本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种氯喹关键中间体2-氨基-5-二乙氨基戊烷的制备方法。
背景技术：
磷酸氯喹，又称二磷酸氯喹，化学名为n’,n’-二乙基-n4-(7-氯-4-喹啉基)-1,4-戊二胺二磷酸盐，英文名为chloroquinephosphate，化学结构式如下：
磷酸氯喹为4-氨基喹啉类抗疟药，能抑制疟原虫裂殖体的核酸合成，干扰疟原虫的生长繁殖，对疟原虫红内期裂殖体有高效杀灭作用，其用于治疗对氯喹敏感的恶性疟、间日疟及三日疟，并可用于疟疾症状的抑制性预防，也可用于治疗肠外阿米巴病、结缔组织病、光敏感性疾病(如日晒红斑)等。此外，体外实验显示氯喹在细胞层面上对新冠病毒(2019-ncov)有较好抑制作用，目前的临床结果初步显示，磷酸氯喹对新冠肺炎有一定的诊疗效果。
工业上，氯喹由4,7-二氯喹啉与2-氨基-5-二乙氨基戊烷缩合而得，作为制备氯喹的关键中间体2-氨基-5-二乙氨基戊烷，现有技术中的制备方法主要有：(1)2-甲基呋喃-乙酰正丙醇法；(2)糠醛-肟氧化法；(3)乙酰乙酸乙酯-二卤乙烷法；(4)乙酰乙酸乙酯-二乙胺基乙醇法，上述方法中具备商业化生产的过程中都需由5-氯-2-戊酮中间体与二乙胺进行n,n-二乙基取代、液氨临氢胺化获得。然而，一般在生产5-氯-2-戊酮的过程中会产生大量含氯废水，环保性差。如中国专利文献cn107721835a公开了一种药物中间体5氯2戊酮的合成方法，该方法以3-乙酰基正丙醇和hcl为原料，在温度t＝100℃，真空度p＝0.045mpa，乙酰基正丙醇和hcl摩尔比n＝1:2，hcl浓度为21％的条件下制备得到5氯2戊酮。反应结束后，为脱除过量的hcl，需要使用碱液进行中和和水洗等，过程中会产生大量的含氯废水；而且，以最常用的2-甲基呋喃制备乙酰基正丙醇，也需用pdcl2和hcl混合液，产生废水量也是相当惊人。
更重要的是，目前行业内还没有真正意义上的乙酰正丙醇连续生产工艺，而且5-氯-2-戊酮的合成及后续的n,n-二乙基取代和液氨临氢胺化反应也是间歇进行的，因此，2-氨基-5-二乙氨基戊烷的合成效率较低。此外，2-氨基-5-二乙氨基戊烷的合成需要经历较多的反应步骤，以目前主流的2-甲基呋喃工艺为例，需要经过至少4个反应步骤才可获得最终产品，产品摩尔收率不超过45％，由此导致2-氨基-5-二乙氨基戊烷的产能非常低。因此寻找一种兼顾绿色环保、易于连续化操作及大规模批量生产的2-氨基-5-二乙氨基戊烷生产工艺具有非常重要的意义。
技术实现要素：
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中2-氨基-5-二乙氨基戊烷的制备方法存在因涉及大量含氯废水导致的环保性差以及多反应步骤间隙操作导致的合成效率及产能低的缺陷，从而提供一种2-氨基-5-二乙氨基戊烷的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种2-氨基-5-二乙氨基戊烷的制备方法，包括如下步骤：
(1)将乙酰丙酸酯与二乙胺在第一催化剂下进行酰胺化反应，得到n,n-二乙基乙酰丙酸酰胺中间体；
(2)向所述n,n-二乙基乙酰丙酸酰胺中间体中通入氢气和氨气的混合气体，在第二催化剂下发生加氢脱氧和临氢胺化反应，即得所述2-氨基-5-二乙氨基戊烷。
进一步地，步骤(1)所述乙酰丙酸酯选自乙酰丙酸乙酯、乙酰丙酸丙酯、乙酰丙酸丁酯或乙酰丙酸戊酯中的至少一种。
进一步地，步骤(1)所述第一催化剂包括质量比为(40～99)：(1～60)的活性组分和助剂；
所述活性成分选自氧化钙或氢氧化钙中的至少一种；所述助剂选自氧化铝或氧化硅中的至少一种。
