本发明属于药物中间体制备方法的改进，尤其是涉及一种2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯的制备方法。
背景技术：
2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯是重要的生物医药中间体，可广泛应用于各种药物的合成当中。其分子量小，结构独特，可以衍生出多种下游产品，其用途之一就是可以作为关键中间体合成瑞德西韦，瑞德西韦(remdesivir)是目前治疗新型冠状病毒的潜在药品，2020.2.2日中国国家药监局药品审评中心(cde)正式受理瑞德西韦的临床试验申请。
关于2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯，现有技术中的合成路线如下，即以d-核糖1为原料作为起始反应物，经过简单的上保护、水解、氧化反应，得到最终产品5。
对于其中最后一步氧化反应步骤，cn103052631b报到使用dmso/ac2o作为氧化剂，后处理步骤中需要使用硅胶色谱法纯化。
此方法在大规模生产过程中会导致大量的高浓度酸性废水和具有不愉快气味的二甲硫醚产生，在后处理步骤中需要使用大量硅胶和洗脱剂，产生大量废溶剂和废硅胶，在放大生产过程中不具有环境友好性，反应体系中观察到1％原料的乙酯杂质6和2％产品的开环杂质7产生。
本发明即是在上述技术问题的基础上对于2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯制备过程中的氧化步骤的工艺进行改进。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种改进型2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，该制备方法中，氧化步骤开创性的使用溴化钠/tempo作为催化剂，次氯酸钠作为氧化剂，避免后处理步骤中大量高浓度酸性废水和二甲硫醚的产生，后处理步骤中使用析晶方式纯化，避免了硅胶色谱法纯化，生产过程操作更加简单，更具有环境友好性，减少了体系杂质的产生。
一种2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，包括以溴化钠和tempo为催化剂，由中间体4氧化为目标产物5的氧化步骤。
进一步地，氧化步骤所用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或几种的结合，其中氯仿属于国家管控溶剂，毒性较高，四氢呋喃对于目标产物的收率会有影响、二氯乙烷毒性偏高，因此，优选毒性小、环境友好的二氯甲烷。
进一步地，氧化步骤所用溶剂与中间体4的体积质量比为(4-6):1。
进一步地，氧化步骤所用氧化剂为次氯酸盐/tempo、dess-martin、dmso/ac2o、氯铬酸吡啶盐、2-碘酰基苯甲酸中的一种或几种的结合，dess-martin、2-碘酰基苯甲酸氧化剂价格昂贵，dmso/ac2o氧化体系生成二甲硫醚，环境不友好；氯铬酸吡啶盐氧化体系操作复杂，且会产生含铬废固，环境友好性，因此，优选为次氯酸盐，且更有选为次氯酸钠。
进一步地，氧化步骤中10％次氯酸钠水溶液与中间体4的质量比为1:(3-4)，次氯酸钠水溶液的加入温度为0-10℃，并优选0-5℃。
进一步地，氧化步骤中催化剂与中间体4的质量比为20:(0.5-1.5)。
进一步地，氧化步骤中催化剂溴化钠与tempo的质量比为(1-2):1。
即，本发明公开了如下所示的氧化步骤。
另外，本发明一种2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，还包括以析晶方式进行纯化的后处理步骤。
进一步地，所述的后处理步骤的析晶试剂为丙酮，正己烷，甲苯，甲叔醚，石油醚，乙酸乙酯，二氯甲烷中的一种或几种的结合，其中石油醚，乙酸乙酯，二氯甲烷，会产生产品纯度不足和溶剂包裹难于除去的问题；丙酮和甲苯作为结晶试剂可以高收率得到高纯度的产品，但是这两种溶剂属于易制毒化学品，不适合生产使用；甲叔醚和正己烷体系可以解决上述问题，因此，优选地，该析晶试剂为甲叔醚和正己烷。
进一步地，甲叔醚和正己烷的体积比为1:(1-2)。
本发明的2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯的制备方法具有如下有益效果：
(1)2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯因为其具有酯基的特性，在高温酸性和强碱条件下都容易水解，本发明的氧化步骤使用溴化钠/tempo作为催化剂，次氯酸钠作为氧化剂，氧化过程更加温和，避免后处理步骤中大量高浓度酸性废水的产生，避免了因目标产物水解产生的杂质，提高该氧化步骤收率；
(2)本发明的氧化步骤使用溴化钠/tempo作为催化剂，次氯酸钠作为氧化剂，避免了现有技术中二甲硫醚的产生，氧化过程环境友好，操作简单，合成条件成本低的，对生产放大更加有利；
(3)本发明通过氧化步骤(溴化钠/tempo作为催化剂，次氯酸钠作为氧化剂)和析晶纯化步骤的配合，并通过大量实验优化各个步骤的参数，有效提高了中间体4到目标产物5的收率，该发明方法应用于放大化生产中，不会产生杂质6和杂质7，收率高达94.5％。
附图说明
图1为本发明实施例12目标产物5的核磁图谱。
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下面结合实施例来详细说明本发明。
实施例1
向四口瓶中加入20g中间体4，加入200ml二氯甲烷，加入4.5gdmso，降温-70～-80℃，控温-70～-80℃，滴加7.9g草酰氯，滴加完毕，保温0.5h，控温-70～-80℃滴加14.5g三乙胺，滴加完毕，保温搅拌0.5h，体系回温-10～-20℃加入100ml水，继续回温10-20℃分液，有机相用100ml0.5n的盐酸洗两次，水相弃，有机相100ml5％的碳酸氢钠水溶液洗一次，再用100ml20％氯化钠水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无馏分，加入40ml甲叔醚和60ml正己烷，降温0-5℃，搅拌析晶2-4h，过滤，滤饼于20-30℃烘干得到产品17.8g。
