极难分离。推断甲基化过程中可能生成了大量的甲氧基负离子，从而进攻4位上的f，最终生成了双甲氧基的副产物。
技术实现要素：
为解决制备2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯现有技术存在的问题，本发明提供了一种绿色高效的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯及其关键中间体的制备方法，该制备方法以四氟邻苯二甲酸为原料，经脱氟羟基化、酸化脱羧反应得到2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸，再与碳酸二甲酯反应得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸，最后经酰氯化得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。
为了实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
一种2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体的制备方法，包括：
在有机叔胺催化剂和酸性无机盐存在下，2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸与碳酸二甲酯反应，然后经过水解、酸化、萃取得到所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体；
所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体为2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸
当该催化体系只有有机叔胺催化剂时，反应体系大量生成双甲氧基的副产物，而本发明在有机叔胺催化剂和酸性无机盐存在下，2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸与其2倍当量以上的碳酸二甲酯进行甲基化反应，通过添加酸性无机盐可消除过量甲氧基负离子的影响，提高反应选择性和产物纯度，推测甲基化过程中可能生成了大量的甲氧基负离子，进攻2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸的氟，从而导致现有技术反应的选择性差、产物纯度低等问题。
所述的有机叔胺催化剂选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、三丙胺一种，优选n,n-二异丙基乙胺。催化剂用量为2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸的0.01-0.5倍摩尔当量，优选0.03-0.2倍摩尔当量。
所述的酸性无机盐选自磷酸二氢钾、硫酸亚铁或硝酸铵，酸性无机盐的用量为2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸的0.1-1倍当量，优选0.2-0.8倍当量。
反应溶剂选自水、碳酸二甲酯、二甲基亚砜、n，n-二甲基甲酰胺或甲苯一种或多种，加入溶剂的质量为2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸质量的3-20倍，推荐为5-15倍。
甲基化反应温度为100-200℃、优选120-180℃，反应时间反应5-11h、优选6-8h。
待甲基化反应结束后，先除去溶剂再经碱溶液水解、酸化、乙酸乙酯萃取烘干后得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸。碱溶液为2.5-15wt％naoh或koh溶液，优选5-10wt％，水解温度为20-50℃，优选25-45℃，水解时间为0.5-5h，优选1-4h。调节ph至0.5-5，优选0.5-3进行酸化。
本发明还提供了一种2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的制备方法，该制备方法以上述中间体的合成作为关键步骤，具体包括以下步骤：
a)四氟邻苯二甲酸与碱进行脱氟羟基化反应，得到含2,4,5-三氟-3-羟基邻苯二甲酸盐的反应液；
b)步骤a得到的反应液加酸调节ph进行脱羧反应，萃取得到2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸；
c)2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸按照上文所述的方法得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸；
d)将步骤c得到的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸用溶剂溶解，加热搅拌，加入酰氯化试剂反应，待反应结束回收获得2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。
反应路线如下：
在步骤a脱氟羟基化反应中，使用四氟邻苯二甲酸的摩尔量的5-20倍，优选6-12倍的氢氧化钠或氢氧化钾进行脱氟羟基化反应。所述步骤a的反应温度为30-110℃，优选40-90℃，反应时间为4-10h，优选6-9h。
在步骤b脱羧反应中，在调节ph前可加入氨水或铵盐类，铵盐可选氯化铵、三乙胺盐酸盐，优选氨水，加入量为四氟邻苯二甲酸的0.1-5.0倍摩尔当量，优选0.2-2.0倍。氨水在反应体系中以铵根离子的形式存在，主要起质子转移的作用，从而促进脱羧反应的进行，如不加纯度和收率会明显下降，纯度仅为71％左右，收率仅为69％，极难分离。加入盐酸或硫酸调节ph至0.5-7.0，优选1.0-6.0。所述步骤b的反应温度为100-180℃，优选140-160℃，反应时间为3-10h，优选4-7h。
