本发明涉及一种(s)-2-苄基琥珀酸拆分母液的回收利用方法，属于医药技术领域。
背景技术：
米格列奈钙(mitiglinidecalcium)，化学名：( )-双[(2s,3a,7a-顺)-α-苄基六氢-γ-氧-2-异二氢吲哚丁酸]钙二水合物，是由日本橘生(kissei)制药公司开发的一种ⅱ型糖尿病治疗药物，是继瑞格列奈、那格列奈后第3个美格列脲类药物。米格列奈与其他的美格列脲类药物以及传统磺酰脲类药物相比，起效速度更快，且半衰期短，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持续降糖引发的血糖过低。
目前，文献报道的米格列奈钙合成方法多以手性起始原料(s)-2-苄基琥珀酸为主要原料，经不同的合成路线得到米格列奈钙。其中，最常用的方法为ep0967204a1报道的工艺，以(s)-2-苄基琥珀酸和顺式全氢异吲哚为原料，经缩合、成酯、水解和成盐四步反应得到米格列奈钙。该合成路线收率较高，得到产品的杂质含量低，光学纯度高，适宜于工业化生产。具体工艺路线如下：
目前，(s)-2-苄基琥珀酸常用的制备方法为(如专利cn1844096、cn101270074等)：以丁二酸二乙酯和苯甲醛为起始原料，经过缩合、氢化还原得到2-苄基琥珀酸，然后经拆分制得(s)-2-苄基琥珀酸。其中拆分步骤采用(r)-α-甲基苯乙胺作为拆分剂，拆分得到2-苄基琥珀酸(r)-α-甲基苯乙胺盐，然后用碱游离、酸化得到(s)-2-苄基琥珀酸，具体反应式如下所示。但是，该方法拆分步骤收率较低(约30％)，拆分母液中尚含有约20％的(s)-2-苄基琥珀酸及50％的(r)-2-苄基琥珀酸。因此，该方法生产成本高，母液的处理费用大，环境污染严重。
技术实现要素：
针对上述问题，本发明提供了一种(s)-2-苄基琥珀酸拆分母液的回收利用方法。本发明首先将(s)-2-苄基琥珀酸拆分母液除去(r)-α-苯乙胺后，再将拆分后的母液中含有的两种对映体经过消旋重新转化为2-苄基琥珀酸的50:50的内消旋体，再进行拆分制备(s)-2-苄基琥珀酸，从而实现循环利用以提高(s)-2-苄基琥珀酸的收率，降低生产成本，减少了环境污染。
本发明的技术方案是：一种(s)-2-苄基琥珀酸拆分母液的回收利用方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)将(s)-2-苄基琥珀酸拆分母液减压蒸干后，溶于碱性水溶液中，分层，分离出(r)-α-苯乙胺，然后水相加酸酸化，使(s)-2-苄基琥珀酸和(r)-2-苄基琥珀酸混合物析出；
(2)上述混合物加入低级脂肪醇roh，进行酯化反应(优选在氯化亚砜催化下)，得到其酯化产物；
(3)以低级脂肪醇roh作为溶剂，将酯化产物加入低级脂肪醇钠naor或者低级脂肪醇钾kor，升温至回流状态下进行消旋化反应；
(4)步骤(3)的消旋产物减压蒸馏，然后加入naoh或者koh水溶液进行取代反应，再加酸酸化，使2-苄基琥珀酸的内消旋体析出；
(5)对2-苄基琥珀酸的内消旋体进行拆分，得到(s)-2-苄基琥珀酸。
具体反应方程式如下所示：
其中，roh为低级脂肪醇，优选甲醇和乙醇。naor及kor为低级脂肪醇对应的有机碱，优选甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾。m为对应的钠或钾。
所述步骤(1)所采用的碱溶液可以为氢氧化钠或者氢氧化钾溶液等无机碱溶液，优选为氢氧化钠溶液；所述步骤(1)、(4)采用的酸可以为硫酸、盐酸等无机酸，优选为盐酸。
所述步骤(2)氯化亚砜与混合物的重量比为1-1.5：1。
所述低级脂肪醇钠naor或者低级脂肪醇钾kor与混合物的摩尔比为1-2：1，优选1.5：1。
