本发明涉及药物晶型
技术领域：
，尤其是涉及一种13c美沙西汀晶型α及其制备方法和应用。
背景技术：
：肝脏是人体重要的代谢器官，目前用于临床的肝功能检查指标虽然很多，但能够在肝硬化早期定量反映肝脏储备和代偿能力的试验却较少。13c美沙西汀呼气试验是近来出现的一种检测肝储备功能的新方法，具有较高的实用价值。通过实验发现，13c美沙西汀呼气试验值能够区分肝硬化和非肝硬化。其中，13c美沙西汀，化学名为对乙酰氨基苯甲醚(甲氧基-13c)，其结构式如下：在药物制剂研究中越来越关注原料药的晶型，因为药物不同晶型在药物稳定性、服用及吸收过程等方面可能会有不同程度的影响。为确保13c美沙西汀的质量稳定性，以及服用和吸收过程中的安全性和有效性，研发具有优异稳定性的13c美沙西汀晶型具有重要意义。有鉴于此，特提出本发明。技术实现要素：本发明的第一目的在于提供13c美沙西汀晶型α。本发明的第二目的在于提供13c美沙西汀晶型α的制备方法，所述制备方法操作简便，收率高。本发明的第三目的在于提供13c美沙西汀晶型α在制备用于诊断肝功能的药物中的应用。为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：13c美沙西汀晶型(晶型α)，所述晶型的x射线粉末衍射图谱中，以2θ±0.2°表示，在7.19°、14.33°、21.53°、23.63°、28.81°和36.20°处有特征峰。进一步的，所述13c美沙西汀晶型的x射线粉末衍射图谱中，以2θ±0.2°表示，在7.19°、12.01°、14.33°、15.56°、16.75°、17.28°、21.53°、23.63°、24.50°、26.38°、28.81°、36.20°和37.53°处有特征峰。进一步的，所述13c美沙西汀晶型α的dsc曲线中，在129.5±4℃有特征吸收峰。本发明所述的13c美沙西汀晶型α相对于传统的13c美沙西汀，稳定性好，颗粒度均匀，有利于储存以及后续制剂的生产。本发明还提供了一种所述13c美沙西汀晶型α的制备方法，包括如下步骤：13c美沙西汀粗品于20～30℃条件下溶解于溶剂a中，然后加入溶剂b析晶，收集固体，干燥；其中，所述溶剂a选自乙醇和甲醇，所述溶剂b为水；或者所述溶剂a为乙酸乙酯，所述溶剂b为正己烷。本发明所述的13c美沙西汀晶型α的制备方法，操作简单，重复性好，收率高。在本发明一优选实施方式中，所述溶剂a和溶剂b的组合方式包括乙醇和水，或甲醇和水，或乙酸乙酯和正己烷。更优选的，所述溶剂a为乙醇，所述溶剂b为水，所述乙醇和水的体积比为1﹕6。在本发明一优选实施方式中，所述13c美沙西汀粗品与所述溶剂a和所述溶剂b的比例为1g﹕(1～100)ml﹕(10～500)ml，优选为1g﹕(1～10)ml﹕(10～100)ml，更优选为1g﹕(5～10)ml﹕(5～50)ml。在本发明一优选实施方式中，所述溶剂a和所述溶剂b的体积比为1﹕(1～10)，优选为1﹕(4～6)。如在不同实施方式中，13c美沙西汀粗品与溶剂a和溶剂b的比例可以为1g﹕1ml﹕5ml、1g﹕5ml﹕10ml、1g﹕10ml﹕15ml、1g﹕15ml﹕30ml、1g﹕25ml﹕40ml、1g﹕30ml﹕100ml、1g﹕50ml﹕150ml等等。采用上述用量比，能够在保证13c美沙西汀粗品充分溶解的同时，配合加入溶剂的量，促进13c美沙西汀晶型α的形成，提高晶型的产率。在本发明一优选实施方式中，所述干燥的温度为40～100℃，优选为60℃。进一步的，所述干燥的方式包括鼓风干燥、真空干燥，优选为真空烘干。如在不同实施方式中，所述干燥的温度可根据实际需求进行调整选择，干燥的时间可根据溶剂种类和含量进行适当的缩短或延长。在本发明一优选实施方式中，所述析晶的方法包括：冷却至-25～25℃条件下进行析晶。采用上述冷却析晶的温度能够保证13c美沙西汀晶型α的形成，同时提高收率以及纯度。在本发明一优选实施方式中，所述析晶的时间为1～8h。在冷却至上述条件后，配合特定量的溶剂，能够促进13c美沙西汀晶型的析出，并且操作方便。本发明还提供了上述13c美沙西汀晶型α在制备用于诊断肝功能的药物中的应用。其中，所述肝功能包括肝脏储备功能等。在本发明一优选实施方式中，所述药物中还包括药学上可接受的赋形剂。在本发明一优选实施方式中，所述药物的剂型包括口服制剂、注射制剂等。与现有技术相比，本发明的有益效果为：(1)本发明所述的13c美沙西汀晶型α具有良好的稳定性，有利于储存和后续制剂的生产等；(2)本发明所述的13c美沙西汀晶型α的制备方法，条件温和，操作简单，并通过调控各个条件，极大的提高13c美沙西汀晶型α的收率和纯度；(3)本发明所述的13c美沙西汀晶型α可用于制备用于诊断肝功能的药物，其具有良好的稳定性。