本发明属于药物中间体制备领域，具体涉及一种制备依帕列净中间体的合成方法。
背景技术：
依帕列净(empagliflozin)是一款针对sglt-2型靶点的糖尿病药物。该药物用于ii型糖尿病患者的治疗，sglt-2型靶点药物是最近几年糖尿病研究的热门领域。(3s)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃作为依帕列净最关键的起始物料。其质量和生产成本在该药物中占据着重要的地位。
目前报道(3s)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃的制备方法有多种，主要有以下两种方法：
其一，来自专利us2010/0099641的报道，具体工艺路线为：
该方法以化合物1制成酰氯后与苯甲醚傅克反应，然后用三溴化硼在脱甲基后与s-甲磺酸酯(化合物9)反应，再还原得到目标物6。该合成方法用到三溴化硼并且在超低温下反应不利于放大生产，同时化合物9是通过s-三羟基四氢呋喃制备而来、而s-3-羟基四氢呋喃不宜得到且昂贵。所以该工艺不利于工业化。
其二，来自专利cn107652277a的报道，具体工艺路线为：
该方法以化合物11为原料合成化合物6，反应步骤较长、还涉及到溴化工艺；工艺中用到叔丁醇钾、属于易燃易爆、同时在制备化合物15的时候由于用到叔丁醇钾这一强碱、对水分要求很高，很容易产生大量杂质，产品纯度和收率都不理想。其次用到硼氢化钠属于管制类物料，同时反应后处理产生大量的氢气、存在很高的安全隐患。所以该工艺也不利于工业化。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是是提供一种制备依帕列净中间体的合成方法，使用廉价易得的原辅料，生产工艺简单、安全，产品收率高，杂质易于控制，适合工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种制备依帕列净中间体的合成方法，其工艺路线如下:
更为具体的，所述合成方法包括以下步骤：
1)将化合物i与溶剂混合，用酰化试剂制成化合物ii，化合物ii加入氟苯和三氯化铝的体系中，室温傅克反应，再用水淬灭，分液、洗涤、浓缩有机物，得到化合物iii；
2)将化合物iii加入反应釜中，加入溶剂、碱和催化剂，再加入3-羟基四氢呋喃(即化合物iv)，加热反应，反应后水洗、浓缩、析晶，得到固体化合物v；
3)将化合物v加入反应釜中，加入溶剂、酸和还原剂，反应完用水淬灭，分液、洗涤、浓缩有机物，析晶，得到固体化合物vi。
步骤1)中：
所述溶剂为二氯甲烷、氟苯或两者的混合溶剂；
所述酰化试剂为二氯亚砜或草酰氯。
作为优选方案：
所述溶剂为二氯甲烷和氟苯的混合溶剂；
所述氟苯的总用量与化合物i的摩尔比为1.5～5:1，以2～3:1为更优；
所述酰化试剂最好为二氯亚砜，二氯亚砜能够避免酰化过程中大量的有毒气体一氧化碳的产生，二氯亚砜的用量与化合物i的摩尔比为1.1～5:1，以1.2～1.5:1为更优。
步骤2)中：
所述溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯、二甲苯等芳烃类溶剂，或四氢呋喃、二氯甲烷、芳烃类溶剂中的一种与水的混合溶剂；
所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钾或氢氧化钠；
所述催化剂为季铵盐、冠醚或peg。
作为优选方案：
所述溶剂为甲苯和水的混合溶剂，甲苯、水和化合物iii的用量比为2～10:2～5:1(体积:体积:质量)，以3～5:2～3:1为更优；
所述的碱为氢氧化钠，氢氧化钠的用量为化合物ii的1～5倍当量，以1.5～2倍当量为更优；
所述催化剂为18-冠-6，18-冠-6的用量与化合物iii的质量比为0.01～0.2:1，以0.05～0.1:1为更优；
所述3-羟基四氢呋喃(化合物iv)的用量与化合物iii摩尔比为1.05～2:1，以0.05～0.1:1为更优；
所述反应的温度为20～100℃，以30～70℃为更优。
步骤3)中：
所述溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈，甲苯、二甲苯等芳烃类溶剂，或四氢呋喃、二氯甲烷、芳烃类溶剂、乙腈中的两种混合溶剂；
所述的酸为三氯化铝、三氟乙酸或冰乙酸等酸；
所述还原剂为硼氢化钠、三乙基硅烷或含氢双封头。
作为优选方案：
所述溶剂为甲苯，甲苯和化合物v的用量比为3:10～1(体积:质量)，以3～5:1为更优；
所述的酸为三氯化铝，所述还原剂为含氢双封头(1,1,3,3-四甲基二硅氧烷)，含氢双封头较硼氢化钠等温和；三氯化铝、含氢双封头与化合物用量的摩尔比为1～2:1～3:1，以1.1～1.5:1.2～2:1为更优；
所述反应的温度为10～40℃，以20～30℃为更优。
此外，步骤2)和步骤3)中，所述析晶所用的试剂为烷醇、烷烃或者烷醇和水的混合试剂，优选为乙醇或者异丙醇，醇与化合物iii或化合物v的用量比为3～10:1(体积:质量)，以3～5:1为更优。
本发明的有益效果是：
本发明采用常规的碱与催化剂配合反应，试剂廉价易得，产品纯度高；整个工艺的反应温度能够控制在较低范围，能耗低，反应温和，利于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1的hnmr谱图。
图2为本发明实施例1的hplc图。
图3为本发明实施例2的hplc图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步的详细说明。下述各个实施例基本的工艺路线均为：
实施例1
将化合物i称23.7g、二氯甲烷100ml、dmf0.15g、二氯亚砜17g，加入反应瓶中，加热回流。反应完浓缩干。加二氯甲烷20ml溶解得到酰氯溶液。