进一步的，所述步骤(4)酸化后析出的产物用乙酸乙酯重结晶。
进一步优选的，本发明的具体方法为：
(1)(s)-2-苄基琥珀酸拆分母液减压蒸馏至干，加入2n氢氧化钠溶液，搅拌至溶解，分层分出(r)-α-苯乙胺，然后水相用6n盐酸调ph2-3使产物析出，过滤，水洗，50～60℃烘干得白色固体；
(2)将上步所得白色固体，加入到甲醇中，控制内温不超过20℃滴加氯化亚砜，滴加完毕继续搅拌0.5-1.5小时，升温至35-40℃，搅拌5-10小时，然后减压蒸馏至干；
(3)往上步所得的蒸馏残液中加入溶剂甲醇，再加入甲醇钠，升温至回流，搅拌反应3-8小时，减压蒸除大部分甲醇；
(4)再加入10％氢氧化钠溶液，控温30-35℃搅拌3-5小时，用6n盐酸调ph2-3，过滤、水洗得白色固体，用乙酸乙酯重结晶，50～60℃烘干得消旋的2-苄基琥珀酸。
本发明的有益效果是：通过回收拆分母液实现了2-苄基琥珀酸的循环利用，提高了收率，减少了环保处理的费用。不仅降低了生产成本，而且减少环境污染，适宜于工业化生产。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但是本发明并不局限于此。
实施例1：(s)-2-苄基琥珀酸的制备：
①将2-苄基琥珀酸600g加入到无水乙醇900ml中，加热至回流(78～82℃)，回流状态下缓慢滴加(r)-α-苯乙胺750g，反应完毕降温至20-25℃析晶，过滤得(s)-苄基琥珀酸(r)-α-苯乙胺盐，同时收集滤液；
②将上步所得(s)-苄基琥珀酸(r)-α-苯乙胺盐加入至2n氢氧化钠溶液1500ml中，搅拌至溶解，用二氯甲烷600ml萃取两次，将水相用6n盐酸调ph2-3使产物酸化析出，过滤，用1000ml纯化水洗涤滤饼，然后50～60℃烘干8小时，得(s)-苄基琥珀酸181g，纯度99.8％，r-异构体0.05％。
实施例2：(s)-2-苄基琥珀酸拆分母液的回收利用
(1)拆分母液的消旋：
①将实施例1的拆分母液(步骤①收集的滤液)减压蒸馏至干，加入2n氢氧化钠溶液3000ml，搅拌至溶解，分层分出(r)-α-苯乙胺，然后用6n盐酸调ph2-3使产物析出，过滤，水洗，50～60℃烘干得408g白色固体，测得r:s异构体为81:19；
②将上步所得白色固体408g，加入到无水甲醇3500ml中，控制内温不超过20℃滴加氯化亚砜450g，约用2小时滴加完毕，继续搅拌1小时，升温至35-40℃，搅拌8小时，然后减压蒸馏至干；
③往上步所得的蒸馏残液中加入无水甲醇2100ml，再加入甲醇钠154g，升温至回流，搅拌反应5小时，减压蒸除甲醇约1500ml，再加入10％氢氧化钠溶液2000ml，控温30-35℃搅拌4小时，用6n盐酸调ph值2-3，过滤、水洗得白色固体，用乙酸乙酯2500ml重结晶，50～60℃烘干8小时得消旋的2-苄基琥珀酸378g。液相纯度99.55％，r:s异构体为50:50。
(3)回收的消旋2-苄基琥珀酸的拆分：
将上步拆分母液消旋回收得到的2-苄基琥珀酸378g，按照实施例1中相同的配比和方法进行拆分，最终得到(s)-苄基琥珀酸113g，纯度99.7％，r-异构体0.06％。
实施例3：
(1)拆分母液的消旋：
①将实施例1(重复实施例1的操作，得到(s)-苄基琥珀酸179g，纯度99.7％，r-异构体0.06％)的拆分母液减压蒸馏至干，加入2n氢氧化钠溶液3000ml，搅拌至溶解，分层分出(r)-α-苯乙胺，然后用6n盐酸调ph2-3使产物析出，过滤，水洗，50～60℃烘干得410g白色固体，测得r:s异构体为80:20；