更进一步地，步骤(1)所述乙酰丙酸酯与所述二乙胺的摩尔比为1：(1.2～10.0)；所述酰胺化反应的温度为50～120℃；所述乙酰丙酸酯的转化率≥98％。
进一步地，步骤(2)所述第二催化剂包括载体及负载在所述载体上的金属单质；
所述载体选自氧化铝、氧化硅或氧化锆中的至少一种；所述金属单质选自铜、镍、钴或钌中的至少两种。
更进一步地，所述金属单质与所述载体的质量比为(15～70)：(30～85)。
更进一步地，所述铜与所述金属单质的质量比为(10～30)：(15～70)。
更进一步地，步骤(2)所述加氢脱氧和胺化反应的压力为1.0～6.0mpa，温度为150～250℃。
进一步地，在所述向n,n-二乙基乙酰丙酸酰胺中间体中通入氢气和氨气的混合气体步骤前还包括蒸馏脱除二乙胺和烷基醇的步骤；所述蒸馏的压力为20～300kpa。
进一步地，步骤(1)在第一反应器内进行，所述第一反应器为串联的多级反应器，所述反应器选自釜式反应器、列管式反应器或反应精馏式反应器中至少一种；
每级所述反应器外接冷凝柱，用于采出所述二乙胺和所述烷基醇；
反应液在所述第一反应器内的总停留时间为2～40小时。
进一步地，步骤(2)在第二反应器内进行，所述第二反应器为釜式反应器或管式反应器中的至少一种。
本发明的技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的2-氨基-5-二乙氨基戊烷的制备方法，先将乙酰丙酸酯与二乙胺在催化剂作用下进行酰胺化反应，得到n,n-二乙基乙酰丙酸酰胺中间体，再将所述中间体与氢气和氨气的混合气体在催化剂作用下发生加氢脱氧和临氢胺化反应，即得所述2-氨基-5-二乙氨基戊烷，本发明方法无氯化过程，从而避免了含氯废水的产生，环保性高；反应步骤简短，总体收率高，以乙酰丙酸乙酯为原料计算，第一步摩尔收率达98％以上，第二步摩尔收率达92％以上，总摩尔收率达90％以上，考虑蒸馏等过程损失，总摩尔收率也在85mol％以上，有效提升了2-氨基-5-二乙氨基戊烷的产能；同时，本发明方法还易于实现连续化生产，大大提高了2-氨基-5-二乙氨基戊烷的合成效率。另外，本发明方法反应放热量较低，以乙酰丙酸乙酯为原料计算，第一步放热量约为25kj/mol，第二步放热量约为80kj/mol，安全系数高，对设备材质要求较低，采用一般的碳钢即可满足生产要求，大大降低了生产成本。
2.本发明提供的2-氨基-5-二乙氨基戊烷的制备方法，以乙酰丙酸乙酯、乙酰丙酸丙酯、乙酰丙酸丁酯或乙酰丙酸戊酯这类乙酰正丙酸酯为酰胺化反应的原料，原料易得，且反应得到的低级烷基醇易蒸馏脱除，有利于酰胺化反应的进行。
3.本发明提供的2-氨基-5-二乙氨基戊烷的制备方法，在加氢脱氧和胺化反应步骤前，通过蒸馏方式脱除二乙胺和相应醇等轻组分，降低反应体系的压力，更有利于酰胺化反应的进行。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1
本实施例提供了一种2-氨基-5-二乙氨基戊烷的制备方法，其制备路线如下所示：
(1)酰胺化反应：
(2)加氢脱氧/临氢胺化反应
将20.0kg/h乙酰丙酸乙酯和20.2kg/h二乙胺进入第一反应器，第一反应器为串联的三级反应器，首先进入第一级釜式反应器，液相平均停留时间6小时，顶部采出二乙胺和乙醇混合物10kg/h，随后釜液进入第二级釜式反应器，并且补充10.2kg/h新鲜二乙胺，液相平均停留时间6小时，顶部采出二乙胺和乙醇混合物10kg/h，随后釜液进入第三级釜式反应器，并且补充10.1kg/h新鲜二乙胺，液相平均停留时间10小时，顶部采出二乙胺和乙醇混合物4kg/h，第三级釜液随后进入蒸馏塔，在30kpa(绝压)条件下脱除轻组分，得到粗n,n-二乙基乙酰丙酸酰胺熔融物23.3kg/h，摩尔收率为98.1％，乙酰丙酸乙酯转化率为接近100％。
