本发明属于有机合成技术领域，涉及一种酰胺n-去甲基化的方法及应用。
背景技术：
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
去除n-甲基，即n-去甲基化，是代谢和合成化学中非常有用的化学转化。大自然中有一系列方式来完成这一转变，如细胞色素p450根据氧化作用来进行胺的去甲基化。文献中也介绍了几种去甲基化的方法，从机理上看，大体分为两类。一类是形成季铵盐物种，一类是生成n-氧化物。也有使用光化学和生物化学的方法来实现胺的去甲基化。但值得注意的是，迄今为止介绍的去甲基化的方法都是针对胺的。
酰胺这类物质由于其自身的羰基和酰胺的孤对电子之间的共轭作用，因此酰胺既不是一个好的亲核试剂，也不是一个很好的给电子体。据本发明的发明人研究了解，目前酰胺的n-去甲基化很少有方法实现。
技术实现要素：
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种酰胺n-去甲基化的方法及应用，该方法能够使酰胺n-去甲基化，具有反应条件温和、易于操作、成本低等优点。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一方面，一种酰胺n-去甲基化的方法，原料酰胺在n-氟代双苯磺酰胺(nfsi)和二价铜盐的作用下，加热至40～120℃，进行反应获得脱甲基酰胺；
原料酰胺的化学结构式为
脱甲基酰胺的化学结构式为
其中，r1选自芳基、烷基、烯基，r2选自芳基、烷基、烯基。
由于酰胺的合成和功能化在制药工业中具有重要意义，例如药物bace-1抑制剂(bace-1inhibitor)、pyk2激酶抑制剂(pyk2kinaseinhibitor)和克林霉素(clindamycin)等都含有去保护的酰胺nh结构单元(roughley,s.d.；jordan,a.m.themedicinalchemist'stoolbox:ananalysisofreactionsusedinthepursuitofdrugcandidates,j.med.chem.2011,54,3451-3479.)；因而本发明另一方面，提供一种上述酰胺n-去甲基化的方法在制药中的应用。
本发明的有益效果为：
本发明提供了一种酰胺n-去甲基的方法，本发明提供的方法具有反应条件温和、易于操作处理、成本低等优点。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于酰胺n-甲基不易去除的问题，本发明提出了一种酰胺n-去甲基化的方法及应用。
本发明的一种典型实施方式，提供了一种酰胺n-去甲基化的方法，原料酰胺在n-氟代双苯磺酰胺和二价铜盐的作用下，加热至40～120℃，进行反应获得脱甲基酰胺；
原料酰胺的化学结构式为
脱甲基酰胺的化学结构式为
其中，r1选自芳基、烷基、烯基，r2选自芳基、烷基、烯基。
n-氟代双苯磺酰胺是一种氧化剂，然而经过实验发现，当采用双氧水(h2o2)等其他氧化剂无法实现酰胺的n-去甲基化。
该实施方式的一种或多种实施例中，原料酰胺与n-氟代双苯磺酰胺的摩尔比为1:1～3。经过实验发现，与其他配比相比，该配比的酰胺的n-去甲基化效果较好。当原料酰胺与n-氟代双苯磺酰胺的摩尔比为1:1.5时，酰胺的n-去甲基化效果更为优异。
所述二价铜盐为阳离子为二价铜离子的化合物，例如乙酰丙酮铜、溴化铜、醋酸铜等，为了获得更好的酰胺n-去甲基化效果，该实施方式的一种或多种实施例中，所述二价铜盐为乙酰丙酮铜。
该实施方式的一种或多种实施例中，原料酰胺与二价铜盐的摩尔比为1:0.05～0.15。
本发明的反应可以对气体氛围要求并不严格，可以在空气氛围下，也可以在氮气、氦气、氩气等惰性气氛下，该实施方式的一种或多种实施例中，反应在惰性气氛下进行。经过实验表明，惰性气氛下，尤其是氮气氛围下，n-去甲基化的效果更好。
为了使各物料更好的分散，反应体系需要在有机溶剂中进行，然而经过实验发现有机溶剂的种类会影响n-脱基的产率，采用二氯甲烷(ch2cl2)或甲苯(toluene)时，无法获得脱甲基酰胺或产率极低，实验表明当采用除该两种有机溶剂的其他有机溶剂时，可以获得产率较高的脱甲基酰胺，该实施方式的一种或多种实施例中，反应体系的溶剂为甲醇和/或乙腈。经过实验表明该溶剂体系下，酰胺的n-去甲基化更好，而当反应体系的溶剂为甲醇和乙腈的混合物时，酰胺的n-去甲基化更加优异。
