本发明涉及氨基腈的制备技术领域，具体涉及一种磷酸奥司他韦的制备方法。
背景技术：
磷酸奥司他韦其化学名称为(3r，4r，5s)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯羧酸乙酯，被认为是目前最有效、特异性最高的流感治疗药物，可以大大减少并发症(主要是气管与支气管炎、肺炎、咽炎等)的发生和抗生素的使用，因而是目前治疗流感的最常用药物之一，也是公认的抗禽流感、甲型病毒最有效的药物之一。
随着近年来中国乃至世界流感的爆发，需要更多的磷酸奥司他韦原料药供应市场。目前磷酸奥司他韦的合成方法众多，其中工业化生产的路线主要分为两种：一种为叠氮化路线；一种为非叠氮化路线。叠氮化路线存在操作危险、环境污染等缺点，应用受到限制，非叠氮化路线典型路线为罗氏公司披露的专利zl200480006481.1(cn100545145c)，其路线如下：
该专利披露路线对化合物ⅰ先进行乙酰化、成盐纯化后再脱叔丁基，主要存在以下弊端:1)直接对化合物ⅰ由于叔丁基的存在空间位阻较大，需要大量乙酸酐作为溶剂并需要大量乙酸钠催化：a反应条件苛刻在很高的温度下进行(优选为100-120℃)且反应时间长，由于底物在此温度下易产生芳环化杂质，导致收率偏低，乙酰化需要成盐酸纯化，但成品中ep杂质d依然容易超标；b反应后处理产生大量废酸和盐，导致污水处理难度大大增加；2)由于乙酰基的存在用三氟乙酸进行脱叔丁基，反应时间长，易断裂醚键影响收率。杂质包括如下：
按照此路线实施，以化合物ⅰ计算，总收率为65-70％，ep杂质d难以符合药典要求。
此外，在zl200480006481.1(cn100545145c)提到了亦可用乙酰氯进行乙酰化，但是鉴于底物的空间位阻，需要较高的温度(100℃以上)方能发生反应，但此时形成30％乙酰化杂质。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是一种磷酸奥司他韦的制备方法，以克服现有制备方法存在的收率低、杂质含量高等问题。
所采用的技术方案是：
一种磷酸奥司他韦的制备方法，所述磷酸奥司他韦的的合成路径如下：
包括以下步骤：
1)以式ⅰ所示的化合物为起始原料，与三氟乙酸反应脱去叔丁基得到式ⅱ所示的中间体；
2)式ⅱ所示的中间体在反应溶剂中与乙酰化试剂进行乙酰化反应后结晶得到式ⅲ所示的中间体；
3)式ⅲ所示的中间体在醋酸钯、三苯基磷、1.3-二甲基巴比妥酸作用下脱去烯丙基，并与磷酸成盐得到式ⅳ所示的化合物。
优选地，步骤2)所述的溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或其组合。
优选地，步骤2)所述的乙酰化试剂为乙酰氯代物。
进一步优选地，其中所述的乙酰氯代物为乙酰氯、乙酰溴、乙酰氟，其摩尔当量为底物的1.0-2.0eq。
优选地，步骤2)所述的乙酰化反应是在缚酸剂作用下进行。
进一步优选地，述的合适的温度为-10～40℃。
进一步优选地，所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶、咪唑，用量为乙酰化试剂摩尔当量的1.0-3.0eq。
优选地，步骤2)所述结晶溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚或其组合。
相对于现有技术，本发明有益效果如下：
1、本发明提供一种反应条件温和，收率高，杂质含量低的磷酸奥司他韦的制备工艺。该工艺乙酰化反应无需高温，路线后处理简单，以化合物(ⅰ)计算路线总收率89-91％，hplc纯度99.9％以上,ep杂质d未检测出。对比zl200480006481.1(cn100545145c)，收率提高15％以上，且中间体无需成盐酸盐纯化。
2、乙酰化反应的溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或其组合，能很好溶解，保障乙酰化反应的进行。乙酰化试剂为乙酰氯代物，有效降低乙酰试剂的用量(由对比文件的4摩尔当量降低至1-2摩尔当量)。乙酰氯代物为乙酰氯、乙酰溴、乙酰氟，可提高乙酰化试剂的亲电性，同时鉴于底物的空间位阻更小，使反应条件更加温和。乙酰化反应是在合适的温度下和缚酸剂作用下进行。采用合适的温度和缚酸剂可以保障步骤2)的反应在温和的条件下以较高收率得到化合物ⅱ。
3、由于本发明合成路线的改变，底物亲核性大幅增强，可以在低温(-10-40℃)下进行，有效降低杂质。
4、采用缚酸剂可有效提高反应速率。
5、所述结晶溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚或其组合。可以高收率得到化合物ⅱ所示的中间体。
具体实施方式
实施例1
化合物(ⅱ)合成
在250ml干燥的四口烧瓶中依次加入化合物(ⅰ)(20g，0.0492mol)，三氟乙酸(80g，0.702mol)。控温40℃搅拌反应两个小时，40℃以下减压浓缩溶剂，得油状物。此油状物加入甲苯100ml，水20ml，控温10℃以下用10％碳酸钠溶液调ph＝9，静置分层，水层甲苯萃取三次，30ml/次，合并有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，干燥有机层60℃减压浓缩至干得油状化合物(ⅱ)所示中间体16.6g，收率96.2％，hplc含量97.3％。
