本发明涉及一种合成方法，尤其是一种n-取代苯并异噻唑啉-3-酮衍生物的新合成方法。
背景技术：
异噻唑啉酮类化合物是一类高效广谱的杀菌剂，最著名的商品代表如卡松、dcoit、oit等，其广泛用于化妆品、造纸、金属切削液、油漆、涂料、塑料制品中的防腐杀菌。随着异噻唑啉酮类化合物的长期使用，导致了部分细菌的耐药性。所以含苯基的n-取代苯并异噻唑啉-3-酮得到了广泛的应用，著名产品如bit、bbit、mbit等。
其合成方法长期受到国内外大公司的关注，目前报道了较多的合成方法。但是由于各种原因，众多合成方法或多或少都有一些缺陷，导致产品品质不高或者难以实现工业化。
根据文献报道，n-取代苯并异噻唑啉-3-酮类化合物大致有如下一些方法：
方法一：美国专利us2014/316141，以60％工业硫化钠在nmp中，190℃高温吹氮气带出水份，再滴加邻氯苯甲酰胺，反应得到硫酚钠盐，再用双氧水碱性条件下氧化得到产品bit，收率80.8％。
方法二：sanotomohumi等，synyhesis，10(2004)，以二硫代水杨酸为原料，经二硫代水杨酰氯跟正丁胺反应成酰胺，再关环得到产品bbit。
方法三：中国专利cn104130206、cn107098870等介绍，以bit为原料，通过取代反应得到一系列n-取代苯并异噻唑啉酮类类衍生物。但是相同工艺的美国专利us8884024说明这样做有较多的副产物，副产：产品的比例是45:55。
方法四：住友精化专利ep2687520介绍，邻氯苯甲腈和烷基硫醇钠成硫醚后，用磺酰氯制备得到bit。
方法五：国内普遍采用的以2-烷硫基苯甲酰丁胺，通过磺酰氯制备bbit。
方法六：pietka-ottlik等文献molecules，vol.15，11，2010，p8214-8288。2-甲酰氯基苯硫基氯(ctbc)与各种胺关环得到n-取代苯并异噻唑啉酮类化合物。
综上所述，目前文献报道的方法，或多或少都有各种问题。方法一的难点在于水分的残留对反应有较大影响，硫化钠的除水至关重要，而且反应温度很高，同时用到高沸点的nmp，很难实现工业化；方法二在于每一步原料都是固体，而且这些原料在常规溶剂中都很难溶解，反应过程比较复杂；方法三副产太多；方法四、五是目前工业化普遍采用的方法，但是需使用恶臭的烷基硫醇钠盐，而且反应中释放低沸点卤代烃，环保方面不利；方法六的难点在于原料硫氯化合物的合成，目前普遍使用氯化亚砜、磺酰氯等原料，原料对空气湿度敏感，使用场所环境较差，同时大量二氧化硫的放出，环保方面的压力都比较大。
技术实现要素：
本发明要解决上述现有技术的缺点，提供一种工艺更简便，收率高、污染低的易于工业化生产的n-取代苯并异噻唑啉-3-酮衍生物的新合成方法。
本发明解决其技术问题采用的技术方案：一种n-取代苯并异噻唑啉-3-酮衍生物的新合成方法，包括以下步骤：加入有机溶剂，以苯环上有取代基r1的二硫代水杨酸衍生物为原料，加入硫磺，通x2得到卤代硫苯甲酰卤衍生物；然后减压脱除溶剂，滴加带r2基团的伯胺或带r2基团的伯胺和一种叔胺的混合液，反应关环得到n-取代苯并异噻唑-3-酮。
作为优选，x2为氯气或者溴素。
作为优选，r1表示r11、or11、cor11、sr11、so2r11、co-n(r11)r12、nhr11、n(r11)r12；其中r11和r12各自独立的表示为氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、醛基、c1-c10的直链或支链烷基、链烯基、c3-c10环烷基、c4-c20的环烷基烷基、c7-c20的芳烷基、c6-c20的芳基、c2-c20的杂环基，且烷基中的-ch2-可任意被-o-，-s-、-so-，-so2-，-nh-取代，条件是任意两个相连的-ch2-不能同时被取代。
作为优选，r2表示r21、or21、cor21、sr21、so2r21、co-n(r21)r22、nhr21、n(r21)r22；其中r21和r22各自独立的表示为氢、c1-c10的直链或支链烷基、链烯基、c3-c10环烷基、c4-c20的环烷基烷基、c7-c20的芳烷基、c6-c20的芳基、c2-c20的杂环基，且烷基中的-ch2-可任意被-o-，-s-、-so-，-so2-，-nh-取代，条件是任意两个相连的-ch2-不能同时被取代。
作为优选，r1基团可以在苯环上的任意位置，并且在苯环不同位置r1可以代表不同的基团。
作为优选，所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烯中的一种或几种，有机溶剂的用量为二硫代水杨酸重量的1-10倍，优选3-5倍，保证产物能溶清，又不至于过多造成浪费。