②将上步所得白色固体410g，加入到无水乙醇3800ml中，控制内温不超过20℃滴加氯化亚砜470g，约用2.5小时滴加完毕，继续搅拌1.5小时，升温至35-40℃，搅拌7小时，然后减压蒸馏至干；
③往上步所得的蒸馏残液中加入无水乙醇2500ml，再加入乙醇钠200g，升温至回流，搅拌反应5.5小时，减压蒸除乙醇约1500ml，再加入10％氢氧化钠溶液2000ml，控温30-35℃搅拌4小时，用6n盐酸调ph2-3，过滤、水洗得白色固体，用乙酸乙酯2500ml重结晶，50～60℃烘干8小时得消旋的2-苄基琥珀酸381g。液相纯度99.62％，r:s异构体为50:50。
(3)回收的消旋2-苄基琥珀酸的拆分：
将上步拆分母液消旋回收得到的2-苄基琥珀酸381g，按照实施例1中相同的配比和方法进行拆分，最终得到(s)-苄基琥珀酸114g，纯度99.8％，r-异构体0.04％。
1.一种(s)-2-苄基琥珀酸拆分母液的回收利用方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)将(s)-2-苄基琥珀酸拆分母液减压蒸干后，溶于碱性水溶液中，分层，然后水相加酸酸化，使(s)-2-苄基琥珀酸和(r)-2-苄基琥珀酸混合物析出；
(2)上述混合物加入低级脂肪醇roh，进行酯化反应，得到其酯化产物；
(3)以低级脂肪醇roh作为溶剂，将酯化产物加入低级脂肪醇钠naor或者低级脂肪醇钾kor，升温至回流状态下进行消旋化反应；
(4)步骤(3)的消旋产物减压蒸馏，然后加入naoh或者koh水溶液进行取代反应，再加酸酸化，使2-苄基琥珀酸的内消旋体析出；
(5)对2-苄基琥珀酸的内消旋体进行拆分，得到(s)-2-苄基琥珀酸。
2.如权利要求1所述的一种(s)-2-苄基琥珀酸拆分母液的回收利用方法，其特征是，所述低级脂肪醇roh为甲醇或者乙醇；所述naor为甲醇钠或者乙醇钠；所述kor为乙醇钾。
3.如权利要求1所述的一种(s)-2-苄基琥珀酸拆分母液的回收利用方法，其特征是，所述步骤(1)所采用的碱性水溶液为氢氧化钠或者氢氧化钾溶液。
4.如权利要求1所述的一种(s)-2-苄基琥珀酸拆分母液的回收利用方法，其特征是，所述步骤(1)、(4)采用的酸为硫酸或者盐酸。
5.如权利要求1所述的一种(s)-2-苄基琥珀酸拆分母液的回收利用方法，其特征是，所述步骤(2)在氯化亚砜催化下进行酯化反应，氯化亚砜与混合物的重量比为1-1.5：1。
6.如权利要求1所述的一种(s)-2-苄基琥珀酸拆分母液的回收利用方法，其特征是，所述步骤(3)低级脂肪醇钠naor或者低级脂肪醇钾kor与步骤(2)混合物的摩尔比为1-2：1。
7.如权利要求1所述的一种(s)-2-苄基琥珀酸拆分母液的回收利用方法，其特征是，所述步骤(4)酸化后析出的产物用乙酸乙酯重结晶。
8.如权利要求1-7中任一项所述的一种(s)-2-苄基琥珀酸拆分母液的回收利用方法，其特征是，
(1)(s)-2-苄基琥珀酸拆分母液减压蒸馏至干，加入2n氢氧化钠溶液，搅拌至溶解，分层分出(r)-α-苯乙胺，然后水相用6n盐酸调ph2-3使产物析出，过滤，水洗，烘干得白色固体；
(2)将上步所得白色固体，加入到甲醇中，控制内温不超过20℃滴加氯化亚砜，滴加完毕继续搅拌0.5-1.5小时，升温至35-40℃，搅拌5-10小时，然后减压蒸馏至干；
(3)往上步所得的蒸馏残液中加入溶剂甲醇，再加入甲醇钠，升温至回流，搅拌反应3-8小时，减压蒸除大部分甲醇；
(4)再加入10％氢氧化钠溶液，控温30-35℃搅拌3-5小时，用6n盐酸调ph2-3，过滤、水洗得白色固体，用乙酸乙酯重结晶，烘干得消旋的2-苄基琥珀酸；
(5)对2-苄基琥珀酸的内消旋体进行拆分，得到(s)-2-苄基琥珀酸。
技术总结