实施例2
化合物(ⅲ)合成
干燥的四口烧瓶中依次加入化合物(ⅱ)(10g，0.0285mol)，干燥的二氯甲烷150ml，乙酰氯(2.8g,0.036mol)，控温0-10℃搅拌下滴加三乙胺(7g,0.069mol)体系呈弱碱性，0-10℃反应2h，反应液加入水30ml搅拌30min，分层处理得有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥的有机层30℃旋干得油状物，加入甲基叔丁基醚80ml，20-30℃搅拌1小时，过滤得白色化合物，50℃烘干得化合物(ⅲ)10.89g，收率97.4％，hplc含量98.1％。
实施例3
化合物(ⅳ)合成
取上步实施例2化合物(ⅲ)(10g，0.0255mol)，加入无水乙醇100ml、n,n-二甲基巴比妥酸(4g，0.026mol)、醋酸钯(0.1g，0.00045mol)、三苯基膦(0.27g，0.0010mol)，控制室温反应2小时至反应结束，过滤，滤液加入3g85％磷酸，室温搅拌有大量固体析出，冰浴搅拌2小时，抽滤，滤饼用30ml无水乙醇洗涤，再次用30ml庚烷洗涤。50℃真空干燥8小时，得白色固体粗品9.97g，收率95.3％，路线总收率以化合物(ⅰ)计算89.3％。hplc纯度99.91％,ep杂质d未检测出。
表1实施案例与对比文献收率与杂质对比
实施例4
化合物(ⅲ)合成
干燥的四口烧瓶中依次加入化合物(ⅱ)(10g，0.0285mol)，干燥的二氯甲烷150ml，乙酰溴(3.8g,0.031mol)，控温-10-0℃搅拌下滴加吡啶(3g,0.037mol)，-10-0℃反应过夜，反应液加入水30ml搅拌30min，分层处理得有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥的有机层30℃旋干得油状物，油状物加入乙醚80ml，20-30℃搅拌一小时，过滤得白色固体，50℃烘干得10.99g化合物(ⅲ)，收率98.3％。hplc含量99.2％。
实施例5
化合物(ⅳ)合成
取上步实施例4化合物(ⅲ)(10g，0.0255mol)，加入无水乙醇100ml、n,n-二甲基巴比妥酸(4.5g，0.029mol)、醋酸钯(0.1g，0.00045mol)、三苯基膦(0.27g，0.0010mol)，控制室温反应2小时至反应结束，过滤，滤液加入3g85％磷酸，室温搅拌有大量固体析出，冰浴搅拌2小时，抽滤，滤饼用30ml无水乙醇洗涤，再次用30ml庚烷洗涤。50℃真空干燥8小时，得白色固体粗品10.00g，收率95.6％，总收率以化合物(ⅰ)计算90.4％。hplc含量99.93％,ep杂质d未检测出。
上述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。
1.一种磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于，所述磷酸奥司他韦的的合成路径如下：
包括以下步骤：
1)以式ⅰ所示的化合物为起始原料，与三氟乙酸反应脱去叔丁基得到式ⅱ所示的中间体；
2)式ⅱ所示的中间体在反应溶剂中与乙酰化试剂进行乙酰化反应后结晶得到式ⅲ所示的中间体；
3)式ⅲ所示的中间体在醋酸钯、三苯基磷、1.3-二甲基巴比妥酸作用下脱去烯丙基，并与磷酸成盐得到式ⅳ所示的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2)所述的溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或其组合。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2)所述的乙酰化试剂为乙酰氯代物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的乙酰氯代物为乙酰氯、乙酰溴、乙酰氟，其摩尔当量为底物的1.0-2.0eq。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2)所述的乙酰化反应是在缚酸剂作用下进行。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的合适的温度为-10～40℃。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶、咪唑，用量为乙酰化试剂摩尔当量的1.0-3.0eq。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2)所述结晶溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚或其组合。
技术总结