在步骤d酰氯化反应中，以乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯一种或多种有机溶剂作为反应溶剂，优选乙酸乙酯，光气先溶于有机溶剂，再滴入2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸中反应。光气的用量为2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸的1-5倍当量，优选1-2.5倍当量。有机溶剂的用量为2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸当量1.0-2.0倍。所述反应温度为30-110℃，优选40-80℃、反应时间为2-10h，优选2.5-7.5h。反应结束后减压回收乙酸乙酯得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯粗品，最后精馏得到成品，气相纯度高达99.45％。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、在制备2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸过程中，未使用三正丁胺类有毒有机溶剂，绿色环保，该步反应产物收率达90％，纯度≥96％。
2、以无毒碳酸二甲酯为甲基化试剂，替代传统剧毒的硫酸二甲酯，对环境友好，降低废液后处理难度；并且甲基化反应使用的催化剂廉价易得，该步反应收率高，产品纯度高，无需纯化可投入下步反应。
3、在酰氯化反应中以光气替代氯化亚砜，避免二氧化硫尾气的处理，有效降低生产成本。
4、本发明的工艺简单，总体收率高达72.97％，2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯纯度高达99.45％。
具体实施方式
以下仅是本发明的具体应用范例，对本发明的保护范围不构成任何限制。凡采用等同变换或者等效替换而形成的技术方案，均落在本发明权利保护范围之内
以下实施例中的中间产物和最终产物的纯度如无特别说明，都指hplc纯度，并且与标准品的保留时间进行过比对；所提到的收率都是以纯品计算得到的收率。
实施例1：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的制备
称取四氟邻苯二甲酸47.60g，80.0g氢氧化钠溶解在600g蒸馏水加入1500ml三颈烧瓶中，升温至90℃搅拌反应，反应7h，停止反应。再往上述反应体系中加入27.2g25wt％的氨水，再加入浓盐酸调节至ph＝4.0左右，升温至150℃，0.8mpa搅拌反应6h，停止反应，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸馏(40℃，-0.08mpa)回收乙酸乙酯，回收完毕后，真空干燥4h，得浅棕色固体2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸35.76g，纯度为96.85％，收率为90.18％。
将上述棕色固体35.76g加入高压釜中，再依次加入150g水、150gdmc(碳酸二甲酯)和1.20gdipea(n,n-二异丙基乙胺)，4.25g磷酸二氢钾，升温至170℃，搅拌反应8h，停止反应冷却，减压回收溶剂至无明显液态流出，得到棕黑色油状液体，加入144.00g10wt％naoh溶液35℃水解3h后加入盐酸再调节ph＝1.0，用乙酸乙酯萃取，回收烘干得到灰白色固体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸32.49g，纯度97.45％，收率85.20％。
将上述灰白色固体32.49g化合物2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸、250ml乙酸乙酯置于1000ml的三口烧瓶中，光气18.00g用10ml乙酸乙酯吸收。滴入2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的乙酸乙酯溶液，滴加完毕后，升温至77℃，回流反应4h，减压回收乙酸乙酯得到粗产品，转入成品精馏釜精馏得成品，白色透明液体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯32.98g，纯度99.45％，收率95.08％。
实施例2：2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸的制备
称取四氟邻苯二甲酸47.60g，80.0g氢氧化钠溶解在600g蒸馏水加入1500ml三颈烧瓶中，升温至90℃搅拌反应，反应7h，停止反应。再加入浓盐酸调节至ph＝4.0左右，升温至150℃，0.8mpa搅拌反应6h，反应结束后冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸馏(40℃-0.08mpa)回收乙酸乙酯，回收完毕后，真空干燥4h，得浅棕色固体2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸37.28g，纯度为71.11％。收率为69.03％。
实施例3：2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸的制备
称取四氟邻苯二甲酸47.60g，80.0g氢氧化钠溶解在600g蒸馏水加入1500ml三颈烧瓶中，升温至90℃搅拌反应，反应10h，停止反应。加入氯化铵2.14g，再加入浓盐酸调节至ph＝3.0左右，升温至150℃，0.8mpa搅拌反应10h，停止反应，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸馏(40℃-0.08mpa)回收乙酸乙酯，回收完毕后，真空干燥4h，得浅棕色固体2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸36.29g，纯度为92.78％。收率为87.67％。
实施例4：2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸的制备
称取四氟邻苯二甲酸47.60g，80.0g氢氧化钠溶解在600g蒸馏水加入1500ml三颈烧瓶中，升温至90℃搅拌反应，反应6h，停止反应。加入三乙胺20.20g，再加入浓盐酸调节至ph＝3.0左右，升温至160℃，0.9mpa搅拌反应7h，停止反应，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸馏(40℃-0.08mpa)回收乙酸乙酯，回收完毕后，真空干燥4h，得浅棕色固体2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸36.45g，纯度为94.31％。收率为89.51％。
实施例5：2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸的制备
