氰烷基取代的四取代烯烃衍生物及其合成的制作方法

本发明涉及一种合成具有潜在生物活性的氰烷基取代的四取代烯烃衍生物的方法。

背景技术：

多取代烯烃是有机功能材料、药物分子、天然产物中重要的结构单元，是许多天然产物和具有生理活性的化合物的核心骨架，同时也是重要的有机合成中间体。近年的研究显示,氰烷基取代的化合物在药物化学、酶化学等方面都具有良好的应用(j.med.chem.2010,53,7902-7917；acsmed.chem.lett.2014,5,937-941；catal.sci.technol.2014,4,2871-2876)。

目前，合成多取代烯烃的方法主要是通过不同的过渡金属催化或促进的碳-碳键的合成。但这些方法基本都需要将原料预先官能化，例如卤化、硅化、硼化、三氟甲磺酰化等，原子经济性较差，同时利用的过渡金属主要是昂贵的钯、铑、钌、铱等，成本较高。因此需要寻找更廉价、更高效的方式来合成多取代烯烃。

技术实现要素：

本发明氰烷基取代的四取代烯烃衍生物及其合成方法，以3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物和环丁酮肟酯化合物为起始原料，在铁盐催化下，通过分子间自由基加成反应，一步合成4氰烷基取代的四取代烯烃衍生物。通过调控1中r¹、r²、r³、r⁴、r⁵取代基，合成一系列不同结构的氰烷基取代的四取代烯烃衍生物。本发明方法原料易得、反应条件温和、适应性广。

本发明提供氰烷基取代的四取代烯烃衍生物，结构通式如下：

r¹选自以下基团：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、含有氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基中的一种或两种取代的芳基；r²为芳基或碳原子数为1-4的烷基，代表多亚甲基-(ch2)m-，其中m＝2、3或4；r³为氢、甲基、乙基、苄基；r⁴为氢、甲基、乙基、苯基、含有氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基中的一种或两种取代的芳基；r⁵为氢、甲基、乙基、苯基、含有氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基中的一种或两种取代的芳基。

本发明提供合成氰烷基取代的四取代烯烃1的方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

以3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物和环丁酮肟酯化合物为原料，三氟甲苯为溶剂，以铁盐为催化剂，25-120℃条件下反应10-48小时，生成氰烷基取代的四取代烯烃衍生物(反应式1)。反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，得到氰烷基取代的四取代烯烃衍生物1。

r¹选自以下基团：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、含有不同取代基(如氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基等中的一种或两种)的芳基；r²为芳基或碳原子数为1-4的烷基，或者代表-(ch2)m-，其中m＝2、3或4；r³为氢、甲基、乙基、苄基；r⁴为氢、甲基、乙基、苯基、含有氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基中的一种或两种取代的芳基；r⁵r⁵为氢、甲基、乙基、苯基、含有氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基中的一种或两种取代的芳基。。

进一步地，在上述技术方案中，金属催化剂为fecl3、febr3、fecl2、febr2、fe(oac)2、fe(acac)3或fe(acac)2；其中，fecl3作为催化剂效果最好。

进一步地，在上述技术方案中，反应溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、三氟甲、二甲基亚砜和氯苯中的一种或两种混合物；其中，反应在非质子性极性溶剂三氟甲苯、二甲基亚砜中效果最好。

进一步地，在上述技术方案中，合成子2在反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0m，最优为0.2m。

进一步地，在上述技术方案中，反应时间为1-48小时。其中，最佳反应时间为10-48小时。

进一步地，在上述技术方案中，反应温度为25-150℃。其中，最佳反应温度是25-120℃。

本发明具有以下优点：

1)合成子3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2具有结构多样性，可以用来合成不同类型和结构的氰烷基取代的四取代烯烃衍生物1。

2)合成子3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2容易制备，制备原料便宜易得，成本低廉，易于工业化生产。

3)氰烷基取代的四取代烯烃衍生物1的合成反应使用价格较低相对无毒的fecl3作为催化剂，对环境友好。

4)氰烷基取代的四取代烯烃衍生物1合成反应一步构建c-c键，实现分子间自由基加成反应，条件温和、产物收率高，最高可达到84％。

5)氰烷基取代的四取代烯烃衍生物1产物有好的立体选择性，及官能团多样性，具有广泛的应用性。

6)氰烷基取代的四取代烯烃衍生物1骨架结构中羰基、烷硫基、氰基等都是可以进一步官能团化的基团，此结构可以作为药物及化工用品结构的中间体。

与已报道的氰烷基取代的多取代烯烃衍生物合成方法相比较，本发明原料易得、操作简便、合成反应条件温和、效率高，收率在42％-84％，且产物具有很好的立体选择性及官能团多样性。本发明合成的氰烷基取代的四取代烯烃骨架结构中的羰基、烷硫基、氰基等都是可以进一步官能团化的基团，可以作为药物及化工用品结构的中间体。