在某些实施例中，原料酰胺与乙腈的添加比为0.3～0.5:1，mol：l。
在某些实施例中，原料酰胺与甲醇的摩尔比为3～5:1。经过实验证明，当原料酰胺与甲醇的摩尔比为3:1时，效果更好。
该实施方式的一种或多种实施例中，反应时间为6～36h。
该实施方式的一种或多种实施例中，采用薄板层析检测反应物料确定反应终点。
该实施方式的一种或多种实施例中，反应后的纯化过程为：将反应后的混合物用乙酸乙酯多次清洗旋蒸，然后浓缩的反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺。
本发明的另一种实施方式，提供了一种上述酰胺n-去甲基化的方法在制药中的应用。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
在放有磁力搅拌子的干燥的压力容器中，先后加入0.4mmol的n-甲基-n-苯基甲基丙烯酰胺(1a)，0.6mmol的nfsi，0.04mmol的乙酰丙酮铜。用移液枪量取加入1.2mmol(49μl)的甲醇，然后再用针筒取1ml的乙腈加入其中。在n2氛围下，调节油浴温度到80℃，搅拌反应24h。用薄板层析法确定反应完成后，浓缩反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺(2a)。
2a
n-phenylmethacrylamide:
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝8.0hz,3h),7.33(t,j＝8.0hz,2h),7.12(t,j＝7.2hz,1h),5.79(s,1h),5.45(s,1h),2.06(s,3h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ166.6,140.9,137.8,128.9,124.4,120.0,119.7,18.7.
hrms(esi-tof)[m h] calcd.forc10h12no162.0919；found162.0921.
实施例2
在放有磁力搅拌子的干燥的压力容器中，先后加入0.4mmol的n-甲基-n-苯基甲基丙烯酰胺，1.2mmol的nfsi，0.04mmol的乙酰丙酮铜。用移液枪量取加入1.2mmol(49μl)的甲醇，然后再用针筒取1ml的乙腈加入其中。在n2氛围下，调节油浴温度到80℃，搅拌反应24h。用薄板层析法确定反应完成后，浓缩滤液反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺。
实施例3
在放有磁力搅拌子的干燥的压力容器中，先后加入0.4mmol的n-甲基-n-苯基甲基丙烯酰胺，0.4mmol的nfsi，0.04mmol的乙酰丙酮铜。用移液枪量取加入1.2mmol(49μl)的甲醇，然后再用针筒取1ml的乙腈加入其中。在n2氛围下，调节油浴温度到80℃，搅拌反应24h。用薄板层析法确定反应完成后，浓缩反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺。
实施例4
在放有磁力搅拌子的干燥的压力容器中，先后加入0.4mmol的n-甲基-n-苯基甲基丙烯酰胺，0.04mmol的乙酰丙酮铜。用移液枪量取加入1.2mmol(49μl)的甲醇，然后再用针筒取1ml的乙腈加入其中。在n2氛围下，调节油浴温度到80℃，搅拌反应24h。用薄板层析法确定反应完成后，浓缩反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺。
实施例5
在放有磁力搅拌子的干燥的压力容器中，先后加入0.4mmol的n-甲基-n-苯基甲基丙烯酰胺，0.04mmol的乙酰丙酮铜。量取1.5mmol的双氧水(h2o2)替代nfsi，用移液枪量取加入1.2mmol(49μl)的甲醇，然后再用针筒取1ml的乙腈加入其中。在n2氛围下，调节油浴温度到80℃，搅拌反应24h。用薄板层析法确定反应完成后，浓缩反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺。
实施例6