称取四氟邻苯二甲酸47.60g，160.0g氢氧化钠溶解在800g蒸馏水加入1500ml三颈烧瓶中，升温至90℃搅拌反应，反应9h，停止反应。加入三丙胺30.00g，再加入浓盐酸调节至ph＝1.0左右，升温至140℃，1mpa搅拌反应7h，停止反应，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸馏(40℃-0.08mpa)回收乙酸乙酯，回收完毕后，真空干燥4h，得浅棕色固体2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸36.30g，纯度为95.59％。收率为90.35％。
实施例6：2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸的制备
称取四氟邻苯二甲酸47.60g，80.0g氢氧化钠溶解在600g蒸馏水加入1500ml三颈烧瓶中，升温至90℃搅拌反应，反应6h，停止反应。再往上述反应体系中加入67.85g25wt％氨水，再加入浓盐酸调节至ph＝4.0左右，升温至150℃，0.8mpa搅拌反应6h，停止反应，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸馏(40℃，-0.08mpa)回收乙酸乙酯，回收完毕后，真空干燥4h，得浅棕色固体2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸38.32g，纯度为88.96％，收率为88.77％。
实施例7：2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸的制备
称取四氟邻苯二甲酸47.6g，80.0g氢氧化钠溶解在600g蒸馏水加入1500ml三颈烧瓶中，升温至90℃搅拌反应，反应6h，停止反应。再往上述反应体系中加入13.59g25wt％的氨水，再加入浓盐酸调节至ph＝7左右，升温至150℃，0.8mpa搅拌反应6h，停止反应，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸馏(40℃，-0.08mpa)回收乙酸乙酯，回收完毕后，真空干燥4h，得浅棕色固体2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸37.08g，纯度为85.27％，收率为82.33％
实施例8：2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸的制备
称取四氟邻苯二甲酸47.60g，80.0g氢氧化钠溶解在600g蒸馏水加入1500ml三颈烧瓶中，升温至40℃搅拌反应，反应9h，停止反应。再往上述反应体系中加入2.72g25wt％氨水，再加入浓盐酸调节至ph＝4.0左右，升温至150℃，0.8mpa搅拌反应6h，反应结束后冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸馏(40℃，-0.08mpa)回收乙酸乙酯，回收完毕后，真空干燥4h，得浅棕色固体2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸35.64g，纯度为92.79％，收率为86.11％。
实施例9：2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸的制备
称取四氟邻苯二甲酸47.60g，80.0g氢氧化钠溶解在600g蒸馏水加入1500ml三颈烧瓶中，升温至40℃搅拌反应，反应9h，停止反应。再往上述反应体系中加入1.36g25wt％氨水，再加入浓盐酸调节至ph＝4.0左右，升温至150℃，0.8mpa搅拌反应6h，反应结束后冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸馏(40℃，-0.08mpa)回收乙酸乙酯，回收完毕后，真空干燥4h，得浅棕色固体2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸38.92g，纯度为86.21％，收率为87.37％。
实施例10：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备
称取30.00g(96.85％)2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸(按照实施例1制备方法获得)加入高压釜中，再依次加入150.00g水、150.00gdmc(碳酸二甲酯)和10.08gdipea(n,n-二异丙基乙胺)，4.25g磷酸二氢钾，升温至170℃，搅拌反应5.5h，反应结束后冷却，减压回收溶剂至无明显液态流出，得到棕黑色油状液体，加入125g10wt％naoh溶液35℃水解3h后加入盐酸再调节ph＝1.0，用乙酸乙酯萃取，回收烘干得到灰白色固体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸26.18g，纯度95.46％，收率80.16％。
实施例11：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备
称取30.00g(96.85％)2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸加入高压釜中，再依次加入150.00gdmf(n，n-二甲基甲酰胺)、150gdmc(碳酸二甲酯)和1.20gdipea(n,n-二异丙基乙胺)，4.25g磷酸二氢钾，升温至170℃，搅拌反应8h，反应结束后冷却，减压回收溶剂至无明显液态流出，得到棕黑色油状液体，加入125g10wt％naoh35℃水解3h后加入盐酸再调节ph＝1.0，用乙酸乙酯萃取，回收烘干得到灰白色固体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸27.10g，纯度94.55％，收率82.19％。
实施例12：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备
称取30.00g(96.85％)2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸加入高压釜中，再依次加入60gdmc、240gdmso(二甲基亚砜)、1.30gdbu(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)和7.80g磷酸二氢钾，升温至170℃，搅拌反应8h，反应结束后冷却，减压回收溶剂至无明显液态流出，得到棕黑色油状液体，加入125g10wt％naoh水解后加入盐酸再调节ph＝1.0，用乙酸乙酯萃取，回收烘干得到灰白色固体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸27.19g，纯度95.24％，收率83.06％。