总之，本发明利用3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2的结构多样性与多反应中心来高效合成不同类型和结构的氰烷基取代的四取代烯烃衍生物1，原料便宜易得，得到含有各类取代基的四取代烯烃结构，操作简便，目标产物收率高，并且可以进一步官能团化。

具体实施方式

本发明以3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2(根据文献制备，chem.eur.-j.2010,16,13450；org.lett.2015,17,868)和环丁酮肟酯化合物3(根据文献制备，angew.chem.int.ed.2018,57,738；angew.chem.int.ed.2017,56,12727)为原料(合成子)，以铁盐如三氯化铁fecl3为催化剂，于有机溶剂如三氟甲苯中，加热条件下进行反应，生成氰烷基取代的四取代烯烃衍生物1(反应式2)。

具体过程为：在25mlschlenk管中，氩气下依次加入3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2(0.3mmol)、环丁酮肟酯化合物3(0.6mmol)、三氯化铁(10mol％)和1.5ml三氟甲苯，110℃搅拌24小时。利用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝50:1)，得到目标产物1。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。

实施例1

在25mlschlenk管中，氩气下依次加入3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2a(0.3mmol)、环丁酮肟酯3a(0.6mmol)、三氯化铁(10mol％)和1.5ml三氟甲苯，110℃搅拌24小时。冷至室温后减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝50:1)，得到目标产物1a(69mg，收率79％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

化合物表征数据

氰基取代的四取代烯烃衍生物(1a)，黄色液体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.86,7.57and7.47(meach,2:1:2h,aromaticch),2.79(dd,j＝8.6and6.9hz,2h,(c＝o)cch2),2.39(m,5h,ch2cnandsme),2.07(s,3h,sme),1.84(m,2h,ch2ch2cn).¹³c{¹h}nmr(100mhz,cdcl3)δ196.59(cq,c＝o),144.7,136.8and136.5(cq),133.5,129.0and128.8(aromaticch),119.3(cn),32.8((c＝o)cch2),24.3(ch2ch2cn),17.2and16.4(sme),16.9(ch2cn).hrmscalcdforc15h17nos2[m h] :292.0830；found:292.0829.

实施例2

在25mlschlenk管中，氩气下依次加入3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2b(0.3mmol)、环丁酮肟酯3a(0.6mmol)、三氯化铁(10mol％)和1.5ml三氟甲苯，110℃搅拌24小时。冷至室温后减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝50:1)，得到目标产物1b(73mg，收率76％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

化合物表征数据

氰基取代的四取代烯烃衍生物(1b)，黄色液体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.84,7.57and7.45(meach,2:1:2h,aromaticch),2.82(m,4h,sch2and(c＝o)cch2),2.62(q,j＝7.4hz,2h,sch2),2.38(t,j＝7.2hz,2h,ch2cn),1.84(m,2h,ch2ch2cn),1.30(t,j＝7.3hz,3h,ch2ch3),1.02(t,j＝7.4hz,3h,ch2ch3).¹³c{¹h}nmr(100mhz,cdcl3)δ196.8(cq,c＝o),147.2,136.2and133.6(cq),133.5,129.1and128.8(aromaticch),119.4(cn),32.7((c＝o)cch2),28.1,27.3,24.4,16.7,15.4and14.3(ch2andch3).hrmscalcdforc17h21nos2[m h] :320.1143；found:320.1141.

实施例3

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物为2c。停止反应，经后处理得到目标产物1c(66mg，收率76％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

氰基取代的四取代烯烃衍生物(1c)，黄色液体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(m,5h,aromaticch),3.38(m,4h,sch2ch2s),2.73(dd,j＝8.6and6.9hz,2h,(c＝o)cch2),2.21(t,j＝7.2hz,2h,ch2cn),1.75(m,2h,ch2ch2cn).¹³c{¹h}nmr(100mhz,cdcl3)δ193.6(cq,c＝o),162.3,139.4and122.9(cq),130.9,128.4and127.5(aromaticch),119.2(cn),39.1,36.5,33.8,24.2and16.8(ch2).hrmscalcdforc15h15nos2[m h] :290.0673；found:290.0672.

实施例4

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物为2d。停止反应，经后处理得到目标产物1d(77mg，收率84％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

氰基取代的四取代烯烃衍生物(1d)，黄色液体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.78,7.53and7.43(meach,2:1:2h,aromaticch),3.01(m,2h,ch2),2.76(t,j＝6.7hz,2h,ch2),2.68(m,2h,(c＝o)cch2),2.34(t,j＝7.2hz,2h,ch2),2.11(m,2h,ch2),1.80(m,2h,ch2).¹³c{¹h}nmr(100mhz,cdcl3)δ196.1(cq,c＝o),139.9,137.3and135.4(cq),132.9,128.8and128.7(aromaticch),119.4(cn),31.4,29.4,28.9,24.0,23.9and16.7(ch2).hrmscalcdforc16h17nos2[m h] :304.0830；found:304.0828.