附图说明为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1为本发明实施例制备得到的13c美沙西汀晶型α的x射线粉末衍射图谱；图2为图1的x射线粉末衍射图谱对应的衍射峰数据；图3为本发明实施例制备得到的13c美沙西汀晶型α的dsc和tga图谱图谱。具体实施方式下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。实施例1本实施例提供了13c美沙西汀晶型α的制备方法，包括如下步骤：(1)称取13c美沙西汀粗品1g置于容器中，加入5ml甲醇，搅拌直至溶解，得到澄清溶液；(2)将步骤(1)中所得的澄清溶液加入20ml水，于室温条件下析晶，析晶4h后过滤，收集固体，置于真空干燥箱中，于60℃条件下干燥6h，得到0.78g的13c美沙西汀晶型α，收率为78％，纯度为99.8％，丰度为99.2％。实施例2本实施例提供了13c美沙西汀晶型α的制备方法，包括如下步骤：(1)称取13c美沙西汀粗品1g置于容器中，加入5ml无水乙醇，搅拌直至溶解，得到澄清溶液；(2)将步骤(1)中所得的澄清溶液加入30ml水，于室温条件下析晶，析晶8h后过滤，收集固体，置于真空干燥箱中，于60℃条件下干燥4h，得到0.85g的13c美沙西汀晶型α，收率为85％，纯度为99.7％，丰度为99.2％。实施例3本实施例提供了13c美沙西汀晶型α的制备方法，包括如下步骤：(1)称取13c美沙西汀粗品1g置于容器中，加入5ml乙酸乙酯，搅拌直至溶解，得到澄清溶液；(2)将步骤(1)中所得的澄清溶液加入20ml正己烷，于室温条件下析晶，析晶8h后过滤，收集固体，置于真空干燥箱中，于60℃条件下干燥4h，得到0.83g的13c美沙西汀晶型α，收率为83％，纯度为99.8％，丰度为99.2％。实施例4本实施例提供了13c美沙西汀晶型α的制备方法，包括如下步骤：(1)称取13c美沙西汀粗品1g置于容器中，加入10ml无水甲醇，搅拌直至溶解，得到澄清溶液；(2)将步骤(1)中所得的澄清溶液加入50ml水，于室温条件下析晶，析晶8h后过滤，收集固体，置于真空干燥箱中，于60℃条件下干燥4h，得到0.82g的13c美沙西汀晶型α，收率为82％，纯度为99.8％，丰度为99.2％。实施例5本实施例提供了13c美沙西汀晶型α的制备方法，包括如下步骤：(1)称取13c美沙西汀粗品1g置于容器中，加入10ml无水乙醇，搅拌直至溶解，得到澄清溶液；(2)将步骤(1)中所得的澄清溶液加入50ml水，于0℃条件下析晶，析晶8h后过滤，收集固体，置于真空干燥箱中，于60℃条件下干燥4h，得到0.82g的13c美沙西汀晶型α，收率为82％，纯度为99.7％，丰度为99.2％。实施例6本实施例提供了13c美沙西汀晶型α的制备方法，包括如下步骤：(1)称取13c美沙西汀粗品1g置于容器中，加入10ml乙酸乙酯，搅拌直至溶解，得到澄清溶液；(2)将步骤(1)中所得的澄清溶液加入50ml正己烷，于0℃条件下析晶，析晶8h后过滤，收集固体，置于真空干燥箱中，于80℃条件下干燥6h，得到0.81g的13c美沙西汀晶型α，收率为81％，纯度为99.8％，丰度为99.2％。比较例113c美沙西汀粗品。比较例212c美沙西汀。实验例1为了对比说明本发明不同实施例制备得到的13c美沙西汀晶型α的收率和纯度，对不同实施例制备得到的13c美沙西汀晶型α的收率和纯度进行的测试并对比，结果如表1所示。表1不同实施例制备的13c美沙西汀晶型α的收率和纯度实验例2为了对比说明本发明制备得到的13c美沙西汀晶型α不同于传统的粗品的晶型，对各实施例制备得到的13c美沙西汀晶型α使用cu-kα射线测量x射线粉末衍射图谱，13c美沙西汀晶型α的x射线粉末衍射图谱如图1所示，具体特征显示峰位如图2及表2所示。其中，x射线粉末衍射图谱的试验参数如下：x射线粉末衍射分析仪(cpe-135)x射线：cu，kα，kα1：1.54060；kα2：1.54443；kα2/kα1强度比例为0.50；x射线光管设定：45kv，40ma；发散狭缝：自动；单色器：无；扫描模式：连续；扫描范围(°2theta)：3°～40°；扫描步长(°2theta)：0.0263。表213c美沙西汀晶型α和12c美沙西汀的特征显示峰实验例3将本发明实施例制备得到的13c美沙西汀晶型α进行dsc和tga测试，测试图谱如图3所示。从图中可知，13c美沙西汀晶型α在129.5℃处有特征吸收峰。