实施例13：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备
称取30.00g(96.85％)2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸加入高压釜中，再依次加入200g水、150gdmc、1.20gdipea、4.25g磷酸二氢钾，升温至170℃，搅拌反应10h，反应结束后冷却，减压回收溶剂至无明显液态流出，得到棕黑色油状液体，加入125g10wt％naoh水解后加入盐酸再调节ph＝1.5，用乙酸乙酯萃取，回收烘干得到灰白色固体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸27.11g，纯度94.67％，收率82.32％。
实施例14：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备
称取30.00g(96.85％)2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸加入高压釜中，再依次加入30gdmc、270g甲苯、1.00g三乙胺和10.00g磷酸二氢钾，升温至180℃，搅拌反应9h，反应结束后冷却，减压回收溶剂至无明显液态流出，得到棕黑色油状液体，加入125g10wt％naoh水解后加入盐酸再调节ph＝2.0，用乙酸乙酯萃取，回收烘干得到灰白色固体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸27.12g，纯度93.39％，收率81.24％。
实施例15：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备
称取30.00g(96.85％)2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸加入高压釜中，再依次加入60gdmc、350gdmso、1.30gdbu和9.6g磷酸二氢钾，升温至170℃，搅拌反应8h，反应结束后冷却，减压回收溶剂至无明显液态流出，得到棕黑色油状液体，加入125g10wt％naoh水解后加入盐酸再调节ph＝1.0，用乙酸乙酯萃取，回收烘干得到灰白色固体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸27.71g，纯度93.82％，收率83.39％。
实施例16：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备
称取30.00g(96.85％)2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸加入高压釜中，再依次加入50gdmc、300g水、1.12g三丙胺和17g磷酸二氢钾，升温至180℃，搅拌反应9h，反应结束后冷却，减压回收溶剂至无明显液态流出，得到棕黑色油状液体，加入125g10wt％naoh水解后加入盐酸再调节ph＝1.0，用乙酸乙酯萃取，回收烘干得到灰白色固体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸26.77g，纯度96.47％，收率82.83％。
实施例17：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备
称取30.00g(96.85％)2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸加入高压釜中，再依次加入400gdmc、1.20gdipea和9.20g磷酸二氢钾，升温至180℃，搅拌反应9h，反应结束后冷却，减压回收溶剂至无明显液态流出，得到棕黑色油状液体，加入125g10wt％naoh水解后加入盐酸再调节ph＝1.0，用乙酸乙酯萃取，回收烘干得到灰白色固体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸26.99g，纯度97.66％，收率84.54％。
实施例18：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备
称取30.00g(96.85％)2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸加入高压釜中，再依次加入300gdmc、1.20gdipea和15.30g硫酸亚铁，升温至180℃，搅拌反应8h，反应结束后冷却，减压回收溶剂至无明显液态流出，得到棕黑色油状液体，加入125g10wt％naoh水解后加入盐酸再调节ph＝1.0，用乙酸乙酯萃取，回收烘干得到灰白色固体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸26.19g，纯度95.45％，收率80.18％。
实施例19：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备
称取30.00g(96.85％)2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸加入高压釜中，再依次加入350gdmc、1.10gdipea和2.88g硝酸铵，升温至180℃，搅拌反应9h，反应结束后冷却，减压回收溶剂至无明显液态流出，得到棕黑色油状液体，加入125g10wt％naoh水解后加入盐酸再调节ph＝1.0，用乙酸乙酯萃取，回收烘干得到灰白色固体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸26.90g，纯度96.84％，收率83.55％。
实施例20：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备(三乙胺、硫酸亚铁)
称取30.00g(96.85％)2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸加入高压釜中，再依次加入300gdmc、7.89g三乙胺和15.00g硫酸亚铁，升温至180℃，搅拌反应8h，反应结束后冷却，减压回收溶剂至无明显液态流出，得到棕黑色油状液体，加入125g10wt％naoh水解后加入盐酸再调节ph＝1.0，用乙酸乙酯萃取，回收烘干得到灰白色固体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸27.78g，纯度86.56％，收率77.13％。