作为优选，氯气或溴素以流量计或称重的方法计量，用量为二硫代水杨酸衍生物摩尔量的0.5-4倍；通氯气或溴素反应的温度为10-100℃，优选40-70℃。温度过低反应很慢，过高，会产生较多的副产物。
作为优选，硫磺的用量为二硫代水杨酸衍生物摩尔量的0.7-1.5倍，二硫代水杨酸衍生物和氯气的摩尔比为1:2-1:4。
作为优选，滴加混胺的温度为10-80℃，优选30-60℃，胺的用量为伯胺和叔胺的总摩尔量：卤代硫苯甲酰卤衍生物摩尔量＝2-4。
生产相同质量的2-甲酰氯基苯硫基氯(ctbc)，如果采用硫磺、氯气氯代方案，只产生1个二氧化硫和2个氯化氢，而如采用背景技术中的方法六则要产生3个二氧化硫和2个氯化氢。
发明有益的效果是：本发明摒弃了易水解的氯化亚砜和磺酰氯，提高了反应中的原子经济性，二氧化硫、氯化氢气体排放量大大降低，原料更便宜且活性高，产品含量更高，具有极高的经济效益。
具体实施方式
下面对本发明作进一步说明：
实施例1
30.6克二硫代水杨酸，3.5克硫磺，加入200ml甲苯，升温至40℃，通入氯气28.4克，直至反应液变澄清，tlc检测原料转化完毕，减压脱除溶剂，得到为黄色油状物体44.5克，降温后凝固成黄色固体。收率99％，含量97％；此为中间体ctbc。
实施例2
30.6克二硫代水杨酸，2.3克硫磺，加入200ml氯苯，升温至60℃，通入氯气18.5克，tlc检测原料消失，减压脱除溶剂，得到黄色固体37.6克，收率90％，含量95％，为中间体ctbc。
实施例3
30.6克二硫代水杨酸，2.9克硫磺，加入200ml二氯乙烷，升温至50℃，通入氯气21.5克，反应液变清，减压脱除溶剂，得到黄色固体40.2克，收率96％，含量97％，为ctbc。
实施例4
30.6克二硫代水杨酸，4.8克硫磺，加入200ml四氯乙烯，升温至70℃通氯23.2克，溶液变清，减压脱除溶剂，得到43.5克ctbc，收率99％，含量98％。
实施例5
取实施例1-4制备得到的ctbc20.7克，加入100ml二氯乙烷溶清，升温至60℃，通入氨气15克，反应3小时。加入30ml水洗涤3遍，减压脱除二氯乙烷后，再用乙醇重结晶，得到浅黄色粉末，含量98％，收率84％。反应产物为1，2-苯并异噻唑啉-3-酮。
实施例6
取实施例1-4制备得到的ctbc20.7克，用150ml甲苯溶解，升温至55℃；通入甲胺气体11.2克，直至反应结束。用50ml水洗涤3遍，脱除部分甲苯，冷却结晶得到白色粉末，含量98％，收率86％。产物为n-甲基苯并异噻唑啉酮。
实施例7
取实施例1-4制备得到的ctbc20.7克，用100ml二氯甲烷溶解，升温至35℃；7.2克异丙胺和22.3克三乙胺混合后，慢慢滴入到ctbc二氯甲烷溶液中，反应6小时。用50ml水洗涤3遍，脱除部分二氯甲烷，冷却结晶得到白色粉末，含量97％，收率79％。产物为n-异丙基苯并异噻唑啉酮。
实施例8
取实施例1-4制备得到的ctbc20.7克，用100ml氯苯溶解，升温至40℃；9.4克正丁胺和17.4克吡啶混合后，慢慢滴入到ctbc氯苯溶液中，反应5小时。用50ml水洗涤3遍，脱除氯苯得到红棕色油状液体，含量96％，收率90％，产物为n-正丁基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮。
实施例9
取实施例1-4制备得到的ctbc20.7克，用150ml苯溶解，升温至45℃；10.2克苯胺和26.6克n，n-二甲基苯胺混合后，慢慢滴入到ctbc苯溶液中，反应5小时。用50ml水洗涤3遍，脱除氯苯得到红棕色油状液体，含量95％，收率75％。产物为n-苯基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮。
实施例10
取实施例1-4制备得到的ctbc20.7克，用150ml二甲苯溶解，升温至55℃；11.2克苄胺和29.6克n，n-二甲基苄胺混合后，慢慢滴入到ctbc二甲苯溶液中，反应5.5小时。用50ml水洗涤3遍，脱除二甲苯得到黄色油状液体，含量97％，收率87％。产物为n-苄基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮。
实施例11
取实施例1-4制备得到的ctbc20.7克，用150ml四氯乙烯溶解，升温至60℃；将45.6克正辛胺慢慢滴入到ctbc四氯乙烯溶液中，反应4小时。用50ml水洗涤3遍，脱除二甲苯乙烯得到棕色油状液体，含量98％，收率88％。产物为n-正辛基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮。
实施例12