在另外一反应瓶中加入氟苯19g、二氯甲烷100ml、三氯化铝20g，降温至0～5℃，加入上述酰氯配制液。加完后，于0～10℃反应8小时，加水淬灭，处理得到33g化合物iii。纯度97.2％。
将30g化合物iii加甲苯100ml、水50ml、18-冠-6-醚3g，搅拌下加氢氧化钠8g，加入16g化合物iv，后加热至50～60℃反应8小时，分层，水洗浓缩，加乙醇150ml溶解后冷却至0-10℃析晶，得到化合物v的类白色颗粒28.2g。纯度98.9％，两步收率为81.3％。
将28g化合物v、甲苯125ml、三氯化铝15g加入到反应瓶中，于20～25℃滴加含氢双封头15g，滴完于20～25℃反应三小时，加水淬灭，分层、水洗、浓缩后加乙醇120ml，溶解后20～25℃析晶(加晶种少许)，得到目标化合物vi的白色颗粒状固体25.6g。h-nmr见图1，纯度99.72％(图2)，收率95％。mp89.5～91.1℃。
实施例2
将化合物i称100g、二氯甲烷400ml、dmf0.7g、二氯亚砜70g加入反应瓶中，加热回流。反应完浓缩干。加二氯甲烷100ml溶解得到酰氯溶液。
在另外一反应瓶中加入氟苯80g、二氯甲烷400ml、三氯化铝84g，降温至0～5℃，加入上述酰氯配制液。加完于0～10℃反应8小时，加水淬灭，处理得到145g化合物3。纯度96.2％。
将140g化合物3加甲苯460ml、水230ml、18-冠-6-醚13g，搅拌下加氢氧化钠37g，加入75g化合物iv，后加热至60-65℃反应5小时，分层，水洗浓缩，加乙醇250ml，溶解后冷却至5～10℃析晶，得到化合物v的类白色颗粒131.2g。纯度99.2％，两步收率为84.6％。
将125g化合物v、甲苯560ml、三氯化铝63g加入到反应瓶中，于20～25℃滴加含氢双封头67g，滴完于20～28℃反应4小时，加水淬灭，分层、水洗、浓缩后加乙醇540ml，溶解后5～10℃析晶(加晶种少许)，得到目标化合物vi的类白色颗粒状固体113.5g。纯度99.75％(图3)，收率94.2％。mp89.3～91℃。
上述两个实施例和现有技术相比，一是将酰化试剂草酰氯改成二氯亚砜、避免酰化过程中大量的有毒气体一氧化碳的产生；二是采用常规的碱与催化剂配合反应、试剂廉价易得、反应温和，产品纯度高；三是利用温和的还原剂代替危险的硼氢化钠。整个工艺这个反应温度在0～70℃、能耗低，利于工业化生产。
1.一种制备依帕列净中间体的合成方法，其工艺路线如下:
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
1)将化合物i与溶剂混合，用酰化试剂制成化合物ii，化合物ii加入氟苯和三氯化铝的体系中，室温傅克反应，再用水淬灭，分液、洗涤、浓缩有机物，得到化合物iii；
2)将化合物iii加入反应釜中，加入溶剂、碱和催化剂，再加入3-羟基四氢呋喃，加热反应，反应后水洗、浓缩、析晶，得到固体化合物v；
3)将化合物v加入反应釜中，加入溶剂、酸和还原剂，反应完用水淬灭，分液、洗涤、浓缩有机物，析晶，得到固体化合物vi。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中：
所述溶剂为二氯甲烷、氟苯或两者的混合溶剂；
所述酰化试剂为二氯亚砜或草酰氯。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中：
所述溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，芳烃类溶剂，或四氢呋喃、二氯甲烷、芳烃类溶剂中的一种与水的混合溶剂；
所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钾或氢氧化钠；
所述催化剂为季铵盐、冠醚或peg。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中：
所述溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈，芳烃类溶剂，或四氢呋喃、二氯甲烷、芳烃类溶剂、乙腈中的两种混合溶剂；
所述的酸为三氯化铝、三氟乙酸或冰乙酸；
所述还原剂为硼氢化钠、三乙基硅烷或含氢双封头。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤2)和步骤3)中，所述析晶所用的试剂为烷醇、烷烃或者烷醇和水的混合试剂。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中：
所述酰化试剂为二氯亚砜，二氯亚砜的用量与化合物i的摩尔比为1.1～5:1；
所述氟苯的用量与化合物i的摩尔比为1.5～5:1。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中：
所述溶剂为甲苯和水的混合溶剂，甲苯、水和化合物iii的用量比为2～10:2～5:1(体积:体积:质量)；
所述的碱为氢氧化钠，氢氧化钠的用量为化合物ii的1～5倍当量；
所述催化剂为18-冠-6，18-冠-6的用量与化合物iii的质量比为0.01～0.2:1；
所述3-羟基四氢呋喃的用量与化合物iii摩尔比为1.05～2:1；
所述反应的温度为20～100℃。
9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中：
所述溶剂为甲苯，甲苯和化合物v的用量比为3:10～1(体积:质量)；
所述的酸为三氯化铝，所述还原剂为含氢双封头，三氯化铝、含氢双封头与化合物用量的摩尔比为1～2:1～3:1；
所述反应的温度为10～40℃。
10.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤2)和步骤3)中，所述析晶所用的试剂为乙醇或者异丙醇，该试剂与化合物iii或化合物v的用量比为3～10:1(体积:质量)。
技术总结