在放有磁力搅拌子的干燥的压力容器中，先后加入0.4mmol的n-甲基-n-苯基甲基丙烯酰胺，0.6mmol的nfsi，0.04mmol的乙酰丙酮铜。然后再用针筒取1ml的乙腈加入。在n2氛围下，调节油浴温度到80℃，搅拌反应24h。用薄板层析法确定反应完成后，浓缩反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺。
实施例7
在放有磁力搅拌子的干燥的压力容器中，先后加入0.4mmol的n-甲基-n-苯基甲基丙烯酰胺，0.6mmol的nfsi，0.04mmol的乙酰丙酮铜。移液枪量取加入2.0mmol(81μl)的甲醇，然后再用针筒取1ml的乙腈加入其中。在n2氛围下，调节油浴温度到80℃，搅拌反应24h。用薄板层析法确定反应完成后，浓缩反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺。
实施例8
在放有磁力搅拌子的干燥的压力容器中，先后加入0.4mmol的n-甲基-n-苯基甲基丙烯酰胺，0.6mmol的nfsi。用移液枪量取加入1.2mmol(49μl)的甲醇，然后再用针筒取1ml的乙腈加入其中。在n2氛围下，调节油浴温度到80℃，搅拌反应24h。用薄板层析法确定反应完成后缩反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺。
实施例9
在放有磁力搅拌子的干燥的压力容器中，先后加入0.4mmol的n-甲基-n-苯基甲基丙烯酰胺，0.6mmol的nfsi，0.04mmol的溴化铜。用移液枪量取加入1.2mmol(49μl)的甲醇，然后再用针筒取1ml的乙腈加入其中。在n2氛围下，调节油浴温度到80℃，搅拌反应24h。用薄板层析法确定反应完成后，浓缩反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺。
实施例10
在放有磁力搅拌子的干燥的压力容器中，先后加入0.4mmol的n-甲基-n-苯基甲基丙烯酰胺，0.6mmol的nfsi，0.04mmol的醋酸铜。用移液枪量取加入1.2mmol(49μl)的甲醇，然后再用针筒取1ml的乙腈加入其中。在n2氛围下，调节油浴温度到80℃，搅拌反应24h。用薄板层析法确定反应完成后，浓缩反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺。
实施例11
在放有磁力搅拌子的干燥的压力容器中，先后加入0.4mmol的n-甲基-n-苯基甲基丙烯酰胺，0.6mmol的nfsi，0.04mmol的乙酰丙酮铜。用移液枪量取加入1.2mmol(49μl)的甲醇，然后再用针筒取1ml的二氯甲烷加入其中。在n2氛围下，调节油浴温度到80℃，搅拌反应24h。用薄板层析法确定反应完成后，浓缩反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺。
实施例12
在放有磁力搅拌子的干燥的压力容器中，先后加入0.4mmol的n-甲基-n-苯基甲基丙烯酰胺，0.6mmol的nfsi，0.04mmol的乙酰丙酮铜。用移液枪量取加入1.2mmol(49μl)的甲醇，然后再用针筒取1ml的甲苯加入其中。在n2氛围下，调节油浴温度到80℃，搅拌反应24h。用薄板层析法确定反应完成后，浓缩反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺。
实施例13
在放有磁力搅拌子的干燥的压力容器中，先后加入0.4mmol的n-甲基-n-苯基甲基丙烯酰胺，0.6mmol的nfsi，0.04mmol的乙酰丙酮铜。用移液枪量取加入1.2mmol(49μl)的甲醇和50μlh2o，然后再用针筒取1ml的乙腈加入其中。在n2氛围下，调节油浴温度到80℃，搅拌反应24h。用薄板层析法确定反应完成后，浓缩反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺。
实施例14
在放有磁力搅拌子的干燥的压力容器中，先后加入0.4mmol的n-甲基-n-苯乙酰胺，0.6mmol的nfsi，0.04mmol的乙酰丙酮铜。用移液枪量取加入1.2mmol(49μl)的甲醇，然后再用针筒取1ml的乙腈加入其中。在空气氛围下，调节油浴温度到80℃，搅拌反应24h。用薄板层析法确定反应完成后，浓缩反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺。