取实施例1-4制备得到的ctbc20.7克，用150ml甲苯溶解，在25℃下将45.6克异辛胺，慢慢滴入到ctbc甲苯溶液中，反应5.5小时。用50ml水洗涤3遍，脱除甲苯得到浅黄色油状液体，含量97％，收率86％，产物为n-异辛基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮。
实施例13
取实施例1-4制备得到的ctbc20.7克，用200ml甲苯溶解，在45℃下将9.9克环己胺和40克20％液碱混合，慢慢将ctbc甲苯滴入到环己中反应5.5小时。用50ml水洗涤3遍，脱除甲苯得到浅黄色油状液体，含量97％，收率89％，产物为n-环己基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮。
实施例14
取实施例1-4制备得到的ctbc20.7克，用200ml甲苯溶解，在45℃下将5.7克烯丙胺和40克20％液碱混合，慢慢将ctbc甲苯滴入到烯丙胺中反应5.5小时。用50ml水洗涤3遍，脱除甲苯得到浅黄色油状液体，含量94％，收率84％。产物为n-烯丙基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮。
实施例15
取实施例1-4制备得到的ctbc20.7克，用200ml甲苯溶解，在60℃下将6.0克环丙胺和16.5克吡啶混合，慢慢将ctbc甲苯滴入到环丙胺中反应7小时。用50ml水洗涤3遍，脱除甲苯得到浅黄色油状液体，含量97％，收率85％。产物为n-环丙基-1，2-苯并异噻唑啉-3-酮。
本发明的创新点在于ctbc的制备，本发明中利用氯气和硫磺的协同作用合成出了ctbc，并不经任何纯化，往下应用，合成出了各种n-取代苯并异噻唑啉-3-酮衍生物。与其他现有工业化技术相比，本发明原子经济性较高，操作简单方便，具有更大的减排意义。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。
1.一种n-取代苯并异噻唑啉-3-酮衍生物的新合成方法，包括以下步骤：
加入有机溶剂，以苯环上有取代基r1的二硫代水杨酸衍生物为原料，加入硫磺，通x2得到卤代硫苯甲酰卤衍生物；然后减压脱除溶剂，滴加带r2基团的伯胺或带r2基团的伯胺和一种叔胺的混合液，反应关环得到n-取代苯并异噻唑-3-酮。
2.根据权利要求1所述的n-取代苯并异噻唑啉-3-酮衍生物的新合成方法，其特征是：x2为氯气或者溴素。
3.根据权利要求1所述的n-取代苯并异噻唑啉-3-酮衍生物的新合成方法，其特征是：r1表示r11、or11、cor11、sr11、so2r11、co-n(r11)r12、nhr11、n(r11)r12；其中r11和r12各自独立的表示为氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、醛基、c1-c10的直链或支链烷基、链烯基、c3-c10环烷基、c4-c20的环烷基烷基、c7-c20的芳烷基、c6-c20的芳基、c2-c20的杂环基，且烷基中的-ch2-可任意被-o-，-s-、-so-，-so2-，-nh-取代，条件是任意两个相连的-ch2-不能同时被取代。
4.根据权利要求1所述的n-取代苯并异噻唑啉-3-酮衍生物的新合成方法，其特征是：r2表示r21、or21、cor21、sr21、so2r21、co-n(r21)r22、nhr21、n(r21)r22；其中r21和r22各自独立的表示为氢、c1-c10的直链或支链烷基、链烯基、c3-c10环烷基、c4-c20的环烷基烷基、c7-c20的芳烷基、c6-c20的芳基、c2-c20的杂环基，且烷基中的-ch2-可任意被-o-，-s-、-so-，-so2-，-nh-取代，条件是任意两个相连的-ch2-不能同时被取代。
5.根据权利要求1或3所述的n-取代苯并异噻唑啉-3-酮衍生物的新合成方法，其特征是：r1基团可以在苯环上的任意位置，并且在苯环不同位置r1可以代表不同的基团。
6.根据权利要求1所述的n-取代苯并异噻唑啉-3-酮衍生物的新合成方法，其特征是：所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烯中的一种或几种，有机溶剂的用量为二硫代水杨酸重量的1-10倍。
7.根据权利要求2所述的n-取代苯并异噻唑啉-3-酮衍生物的新合成方法，其特征是：氯气或溴素以流量计或称重的方法计量，用量为二硫代水杨酸衍生物摩尔量的0.5-4倍；通氯气或溴素反应的温度为10-100℃。
8.根据权利要求1所述的n-取代苯并异噻唑啉-3-酮衍生物的新合成方法，其特征是：硫磺的用量为二硫代水杨酸衍生物摩尔量的0.7-1.5倍。
9.根据权利要求1所述的n-取代苯并异噻唑啉-3-酮衍生物的新合成方法，其特征是：滴加混胺的温度为10-80℃，胺的用量为伯胺和叔胺的总摩尔量：卤代硫苯甲酰卤衍生物摩尔量＝2-4。
技术总结