实验例4对13c美沙西汀晶型α和13c美沙西汀粗品进行加速试验，以对比本发明的13c美沙西汀晶型α和13c美沙西汀粗品的稳定性差异，试验方法和测试结果如下：于温度60±2℃、湿度90％±5％、光照度为4500lx±500lx的条件下分别进行加速试验，在0天、两周和四周后分别通过hplc进行测试：本发明制备得到的13c美沙西汀晶型α的加速试验测试结果分别见表3、表4和表5。表313c美沙西汀晶型α在加速试验0天时的测试结果项目性状单杂纯度高温白色粉末0.012％99.7％高湿白色粉末0.015％99.7％光照白色粉末0.015％99.7％表413c美沙西汀晶型α在加速试验两周的测试结果项目性状单杂纯度高温白色粉末0.012％99.7％高湿白色粉末0.014％99.7％光照白色粉末0.014％99.7％表513c美沙西汀晶型α在加速试验四周的测试结果项目性状单杂纯度高温白色粉末0.013％99.7％高湿白色粉末0.015％99.7％光照白色粉末0.014％99.7％从上述测试结果可知，13c美沙西汀晶型α在进行加速试验第0天时，13c美沙西汀纯度为99.7％，四周加速试验后，13c美沙西汀纯度为99.7％，杂质基本未发生变化，晶型稳定性好。将比较例1的13c美沙西汀粗品在同样条件下进行加速试验，其进行加速试验第0天时，13c美沙西汀纯度为91.6％，四周加速试验后，13c美沙西汀纯度为89.3％。最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。当前第1页1 2 3
技术特征：1.13c美沙西汀晶型α，其特征在于，所述13c美沙西汀晶型α的x射线粉末衍射图谱中，以2θ±0.2°表示，在7.19°、14.33°、21.53°、23.63°、28.81°和36.20°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的13c美沙西汀晶型α，其特征在于，所述13c美沙西汀晶型α的x射线粉末衍射图谱中，以2θ±0.2°表示，在7.19°、12.01°、14.33°、15.56°、16.75°、17.28°、21.53°、23.63°、24.50°、26.38°、28.81°、36.20°和37.53°处有特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的13c美沙西汀晶型α，其特征在于，所述13c美沙西汀晶型α的dsc曲线中，在129.5±4℃有特征吸收峰。
4.13c美沙西汀晶型α的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
13c美沙西汀粗品于20～30℃条件下溶解于溶剂a中，然后加入溶剂b析晶，收集固体，干燥；
其中，所述溶剂a选自乙醇和甲醇，所述溶剂b为水；或者所述溶剂a为乙酸乙酯，所述溶剂b为正己烷。
5.根据权利要求4所述的13c美沙西汀晶型α的制备方法，其特征在于，所述溶剂a为乙醇，所述溶剂b为水；
优选的，所述乙醇和水的体积比为1﹕6。
6.根据权利要求4或5所述的13c美沙西汀晶型α的制备方法，其特征在于，所述13c美沙西汀粗品与所述溶剂a和所述溶剂b的比例为1g﹕(1～100)ml﹕(10～500)ml；
优选的，所述13c美沙西汀粗品与所述溶剂a和所述溶剂b的比例为1g﹕(1～10)ml﹕(10～100)ml；
优选的，所述溶剂a和所述溶剂b的体积比为1﹕(1～10)。
7.根据权利要求4或5所述的13c美沙西汀晶型α的制备方法，其特征在于，所述干燥的温度为40～100℃；
优选的，所述干燥的方式包括真空干燥。
8.根据权利要求4或5所述的13c美沙西汀晶型α的制备方法，其特征在于，所述析晶的方法包括：冷却至-25～25℃条件下进行析晶。
9.根据权利要求8所述的13c美沙西汀晶型α的制备方法，其特征在于，所述析晶的时间为1～8h。
10.权利要求1-3任一项所述的13c美沙西汀晶型α在制备用于诊断肝功能的药物中的应用。
技术总结本发明涉及药物晶型技术领域，尤其是涉及一种13C美沙西汀晶型α及其制备方法和应用。13C美沙西汀晶型α，所述晶型的X射线粉末衍射图谱中，以2θ±0.2°表示，在7.19°、14.33°、21.53°、23.63°、28.81°和36.20°处有特征峰。所述制备方法，包括如下步骤：13C美沙西汀粗品于20～30℃条件下溶解于溶剂A中，然后加入溶剂B析晶，收集固体，干燥；其中，所述溶剂A选自乙醇和甲醇，所述溶剂B为水；或者所述溶剂A为乙酸乙酯，所述溶剂B为正己烷。本发明所述的13C美沙西汀晶型α具有良好的稳定性，有利于储存和后续制剂的生产等。
技术研发人员：龚爱华;白玉杰;刘伟;图布新
受保护的技术使用者：北京华亘安邦科技有限公司;江苏华亘泰来生物科技有限公司
技术研发日：2020.02.04
技术公布日：2020.06.09