实施例1～14的变量及相应的n-脱甲基化酰胺的产率如表1所示。
表1实施例1～14的产率
实施例15
在放有磁力搅拌子的干燥的压力容器中，先后加入0.4mmol的n-甲基-n-(对丁氧基苯基)甲基丙烯酰胺(1b)，0.6mmol的nfsi，0.04mmol的乙酰丙酮铜。用移液枪量取加入1.2mmol(49μl)的甲醇，然后再用针筒取1ml的乙腈加入其中。在n2氛围下，调节油浴温度到80℃，搅拌反应24h。用薄板层析法确定反应完成后，浓缩反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺(2b)。
2b
n-(4-butoxyphenyl)methacrylamide:
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46–7.40(m,3h),6.88–6.85(m,2h),5.77(s,1h),5.43(m,1h),3.95(t,j＝6.4hz,2h),2.06(s,3h),1.80–1.69(m,2h),1.55–1.42(m,2h),0.97(t,j＝7.2hz,3h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ156.1,140.9,130.7,121.8,119.5,114.8,67.9,31.3,19.2,18.8,13.8.
hrms(esi-tof)[m h] calcd.forc14h20no2234.1494；found234.1454.
实施例16
在放有磁力搅拌子的干燥的压力容器中，先后加入0.4mmol的n-甲基-n-苯基苯甲酰胺(1c)，0.6mmol的nfsi，0.04mmol的乙酰丙酮铜。用移液枪量取加入1.2mmol(49μl)的甲醇，然后再用针筒取1ml的乙腈加入其中。在n2氛围下，调节油浴温度到80℃，搅拌反应24h。用薄板层析法确定反应完成后，浓缩反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺(2c)。
2c
n-phenylbenzamide:
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.90–7.80(m,3h),7.64(d,j＝7.6hz,2h),7.57–7.53(m,1h),7.50–7.46(m,2h),7.39–7.35(m,2h),7.18–7.13(m,1h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ165.7,137.9,135.0,131.8,129.1,128.8,127.0,124.6,120.2.hrms(esi-tof)[m h] calcd.forc13h12no198.0919；found198.0921.
实施例17
在放有磁力搅拌子的干燥的压力容器中，先后加入0.4mmol的n-甲基-n-(邻甲基苯基)苯甲酰胺(1d)，0.6mmol的nfsi，0.04mmol的乙酰丙酮铜。用移液枪量取加入1.2mmol(49μl)的甲醇，然后再用针筒取1ml的乙腈加入其中。在n2氛围下，调节油浴温度到80℃，搅拌反应24h。用薄板层析法确定反应完成后，浓缩反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺(2d)。
2d
n-(2-methylphenyl)benzamide:
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.91–7.86(m,3h),7.75(s,1h),7.57–7.53(m,1h),7.50–7.44(m,2h),7.26–7.21(m,2h),7.14–7.09(m,1h),2.32(s,3h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ165.7,135.7,134.9,131.8,130.5,129.4,128.8,127.0,126.8,125.4,123.2,17.8.
hrms(esi-tof)[m h] calcd.forc14h14no212.1075；found212.1068.