每级釜式反应器中均有第一催化剂约2～3kg，催化剂中氧化钙含量为97.2％，余量为氧化硅，反应温度控制在50～80℃。
将得到的粗n,n-二乙基乙酰丙酸酰胺熔融物伴热用泵连续加压转移至第二反应器中，第二反应器为平行设置的2个高压釜式反应器，二备一开交替进行形成连续，液位补充至40％后，连续补充氢气和液氨反应，反应温度控制在180～200℃，反应压力2.0mpa(绝压)，单釜反应时间20小时，单釜进入n,n-二乙基乙酰丙酸酰胺约466kg，随后进入下游蒸馏精制，脱除并回收液氨，蒸馏脱除水分，从塔顶获得成品380kg/次，折合摩尔总收率为86.5％。
釜式反应器内装填有第二催化剂，第二催化剂为负载型催化剂，活性成分为cu-ni-co的混合物，载体为al2o3-sio2。其中，铜含量28％，镍含量为15％，钴含量为3％，余量为载体。
实施例2
本实施例提供了一种2-氨基-5-二乙氨基戊烷的制备方法，其制备包括酰胺化反应和加氢脱氧/临氢胺化反应。具体为：
将20.0kg/h乙酰丙酸乙酯和10.1kg/h二乙胺进入第一反应器，第一反应器为串联的二级反应器，首先进入第一级釜式反应器，液相平均停留时间0.5小时，顶部采出二乙胺和乙醇混合物8kg/h，随后釜液进入第二级釜式反应器，并且补充5.1kg/h新鲜二乙胺，液相平均停留时间0.5小时，顶部采出二乙胺和乙醇混合物6kg/h，随后釜液进入第三级釜式反应器，并且补充5.2kg/h新鲜二乙胺，液相平均停留时间1小时，顶部采出二乙胺和乙醇混合物3kg/h，第三级釜液随后进入蒸馏塔，在20kpa(绝压)条件下脱除轻组分，得到粗n,n-二乙基乙酰丙酸酰胺熔融物22.5kg/h，摩尔收率为94.8％，乙酰丙酸乙酯转化率为98.0％。
每级釜式反应器中均有第一催化剂约2～3kg，催化剂中氧化钙含量为40％，余量为氧化铝，反应温度控制在80～100℃。
将得到的粗n,n-二乙基乙酰丙酸酰胺熔融物伴热用泵连续加压转移至第二反应器中，第二反应器为串级设置的2个高压管式反应器，连续补充氢气和液氨反应，反应温度控制在150～160℃，反应压力6.0mpa(绝压)，随后进入下游蒸馏精制，脱除并回收液氨，并蒸馏脱除水分，从塔顶获得成品19.75kg，折合摩尔总收率为90.0％。
管式反应器内装填有第二催化剂，第二催化剂为负载型催化剂，活性成分为cu-ni-ru的混合物，载体为al2o3-sio2。其中，铜含量为40％，镍含量为28％，钌含量为2％，余量为载体。
实施例3
本实施例提供了一种2-氨基-5-二乙氨基戊烷的制备方法，其制备路线如下所示：
(1)酰胺化反应：
(2)加氢脱氧/临氢胺化反应
将17.22kg/h乙酰丙酸丁酯(172.22g/mol；100mol)和29.3kg/h二乙胺进入第一反应器，第一反应器为串联的四级反应器，首先进入第一级釜式反应器，液相平均停留时间9小时，顶部采出二乙胺和乙醇混合物15kg/h，随后釜液进入第二级釜式反应器，并且补充14.6kg/h新鲜二乙胺，液相平均停留时间9小时，顶部采出二乙胺和乙醇混合物10kg/h，随后釜液进入第三级釜式反应器，并且补充14.6kg/h新鲜二乙胺，液相平均停留时间9小时，顶部采出二乙胺和乙醇混合物14kg/h，随后釜液进入第四级釜式反应器，并且补充14.6kg/h新鲜二乙胺，液相平均停留时间13小时，顶部采出二乙胺和乙醇混合物12kg/h，第四级釜液随后进入蒸馏塔，在300kpa(绝压)条件下脱除轻组分，得到粗n,n-二乙基乙酰丙酸酰胺熔融物16.7kg/h，摩尔收率为97.6％，乙酰丙酸乙酯转化率为99.9％。
每级釜式反应器中均有第一催化剂约2～3kg，催化剂中氢氧化钙含量为99％，余量为氧化硅，反应温度控制在100～120℃。
