本发明涉及了医药中间体领域，具体的是一种制备5-甲氧基-2-甲基吲哚的工艺方法。
背景技术：
：吲哚是一种芳香杂环化合物，其化学结构是由一个苯环与一个吡咯环并合而成。吲哚是一种最常见的化学药结构骨架，吲哚以其较高的生物活性，使其在抗高血压、抗增殖、抗病毒、抗肿瘤、镇痛、抗炎、抗菌等多个治疗领域的药物中均占有一席之地。从药渡数据库中所记录的药物信息为例，含有吲哚骨架的上市药物就高达112个。5-甲氧基-2-甲基吲哚(5-methoxy-2-methylindole，cas:1076-74-0)是吲哚结构中的一种非常重要的富电子吲哚砌块。5-甲氧基-2-甲基吲哚的可供衍生化的位置非常多，吡咯环上的氢，吡咯环上的甲基，吡咯环上的氮，苯环上的氢，以及苯环上的氧都可以进行相应的衍生化，这也导致5-甲氧基-2-甲基吲哚在药物合成上的应用非常广泛，光是在scifinder上记录的衍生化反应就达到了2000个以上。5-甲氧基-2-甲基吲哚目前已经报道的具有实用价值的合成路线主要有两条，分别如下：(一)第一条路线是《药物化学》(journalofmedicinalchemistry；vol.49；nb.1；(2006)；p.135-158)于2006年所报道的如下路线，该路线采用的是2步合成法，以4-甲氧基苯肼或4-甲氧基苯肼盐酸盐为起始原料，先与丙酮缩合，再用氯化锌进行fisher吲哚关环得到5-甲氧基-2-甲基吲哚。该方法存在三个比较严重的问题：第一，步骤比较长，操作比较繁琐；第二，第一步的原料4-甲氧基苯肼或4-甲氧基苯肼盐酸盐都需要通过对甲氧基苯胺经重氮化后再还原得到，重氮化反应具有爆炸性，对操作人员的人身安全具有巨大隐患，该原料的全生命周期不符合绿色环保的要求，同时也导致该原料的价格比较高，不符合经济性原则；第三，第二步需要使用大量的氯化锌，反应后处理时会生成大量粘稠的金属盐，后处理比较困难。这三个问题都严重限制了该工艺的进一步应用，也使得该产品的公斤级和十公斤放大变得比较困难。(二)第二条路线是《美国化学会志》(journaloftheamericanchemicalsociety；vol.134；nb.22；(2012)；p.9098-9101)于2012年所报道的如下路线，该路线采用的是1步合成法，以对甲氧基苯胺为起始原料，与丙酮在醋酸钯、醋酸铜和氧气作用下关环得到5-甲氧基-2-甲基吲哚。该方法也存在两个比较严重的问题：第一，使用了价格昂贵的贵金属催化剂醋酸钯，不仅不符合经济性原则，还会导致产品中残留少量的重金属，影响产品在后续药物合成中的使用；第二，反应过程中需要引入氧气，不仅使操作难度加大，也使该方法在更大量级放大时的爆炸风险会增大一个量级以上。这两个问题都严重限制了该工艺的进一步应用，也使得该产品的公斤级和十公斤放大变得比较困难。为了解决5-甲氧基-2-甲基吲哚现有工艺路线关键原料价格高，工艺安全性较差，后处理繁琐的问题，寻找一种路线设计合理，原料价格便宜，操作便捷，安全性高的5-甲氧基-2-甲基吲哚合成方法具有非常重要的意义。技术实现要素：为了克服现有技术中的缺陷，本发明实施例提供了一种制备5-甲氧基-2-甲基吲哚的工艺方法，其反应收率高，产品纯度高。为实现上述目的，本申请实施例公开了一种制备5-甲氧基-2-甲基吲哚的工艺方法，包括以下步骤：以对甲氧基苯胺为原料，与羟基丙酮在催化剂作用下反应，得到5-甲氧基-2-甲基吲哚。优选的，所述催化剂为乙酸、三氟乙酸、三氯化铝、氯化锌、四氯化钛、氯化锡、甲磺酸、三氟甲磺酸、磷酸、硫酸、对甲苯磺酸、伊顿试剂、五氧化二磷、苯磺酸中的一种或多种。优选的，所述甲氧基苯胺和所述羟基丙酮的反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、硝基苯、氯苯、甲磺酸、乙酸、三氟甲磺酸、乙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、dmf、dmso、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙腈、二氧六环中的一种或多种。优选的，所述羟基丙酮的用量为：0.5～10当量。优选的，所述催化剂的用量为：0.001～100当量。优选的，所述所述反应的温度为-20～200℃。本发明的有益效果如下：本发明所采用的合成路线中的所有原料都便宜易得；操作便捷，后处理简单，工艺安全性高；反应收率高，产品纯度高，大大降低了生产成本，能充分满足产品大规模工业化生产的需求。为让本发明的上述和其他目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合所附图式，作详细说明如下。附图说明为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1是本发明实施例1的核磁图谱；图2是本发明实施例1的hplc谱图；图3是本发明实施例2的核磁图谱；图4是本发明实施例2的hplc谱图；图5是本发明实施例3的核磁图谱；图6是本发明实施例3的hplc谱图；图7是本发明实施例3的hplc谱图。具体实施方式下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。为达到上述目的，本发明提供一种制备5-甲氧基-2-甲基吲哚的工艺方法。实施例1室温搅拌下，向50l玻璃反应瓶中依次加入380g对甲氧基苯胺、250g羟基丙酮、1.5l甲苯和1kg甲磺酸，搅匀。进一步的，将反应液加热到回流反应，保温回流反应6小时，反应完成。