本发明属于医药化工领域，涉及一种盐酸普萘洛尔的合成方法，具体说该方法是以甲萘酚和环氧氯丙烷为原料经醚化反应得到关键中间体3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷，然后与异丙胺经碱催化开环反应、成盐反应得到盐酸普萘洛尔粗品，最后经精制得到纯品盐酸普萘洛尔，是合成路线短、操作简单、适合工业化生产的制备方法。
背景技术：
盐酸普萘洛尔(propranololhydrochloride)，化学名为1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐，其化学结构如下所示：
盐酸普萘洛尔是由科学家詹姆斯布莱克等发明的第一种应用于β受体阻断剂，其作用机理是能竞争性抑制儿茶酚胺，常用于防治心律失常、心绞痛，对治疗高血压、心肌梗死、冠心病等具有较好的疗效，属于重磅式药物。随着临床应用的增加，近年来发现，该药有不少新的用途，还能用于治疗麻醉中出现的窦性心动过速、偏头痛、以及预防食道静脉曲张破裂等，临床应用极为广泛。
目前临床上常用的剂型有片剂和口服液两种，其片剂的规格为10mg/片，盐酸普萘洛尔口服液是法国医药公司pierrefabre研发的新剂型，已于2014年3月获fda批准，可用于治疗增殖性婴幼儿血管瘤。
目前盐酸普萘洛尔的合成方法主要有以下两种方法：具体的为以下方法：
(一)以1-萘酚和环氧氯丙烷为原料经醚化反应得到3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷，然后在异丙胺条件下经开环反应、与盐酸成盐反应得到盐酸普萘洛尔，其原料来源广泛，但三步收率偏低，同时开环反应需要大量异丙胺为原料与溶剂参与反应，异丙胺本身沸点较低，回收过程中损失较大，而且，在第三步成盐反应过程中采用浓盐酸成盐过程中，因盐酸普萘洛尔水溶性较大，导致产品溶解损失较大，产品收率较低。因此工业化生产存在一定的局限性。其合成路线如下所示：
(二)以1-萘酚和1,3-二溴(碘)丙酮为原料经烷基化反应得到中间体，然后经硼氢化钠还原反应、与异丙胺亲核取代反应、盐酸成盐共计四步反应得到盐酸普萘洛尔，其合成路线简单，反应条件温和，但需要使用较为昂贵的1,3-二溴(碘)丙酮，原料成本偏高，同时，在第一步反应过程中因原料1,3-二溴(碘)丙酮活性高，很容易产生二取代的醚化物，不利于分离纯化，不利于工业化生产。其合成路线如下所示：
因此，需要一种合适的盐酸普萘洛尔的生产工艺，使得副反应较少，操作工艺简单，生产成本低，环境污染小的工艺。
针对以上技术难点，本发明提供一种新工艺，旨在提高反应的选择性，较少副反应发生，减少异丙胺用量，产物易于分离纯化，同时采用氯化亚砜与醇类溶剂进行成盐反应代替盐酸盐成盐，提高了收率。是一种适合工业化生产的方法。其合成路线如下所示：
技术实现要素：
一种盐酸普萘洛尔的合成方法，该方法以甲萘酚和环氧氯丙烷为原料在碱性条件、相转移催化剂作用下醚化反应得到关键中间体3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷，然后与异丙胺在碱催化作用下经开环反应、成盐反应得到盐酸普萘洛尔粗品，最后经精制得到纯品盐酸普萘洛尔，其中,采用氯化亚砜与醇类溶剂进行成盐反应。
本发明技术方案中：醚化反应温度为25-120℃，优选反应温度为40-80℃。
本发明技术方案中：醚化反应时间为3-9h，优选反应时间为4-6h。
本发明技术方案中：醚化反应所选取相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、聚乙二醇400、聚乙二醇6000等。
本发明技术方案中：开环反应时间为4-8h。
本发明技术方案中：开环反应温度为30-60℃。
本发明技术方案中：开环反应选取催化剂n,n-二异丙基乙胺或其它三级胺等。
本发明技术方案中：成盐反应使用的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种混合溶剂，优选乙醇为溶剂。
本发明技术方案中：成盐反应温度为0-50℃，优选反应温度为5-15℃。
本发明技术方案中：精制方法选取甲醇、乙醇、丙酮、水中的一种或几种混合溶剂重结晶。
有益效果：本法具有反应条件温和，操作工艺简单，产品收率达80％以上，经过精制后纯度可达99.8％以上。是一种操作简单安全、成本低、易于工业化生产的有效方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1-13-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷合成
称取甲萘酚(144.1g，1.0mol，1.0eq)、苄基三乙基氯化铵(13.9g，0.05mol，0.05eq)、环氧氯丙烷(277.5g，3.0mol，3.0eq)加入到1l的四口烧瓶中，搅拌升温至50℃溶解澄清，然后滴加30％naoh水溶液(200g，1.5mol，1.5eq)，滴加1h，然后控温50℃保温反应6h，tlc监控原料消失(vpe/ea＝5:1)，停止反应，冷却至室温，静置分出有机层，经水洗涤一次，然后有机层50℃减压浓缩至干，得红棕色油状物3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷188.4g，摩尔收率为94.1％。
实施例1-23-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷合成