将得到的粗n,n-二乙基乙酰丙酸酰胺熔融物伴热用泵加压转移至第二反应器中，第二反应器为平行设置的2个高压釜式反应器，二备一开交替进行形成连续，液位补充至40％后，连续补充氢气和液氨反应，反应温度控制在200～250℃，反应压力1.0mpa(绝压)，单釜反应时间10小时，单釜进入n,n-二乙基乙酰丙酸酰胺约167kg，随后进入下游蒸馏精制，脱除并回收液氨，并蒸馏脱除水分，从塔顶获得成品138.8kg，折合摩尔总收率为87.7％。
釜式反应器内装填有第二催化剂，第二催化剂为负载型催化剂，活性成分为cu-ni的混合物，载体为al2o3。其中，铜含量为10％，镍含量为5％，余量为载体。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
1.一种2-氨基-5-二乙氨基戊烷的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将乙酰丙酸酯与二乙胺在第一催化剂下进行酰胺化反应，得到n,n-二乙基乙酰丙酸酰胺中间体；
(2)向所述n,n-二乙基乙酰丙酸酰胺中间体中通入氢气和氨气的混合气体，在第二催化剂下发生加氢脱氧和临氢胺化反应，即得所述2-氨基-5-二乙氨基戊烷。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述乙酰丙酸酯选自乙酰丙酸乙酯、乙酰丙酸丙酯、乙酰丙酸丁酯或乙酰丙酸戊酯中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述第一催化剂包括质量比为(40～99)：(1～60)的活性组分和助剂；
所述活性成分选自氧化钙或氢氧化钙中的至少一种；所述助剂选自氧化铝或氧化硅中的至少一种。
4.根据权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述乙酰丙酸酯与所述二乙胺的摩尔比为1：(1.2～10.0)；所述酰胺化反应的温度为50～120℃；所述乙酰丙酸酯的转化率≥98％。
5.根据权利要求1-4任一所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述第二催化剂包括载体及负载在所述载体上的金属单质；
所述载体选自氧化铝、氧化硅或氧化锆中的至少一种；所述金属单质选自铜、及镍、钴或钌中的至少两种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述金属单质与所述载体的质量比为(15～70)：(30～85)。
7.根据权利要求1-6任一所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述加氢脱氧和胺化反应的压力为1.0～6.0mpa，温度为150～250℃。
8.根据权利要求1-7任一所述的制备方法，其特征在于，在所述向n,n-二乙基乙酰丙酸酰胺中间体中通入氢气和氨气的混合气体步骤前还包括蒸馏脱除二乙胺和烷基醇的步骤；所述蒸馏的压力为20～300kpa。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)在第一反应器内进行，所述第一反应器为串联的多级反应器，所述反应器选自釜式反应器、列管式反应器或反应精馏式反应器中至少一种；
每级所述反应器外接冷凝柱，用于采出所述二乙胺和所述烷基醇；
反应液在所述第一反应器内的总停留时间为2～40小时。
10.根据权利要求1-9任一所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)在第二反应器内进行，所述第二反应器为釜式反应器或管式反应器中的至少一种。
技术总结