进一步的，将反应液减压蒸馏回收甲苯和甲磺酸，剩余物用叔丁基甲醚重结晶，然后真空烘箱干燥得到462g类白色固体粉末状产品，收率92％。产品hplc纯度：99.02％。核磁数据：1hnmr(400mhz，d6-dmso)：δ10.68(s，1h)，7.12(d，1h)，6.89(d，1h)，6.60(dd，1h)，6.01(s，1h)，3.71(s，3h)，2.34(s，3h)。核磁图谱请参考图1；hplc谱图请参考图2；析结构表见表1。分析结果表表1从图1、图2以及表1可知，本发明所采用的合成路线反应收率高，产品纯度高。实施例2室温搅拌下，向50l玻璃反应釜中依次加入4.2kg对甲氧基苯胺、2.9kg羟基丙酮和25kg乙酸，搅匀。反应液加热到回流反应，保温回流反应8小时，反应完成。反应液减压蒸馏回收乙酸，剩余物用乙腈重结晶，然后真空烘箱干燥得到5.2kg类白色固体粉末状产品，收率94％。产品hplc纯度：99.40％。核磁数据：1hnmr(400mhz，d6-dmso)：δ10.68(s，1h)，7.12(d，1h)，6.89(d，1h)，6.60(dd，1h)，6.01(s，1h)，3.71(s，3h)，2.34(s，3h)。核磁谱图见图3。hplc谱图见图4。分析结果表见表2。分析结果表表2从图3、图4以及表2可知，本发明所采用的合成路线反应收率高，产品纯度高。实施例3室温搅拌下，向50l玻璃反应釜中依次加入4.5kg对甲氧基苯胺、3.5kg羟基丙酮、30l甲苯、2.3kg五氧化二磷和3.9kg磷酸，搅匀。反应液加热到回流反应，保温回流反应6小时，反应完成。反应液冷却至室温，依次用20l纯水洗两次，用20l碳酸氢钠饱和溶液洗一次，用20l纯水洗一次，用10l饱和食盐水洗一次。然后减压蒸馏回收甲苯，剩余物用乙腈重结晶，然后真空烘箱干燥得到5.3kg类白色固体粉末状产品，收率90％。产品hplc纯度：99.08％。核磁数据：1hnmr(400mhz，d6-dmso)：δ10.68(s，1h)，7.12(d，1h)，6.89(d，1h)，6.60(dd，1h)，6.01(s，1h)，3.71(s，3h)，2.34(s，3h)。核磁谱图见图5。hplc谱图见图6，对应分析结果见表3。detectorachannel1230nmpeak#ret.timeareaheightarea％11.567157195650.07522.2036811119140.32432.97120871154141721299.359410.364334635220.159510.80015411290.007612.461158774470.076total210058651420789100.000表3从图5、图6以及表3可知，本发明所采用的合成路线反应收率高，产品纯度高。hplc谱图见图7，对应分析结果见表4。detectorachannel2220nmpeak#ret.timeareaheightarea％12.19738153040.01122.97432984492223137199.08633.86312705779210.382410.361668569040.201514.3751063904050.320total332886102240905100.000表4从图5、图7以及表4可知，本发明所采用的合成路线反应收率高，产品纯度高。本发明中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。当前第1页1 2 3
技术特征：1.一种制备5-甲氧基-2-甲基吲哚的工艺方法，其特征在于，包括以下步骤：
以对甲氧基苯胺为原料，与羟基丙酮在催化剂作用下反应，得到5-甲氧基-2-甲基吲哚。
2.如权利要求1所述的一种制备5-甲氧基-2-甲基吲哚的工艺方法，其特征在于，所述催化剂为乙酸、三氟乙酸、三氯化铝、氯化锌、四氯化钛、氯化锡、甲磺酸、三氟甲磺酸、磷酸、硫酸、对甲苯磺酸、伊顿试剂、五氧化二磷、苯磺酸中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的一种制备5-甲氧基-2-甲基吲哚的工艺方法，其特征在于，所述甲氧基苯胺和所述羟基丙酮的反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、硝基苯、氯苯、甲磺酸、乙酸、三氟甲磺酸、乙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、dmf、dmso、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙腈、二氧六环中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的一种制备5-甲氧基-2-甲基吲哚的工艺方法，其特征在于，所述羟基丙酮的用量为：0.5～10当量。
5.如权利要求1所述的一种制备5-甲氧基-2-甲基吲哚的工艺方法，其特征在于，所述催化剂的用量为：0.001～100当量。
6.如权利要求1所述的一种制备5-甲氧基-2-甲基吲哚的工艺方法，其特征在于，所述所述反应的温度为-20～200℃。
技术总结本发明公开了一种制备5‑甲氧基‑2‑甲基吲哚的工艺方法，包括以下步骤：以对甲氧基苯胺为原料，与羟基丙酮在催化剂作用下反应，得到5‑甲氧基‑2‑甲基吲哚。其反应收率高，产品纯度高。
技术研发人员：龙韬;陈丕证;顾扬;邹增龙
受保护的技术使用者：苏州百灵威超精细材料有限公司
技术研发日：2020.03.31
技术公布日：2020.06.09