实施例21：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备
称取30.00g(96.85％)2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸加入高压釜中，再依次加入350gdmc、2.37gdbu和2.50g硝酸铵，升温至180℃，搅拌反应9h，反应结束后冷却，减压回收溶剂至无明显液态流出，得到棕黑色油状液体，加入加入125g10wt％naoh后加入盐酸再调节ph＝1.0，用乙酸乙酯萃取，回收烘干得到灰白色固体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸27.52g，纯度90.47％，收率79.86％。
实施例22：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备
称取30.00g(96.85％)2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸加入高压釜中，再依次加入150g水、150gdmc(碳酸二甲酯)和10.08gdipea(n,n-二异丙基乙胺)，4.50g磷酸二氢钾，升温至110℃，搅拌反应8h，反应结束后冷却，减压回收溶剂至无明显液态流出，得到棕黑色油状液体，加入125g10wt％naoh35℃水解3h后加入盐酸再调节ph＝1.0，用乙酸乙酯萃取，回收烘干得到灰白色固体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸30.73g，纯度89.44％，收率88.16％。
实施例23：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备
称取30.00g(96.85％)化合物2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸加入高压釜中，再依次加入150水、150gdmc和1.20gdipea，升温至170℃，搅拌反应10h，反应结束后冷却，减压回收溶剂至无明显液态流出，得到棕黑色油状液体，加入125g10wt％naoh水解后加入盐酸再调节ph＝1.0，用乙酸乙酯萃取，回收烘干得到灰白色固体28.49g，其中2,5-二氟-3,4-二甲氧基苯甲酸含量高达90.13％，目标产物为8.07％。
实施例24：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备
称取30.00g(96.85％)2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸加入高压釜中，再依次加入130.20gdmc、0.39g碘化钾和0.73g4-二甲氨基吡啶，升温至170℃，搅拌反应8h，反应结束后冷却，减压回收溶剂至无明显液态流出，得到棕黑色油状液体，加入125g10wt％naoh水解后加入盐酸再调节ph＝1.0，用乙酸乙酯萃取，回收烘干得到灰白色固体26.15g，纯度94％，2,5-二氟-3,4-二甲氧基苯甲酸含量为3.01％,收率78.84％。
实施例25：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的制备
称取25.00g(97.33％)2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸、300ml二氯甲烷置于1000ml的三口烧瓶中，光气20.00g用10ml二氯甲烷吸收。滴入2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，升温至40℃回流，回流反应5h，反应结束后减压回收二氯甲烷得到粗产品，转入成品精馏釜精馏得成品，白色透明液体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯26.57g，纯度98.48％，收率98.70％。
实施例26：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的制备
称取25.00g(97.33％)2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸、200ml甲苯置于1000ml的三口烧瓶中，光气20.00g用10ml甲苯吸收。滴入2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的甲苯溶液，滴加完毕后，升温至110℃回流，回流反应3h，反应结束后减压回收甲苯得到粗产品，转入成品精馏釜精馏得成品，白色透明液体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯25.31g，纯度98.11％，收率93.67％。
实施例27：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的制备
称取25.00g(97.33％)化合物2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸、250ml乙酸乙酯置于1000ml的三口烧瓶中，光气60.07g用10ml乙酸乙酯吸收。滴入2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的乙酸乙酯溶液，滴加完毕后，升温至77℃，回流反应4h，反应结束后减压回收乙酸乙酯得到粗产品，转入成品精馏釜精馏得成品，白色透明液体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯25.94g，纯度97.37％，收率95.28％。
实施例28：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的制备