实施例18
在放有磁力搅拌子的干燥的压力容器中，先后加入0.4mmol的n-甲基-n-苯基对甲基苯甲酰胺(1e)，0.6mmol的nfsi，0.04mmol的乙酰丙酮铜。用移液枪量取加入1.2mmol(49μl)的甲醇，然后再用针筒取1ml的乙腈加入其中。在n2氛围下，调节油浴温度到80℃，搅拌反应24h。用薄板层析法确定反应完成后，浓缩反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺(2e)。
2e4-methyl-n-phenylbenzamide:
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.03(s,1h),7.74(d,j＝8.4hz,2h),7.63(d,j＝7.6hz,2h),7.33(t,j＝7.6hz,2h),7.25–7.21(m,2h),7.12(t,j＝7.6hz,1h),2.39(s,3h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ165.8,142.2,138.0,131.9,129.3,128.9,127.0,124.3,120.2,21.4.
hrms(esi-tof)[m h] calcd.forc14h14no212.1075；found212.1079.
实施例19
在放有磁力搅拌子的干燥的压力容器中，先后加入0.4mmol的n-甲基-n-苯基-3,3-二甲基丁酰胺(1f)，0.6mmol的nfsi，0.04mmol的乙酰丙酮铜。用移液枪量取加入1.2mmol(49μl)的甲醇，然后再用针筒取1ml的乙腈加入其中。在n2氛围下，调节油浴温度到80℃，搅拌反应24h。用薄板层析法确定反应完成后，浓缩反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺(2f)。
2f3,3-dimethyl-n-phenylbutanamide:
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.51(d,j＝7.6hz,2h),7.35(s,1h),7.32–7.28(m,2h),7.09(t,j＝7.6hz,1h),2.22(s,2h),1.10(s,9h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.2,137.8,128.9,124.2,119.9,51.5,31.3,29.8.
hrms(esi-tof)[m h] calcd.forc12h18no192.1388；found192.1390.
实施例20
在放有磁力搅拌子的干燥的压力容器中，先后加入0.4mmol的n-甲基-n-苯基环丙烷甲酰胺(1g)，0.6mmol的nfsi，0.04mmol的乙酰丙酮铜。用移液枪量取加入1.2mmol(49μl)的甲醇，然后再用针筒取1ml的乙腈加入其中。在n2氛围下，调节油浴温度到80℃，搅拌反应24h。用薄板层析法确定反应完成后，浓缩反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺(2g)。
2g
n-phenylcyclopropanecarboxamide:
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(s,1h),7.51(d,j＝8.0hz,2h),7.29(t,j＝7.6hz,2h),7.08(t,j＝7.6hz,1h),1.55–1.49(m,1h),1.09–1.05(m,2h),0.84–0.79(m,2h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ172.1,138.1,128.9,123.9,119.7,15.6,7.9.
hrms(esi-tof)[m h] calcd.forc10h12no162.0919；found162.0921.
实施例21
在放有磁力搅拌子的干燥的压力容器中，先后加入0.4mmol的n-甲基-n-苯乙基特戊酰胺(1h)，0.6mmol的nfsi，0.04mmol的乙酰丙酮铜。用移液枪量取加入1.2mmol(49μl)的甲醇，然后再用针筒取1ml的乙腈加入其中。在n2氛围下，调节油浴温度到80℃，搅拌反应24h。用薄板层析法确定反应完成后，浓缩反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺(2h)。
2h
n-phenethylpivalamide:
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35–7.28(m,2h),7.25–7.18(m,3h),5.70(s,1h),3.52–3.47(m,2h),2.81(t,j＝6.8hz,2h),1.14(s,9h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ178.4,138.9,128.8,128.5,126.4,40.6,38.6,35.6,27.4.hrms(esi-tof)[m h] calcd.forc13h20no206.1545；found206.1545.