称取甲萘酚(216.2g，1.5mol，1.0eq)、聚乙二醇6000(18.0g，0.03mol，0.02eq)、环氧氯丙烷(347g，3.75mol，2.5eq)加入到2l的四口烧瓶中，搅拌升温至65℃溶解澄清，然后滴加30％naoh水溶液(320g，2.4mol，1.6eq)，滴加1h，然后控温65℃保温反应4h，tlc监控原料消失(vpe/ea＝5:1)，停止反应，冷却至室温，静置分出有机层，经水洗涤一次，然后有机层50℃减压浓缩至干，得红棕色油状物3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷286.5g，摩尔收率为95.4％。
实施例2-1普萘洛尔合成
将3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷(160g，0.8mol，1.0eq)、异丙胺(108g，1.6mol，2.0eq)溶解在300ml甲苯中，然后室温滴加n,n-二异丙基乙胺(25.9g，0.2mol，0.25eq)，滴加30min，滴毕，升温至45℃，保温反应4h，tlc监控原料消失(vchcl3/meoh＝20:1)，停止反应，冷却至5℃，析出固体，过滤，干燥即得普萘洛尔粗品189.4g，收率为91.3％，hplc纯度99.1％。
实施例2-2普萘洛尔合成
将3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷(160g，0.8mol，1.0eq)、异丙胺(108g，1.2mol，1.5eq)溶解在300ml甲苯中，然后室温滴加n,n-二异丙基乙胺(41.4g，0.32mol，0.4eq)，滴加30min，滴毕，升温至35℃，保温反应6h，tlc监控原料消失(vchcl3/meoh＝20:1)，停止反应，冷却至5℃，析出固体，过滤，干燥即得普萘洛尔粗品192.1g，收率为92.6％，hplc纯度99.3％。
实施例3-1盐酸普萘洛尔合成
将普萘洛尔粗品(194.5g，0.75mol，1.0eq)溶解在390ml甲醇中，冷却至0-5℃，然后控温0-5℃滴加氯化亚砜(178.4g，1.5mol，2.0eq)，滴加1h，滴毕，升温至15℃，保温反应2h，直至大量固体析出，过滤，干燥即得盐酸普萘洛尔粗品211g，收率为95.1％，hplc纯度99.6％。
实施例3-2盐酸普萘洛尔合成
将普萘洛尔粗品(194.5g，0.75mol，1.0eq)溶解在580ml乙醇中，冷却至0-5℃，然后控温0-5℃滴加氯化亚砜(178.4g，1.5mol，2.0eq)，滴加1h，滴毕，升温至10℃，保温反应2h，直至大量固体析出，过滤，干燥即得盐酸普萘洛尔粗品215.6g，收率为97.3％，hplc纯度99.6％。
实施例4-1盐酸普萘洛尔精制
将210g盐酸普萘洛尔粗产品加入300g乙醇中，升温回流至完全溶解后，加活性炭(6.3g)脱色，回流30min，趁热过滤，冷却至0℃，过滤，50℃真空干燥，即得白色固体盐酸普萘洛尔精制品196.4g，收率为93.5％。测定m.p：163.5-164.0℃，纯度99.8％。
实施例4-1盐酸普萘洛尔精制
将200g盐酸普萘洛尔粗产品加入270g乙醇和30ml纯化水中，升温回流至完全溶解后，加活性炭(6.3g)脱色，回流30min，趁热过滤，冷却至0℃，过滤，50℃真空干燥，即得白色固体盐酸普萘洛尔精制品191g，收率为90.5％。测定m.p：163.6-164.1℃，纯度99.8％。
1.一种盐酸普萘洛尔的合成方法，其特征在于：以甲萘酚和环氧氯丙烷为原料在碱性条件、相转移催化剂催化作用下进行醚化反应得到关键中间体3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷，然后与异丙胺经碱催化开环反应、成盐反应得到盐酸普萘洛尔粗品，最后经精制得到纯品盐酸普萘洛尔，其中,采用氯化亚砜与醇类溶剂进行成盐反应。
2.根据权利要求1所述盐酸普萘洛尔的合成方法，其特征在于：醚化反应温度为25-120℃，优选反应温度为40-80℃。
3.根据权利要求1所述盐酸普萘洛尔的合成方法，其特征在于：醚化反应时间为3-9h，优选反应时间为4-6h。
4.根据权利要求1所述盐酸普萘洛尔的合成方法，其特征在于：醚化反应所选取的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、聚乙二醇400、聚乙二醇6000等。
5.根据权利要求1所述盐酸普萘洛尔的合成方法，其特征在于：开环反应时间为4-8h。
6.根据权利要求1所述盐酸普萘洛尔的合成方法，其特征在于：开环反应温度为30-60℃。
7.根据权利要求1所述盐酸普萘洛尔的合成方法，其特征在于：开环反应选取催化剂n,n-二异丙基乙胺或其它三级胺等。
8.根据权利要求1所述盐酸普萘洛尔的合成方法，其特征在于：成盐反应使用的所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种混合溶剂，优选乙醇为溶剂。
9.根据权利要求1所述盐酸普萘洛尔的合成方法，其特征在于：成盐反应温度为0-50℃，优选反应温度为5-15℃。
10.根据权利要求1所述盐酸普萘洛尔的合成方法，其特征在于：精制所选取的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、水中的一种或几种溶剂的混合。
技术总结