实施例5

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于环丁酮肟酯化合物为3b。停止反应，经后处理得到目标产物1e(68mg，收率78％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

氰基取代的四取代烯烃衍生物(1e)，黄色液体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70and7.19(deach,j＝8.1hz,2:2h,aromaticch),3.56(m,1h,ch),2.41(m,2h,ch2cn),2.33(d,6h,ch3),2.00(s,3h,ch3),1.84(m,1h,chch2),1.68(m,1h,chch2),0.95(d,j＝7.0hz,3h,chch3).¹³c{¹h}nmr(100mhz,cdcl3)δ195.6(cq,c＝o),148.3,144.2,135.5and135.0(cq),129.4and129.2(aromaticch),119.9(cn),37.5,31.5,21.8,18.9,16.9,16.4and15.4(ch,ch2andch3).hrmscalcdforc17h21nos2[m h] :320.1143；found:320.1144.

应用例1

在25mlschlenk管中，氮气下依次加入氰烷基取代的四取代烯烃1a(0.3mmol)、水合肼(3.0mmol)和2.0ml甲苯，120℃搅拌72小时。冷至室温后减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝5:1)，得到目标产物4(63mg，收率81％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

化合物表征数据

氰基取代的多取代吡唑衍生物(4)，白色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.70(brs,1h,nh),7.42(m,5h,aromaticch),2.75(m,2h,ch2cn),2.42(s,3h,sme),2.25(t,j＝7.2hz,2h,cch2),1.83(m,2h,ch2ch2cn).¹³c{¹h}nmr(100mhz,cdcl3)δ144.4and143.8(cq),130.6and116.6(cq),129.1,128.7and127.5(aromaticch),119.5(cn),25.9,22.6,17.2and16.7(ch2andch3).hrmscalcdforc14h15n3s[m h] :258.1065；found:258.1066.

技术特征：

1.一种氰烷基取代的四取代烯烃衍生物，其分子结构式1如下：

r¹选自以下基团：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、含有氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基中的一种或两种取代的芳基；r²为芳基或碳原子数为1-4的烷基，代表-(ch2)m-，其中m＝2、3或4；r³为氢、甲基、乙基、苄基、烯丙基；r⁴为氢、甲基、乙基、苯基、含有氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基中的一种或两种取代的芳基；r⁵为氢、甲基、乙基、苯基、含有氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基中的一种或两种取代的芳基。

2.一种权利要求1所述氰烷基取代的四取代烯烃衍生物1的合成方法，其特征在于：以3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2和环丁酮肟酯化合物3为起始原料，铁盐为催化剂，加热条件下，在溶剂中发生分子间自由基加成反应，一步生成氰烷基取代的四取代烯烃衍生物1；

3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2的分子结构式如下，

r¹、r^2、的定义同权利要求1；

环丁酮肟酯化合物3的分子结构如下，

r³、r⁴、r⁵的定义同权利要求1；r⁶选自苯基、五氟苯基、对三氟甲基苯基；

合成路线如下述反应式所示，

3.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：

其中：3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2与环丁酮肟酯化合物3的摩尔比为1:1-1:5；

催化剂铁盐选自fecl3、febr3、fecl2、febr2、fe(oac)2、fe(acac)3、fe(acac)2中的一种或两种，3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2与催化剂铁盐的摩尔比为1:0.01-1:0.2；

反应溶剂选自1,4-二氧六环、甲苯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、三氟甲苯、二甲基亚砜和氯苯中的一种或两种混合物；3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2在反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0m；

反应气氛为空气、氧气、氮气或氩气；反应时间为1-48小时；反应温度为25-150℃。

4.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2生成1的反应中2与环丁酮肟酯化合物3的摩尔比为1:1-1:3。

5.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2生成1的反应中2与催化剂铁盐的摩尔比为1:0.05-1:0.10。

6.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2生成1的反应最佳反应时间为10-48小时。

7.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2生成1的反应最佳反应温度是25-120℃。

技术总结
本发明公开了一种合成具有潜在生物活性的氰烷基取代的四取代烯烃衍生物的方法。以易制备、具有结构多样性和多反应中心的3,3‑二烷硫基‑2‑丙烯‑1‑酮和环丁酮肟酯为原料，通过环丁酮肟酯产生自由基对烯烃加成，一步生成氰烷基取代的四取代烯烃衍生物。该方法原料易得、操作简便，合成反应条件温和、反应效率高，其官能团具有多样性。

技术研发人员：余正坤;娄江
受保护的技术使用者：中国科学院大连化学物理研究所
技术研发日：2018.11.30
技术公布日：2020.06.09