实施例22
在放有磁力搅拌子的干燥的压力容器中，先后加入0.4mmol的n-甲基-n-苯乙基甲基丙烯酰胺(1i)，0.6mmol的nfsi，0.04mmol的乙酰丙酮铜。用移液枪量取加入1.2mmol(49μl)的甲醇，然后再用针筒取1ml的乙腈加入其中。在n2氛围下，调节油浴温度到80℃，搅拌反应24h。用薄板层析法确定反应完成后，浓缩反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺(2i)。
2i
n-phenethylmethacrylamide:
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35–7.28(m,2h),7.25–7.18(m,3h),5.81(s,1h),5.61(s,1h),5.29(s,1h),3.60–3.55(m,2h),2.86(t,j＝6.8hz,2h),1.92(s,3h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.3,140.0,138.9,128.8,128.7,126.5,119.4,40.7,35.6,18.6.hrms(esi-tof)[m h] calcd.forc12h16no190.1232；found190.1231.
实施例23
在放有磁力搅拌子的干燥的压力容器中，先后加入0.4mmol的n-甲基-n-苯乙基苯甲酰胺(1j)，0.6mmol的nfsi，0.04mmol的乙酰丙酮铜。用移液枪量取加入1.2mmol(49μl)的甲醇，然后再用针筒取1ml的乙腈加入其中。在n2氛围下，调节油浴温度到80℃，搅拌反应24h。用薄板层析法确定反应完成后，浓缩反应混合物以石油醚和乙酸乙酯的混合物为流动相用硅胶柱分离获得去甲基化酰胺
(2j)。
2j
n-phenethylbenzamide:
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70–7.68(m,2h),7.50–7.47(m,2h),7.41(t,j＝7.6hz,2h),7.34(t,j＝7.6hz,1h),7.27–7.23(m,3h),6.18(s,1h),3.75–3.70(m,2h),2.94(t,j＝6.8hz,2h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ167.4,138.9,134.6,131.4,128.8,128.7,128.5,126.8,126.6,41.1,35.7.
hrms(esi-tof)[m h] calcd.forc15h16no226.1232；found226.1234.
实施例1、15～18的变量及相应的n-去甲基化酰胺的产率如表2所示。
表2实施例1、15～23的产率
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
1.一种酰胺n-去甲基化的方法，其特征是，原料酰胺在n-氟代双苯磺酰胺和二价铜盐的作用下，加热至40～120℃，进行反应获得脱甲基酰胺；
原料酰胺的化学结构式为
脱甲基酰胺的化学结构式为
其中，r1选自芳基、烷基、烯基，r2选自芳基、烷基、烯基。
2.如权利要求1所述的酰胺n-去甲基化的方法，其特征是，原料酰胺与n-氟代双苯磺酰胺的摩尔比为1:1～3；优选的，原料酰胺与n-氟代双苯磺酰胺的摩尔比为1:1.5。
3.如权利要求1所述的酰胺n-去甲基化的方法，其特征是，所述二价铜盐为乙酰丙酮铜。
4.如权利要求1所述的酰胺n-去甲基化的方法，其特征是，原料酰胺与二价铜盐的摩尔比为1:0.05～0.15。
5.如权利要求1所述的酰胺n-去甲基化的方法，其特征是，反应在惰性气氛下进行。
6.如权利要求1所述的酰胺n-去甲基化的方法，其特征是，反应体系的溶剂为甲醇和/或乙腈。
7.如权利要求6所述的酰胺n-去甲基化的方法，其特征是，反应体系的溶剂为甲醇和乙腈的混合物。
8.如权利要求7所述的酰胺n-去甲基化的方法，其特征是，原料酰胺与乙腈的添加比为0.3～0.5:1，mol：l。
9.如权利要求7所述的酰胺n-去甲基化的方法，其特征是，原料酰胺与甲醇的摩尔比为3～5:1。
10.一种权利要求1～9任一所述的酰胺n-去甲基化的方法在制药中的应用。
技术总结