称取25.00g(97.33％)化合物2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸、250ml乙酸乙酯置于1000ml的三口烧瓶中，光气20.00g用10ml乙酸乙酯吸收。滴入2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的乙酸乙酯溶液，滴加完毕后，升温至77℃，回流反应10h，停止反应，减压回收乙酸乙酯得到粗产品，转入成品精馏釜精馏得成品，白色透明液体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯25.21g，纯度98.39％，收率93.56％。
1.一种2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体的制备方法，其特征在于，包括：
在有机叔胺催化剂和酸性无机盐存在下，2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸与碳酸二甲酯进行甲基化反应，反应结束后经过水解、酸化、萃取得到所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体；
所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体为2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体的制备方法，其特征在于，所述有机叔胺催化剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、三丙胺中的一种或多种，优选为n,n-二异丙基乙胺；所述有机叔胺催化剂与2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸的摩尔比为0.01-0.5：1，优选为0.03-0.2：1。
3.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体的制备方法，其特征在于，所述的酸性无机盐为磷酸二氢钾、硫酸亚铁、硝酸铵中的一种或多种，优选为磷酸二氢钾；所述的酸性无机盐与2,4,5-三氟-3羟基苯甲酸的摩尔比为0.1-1：1，优选为0.2-0.8：1。
4.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体的制备方法，其特征在于，甲基化反应温度为100-200℃，优选为120-180℃；甲基化反应时间为5-11h，优选为6-8h。
5.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体的制备方法，其特征在于，所述的水解在naoh或koh水溶液的作用下进行，所述naoh或koh水溶液浓度为2.5-15wt％，优选为5-10wt％；所述naoh或koh与2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸的摩尔比为1.0-5.0：1，优选为2.0-4.0：1；
水解温度为20-50℃，优选为25-45℃；水解时间为0.5-5h，优选1-4h；
酸化后的ph为0.5-5，优选为0.5-3。
6.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯中间体的制备方法，其特征在于，甲基化反应的溶剂为碳酸二甲酯、水、甲苯、二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺中的一种或者多种。
7.一种2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)四氟邻苯二甲酸与碱进行脱氟羟基化反应，得到含2,4,5-三氟-3-羟基邻苯二甲酸盐的反应液；
b)向步骤a得到的反应液加酸进行脱羧反应，萃取得到2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸；
c)按照权利要求1～6任一项所述的方法得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸；
d)将步骤c得到的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸用溶剂溶解，加热搅拌，加入酰氯化试剂反应，反应结束经过后处理得到所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。
8.根据权利要求7所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，所述的碱与四氟邻苯二甲酸的摩尔比为5-20：1，优选为6-12：1。
9.根据权利要求7或8所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的制备方法，其特征在于，步骤a)中，反应时间为4-10h，优选为6-9h；反应温度为30-110℃，优选为40-90℃。
10.根据权利要求7所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的制备方法，其特征在于，步骤b)中，所述的酸为盐酸或硫酸，优选为硫酸；加酸后的ph为0.5-7.0，优选为1.0-6.0。
11.根据权利要求7所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的制备方法，其特征在于，步骤b)中，加酸调节ph之前加入氨水、氯化铵或三乙胺盐酸盐，优选为氨水；加入量为四氟邻苯二甲酸的0.1-5.0倍摩尔当量，优选0.2-2.0倍摩尔当量。
12.根据权利要求7所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的制备方法，其特征在于，步骤b)中，反应温度为100-180℃，优选为140-160℃；反应时间为3-10小时，优选为4-7小时。
13.根据权利要求7所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的制备方法，其特征在于，步骤d)中，酰氯化试剂为光气；光气的用量为2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸的1-5倍摩尔当量，优选1-2.5倍摩尔当量。
14.根据权利要求7所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的制备方法，其特征在于，步骤d)中，反应温度为30-110℃，优选为40-80℃；反应时间为2-10h，优选为2.5-7.5h；溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯，优选为乙酸乙酯。
技术总结