本方案无原料的乙酯杂质6和产品的开环杂质7，收率较高，但是操作较为复杂，也产生大量高浓度废水，生产过程产生一氧化碳/二氧化碳和具有不愉快气味的二甲硫醚，不具有环境友好性，低温操作使生产不具备经济性。
实施例2
向四口瓶中加入20g中间体4，加入200ml二氯甲烷，控温20-30℃，加入15.4g100-200目硅胶和15.4gpcc(氯铬酸吡啶盐)，搅拌8-12h跟踪至原料≤0.5％，过滤，用100ml二氯甲烷淋洗滤饼，滤液用100ml水洗一次，100ml5％的碳酸氢钠水溶液洗一次，再用100ml20％氯化钠水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无馏分，加入40ml甲叔醚和60ml正己烷，降温0-5℃，搅拌析晶2-4h，过滤，滤饼于20-30℃烘干得到产品18.2g。
本方案操作简单，无原料的乙酯杂质6和产品的开环杂质7，收率较高，但是在生产放大的过程中会产生大量含铬废固，也不具有环境友好性。
实施例3
向四口瓶中加入20g中间体4，加入120ml乙腈，控温20-30℃，加入20g2-碘酰基苯甲酸搅拌8-12h跟踪至原料≤0.5％，过滤，用200ml乙酸乙酯淋洗滤饼，滤液用100ml水洗一次，100ml5％的碳酸氢钠水溶液洗一次，再用100ml20％氯化钠水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无馏分，加入40ml甲叔醚和60ml正己烷，降温0-5℃，搅拌析晶2-4h，过滤，滤饼于20-30℃烘干得到产品16.2g。
本方案操作简单，无原料的乙酯杂质6和产品的开环杂质7，但是物料成本高，不适合放大生产使用。
实施例4
向四口瓶中加入20g中间体4，加入120ml四氢呋喃，控温20-30℃，加入0.5g溴化钠和0.4gtempo，0-5℃滴加71g(2eq)10％次氯酸钠水溶液，滴加完毕，搅拌4h跟踪中间体4剩余1.3％，加入100ml乙酸乙酯，分液，有机相用40ml10％硫代硫酸钠水溶液洗两次，再用40ml饱和氯化钠水溶液洗一洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无馏分，加入40ml甲叔醚和60ml正己烷，降温0-5℃，搅拌析晶2-4h，过滤，滤饼于20-30℃烘干得到产品15.1g。
本方案操作简单，具有环境友好性的特性，但是原料转化效率降低导致产品收率低，引入了乙酸乙酯辅助萃取，增加了生产成本，不适合放大生产。
实施例5
向四口瓶中加入20g中间体4，加入100ml二氯甲烷，搅拌条件下加入，加入0.5g溴化钠和0.4gtempo，0-5℃滴加71g(2eq)10％次氯酸钠水溶液，滴加完毕，搅拌2h跟踪至中间体4≤0.5％，分液，有机相用40ml10％硫代硫酸钠水溶液洗两次，再用40ml饱和氯化钠水溶液洗一洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无馏分，加入40ml甲叔醚和60ml正己烷，降温0-5℃，搅拌析晶2-4h，过滤，滤饼于20-30℃烘干得到产品19g。
本方案操作简单，具有环境友好性的特性，生产成本低，无产品开环杂质7，本反应避免了乙酸酐的使用，无原料的乙酯杂质6产生，收率较高，为95％，因此选取本方法用于放大生产，并对工艺参数进行了详尽的考察。
实施例6
向四口瓶中加入20g中间体4，加入100ml二氯甲烷，搅拌条件下加入，加入1.0g溴化钠和0.4gtempo，0-5℃滴加71g(2eq)10％次氯酸钠水溶液，滴加完毕，搅拌2h跟踪至中间体4≤0.5％，分液，有机相用40ml10％硫代硫酸钠水溶液洗两次，再用40ml饱和氯化钠水溶液洗一洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无馏分，加入40ml甲叔醚和60ml正己烷，降温0-5℃，搅拌析晶2-4h，过滤，滤饼于20-30℃烘干得到产品19g。
本方案增加了溴化钠的用量，对反应的收率没有明显的变化和提升。
实施例7
向四口瓶中加入20g中间体4，加入100ml二氯甲烷，搅拌条件下加入，加入0.5g溴化钠和0.4gtempo，0-5℃滴加100g10％次氯酸钠水溶液，滴加完毕，搅拌2h跟踪至中间体4≤0.5％，分液，有机相用40ml10％硫代硫酸钠水溶液洗两次，再用40ml饱和氯化钠水溶液洗一洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无馏分，加入40ml甲叔醚和60ml正己烷，降温0-5℃，搅拌析晶2-4h，过滤，滤饼于20-30℃烘干得到产品18.9g。
本方案增加了次氯酸钠的用量，对反应的收率没有明显的变化和提升。
实施例8
向四口瓶中加入20g中间体4，加入100ml二氯甲烷，搅拌条件下加入，加入0.5g溴化钠和0.8gtempo，0-5℃滴加71g(2eq)10％次氯酸钠水溶液，滴加完毕，搅拌2h跟踪至中间体4≤0.5％，分液，有机相用40ml10％硫代硫酸钠水溶液洗两次，再用40ml饱和氯化钠水溶液洗一洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无馏分，加入40ml甲叔醚和60ml正己烷，降温0-5℃，搅拌析晶2-4h，过滤，滤饼于20-30℃烘干得到产品19g。
本方案增加了tempo的用量，对反应的收率没有明显的变化和提升。
实施例9
向四口瓶中加入20g中间体4，加入100ml二氯甲烷，搅拌条件下加入，加入0.5g溴化钠和0.8gtempo，0-5℃滴加71g(2eq)10％次氯酸钠水溶液，滴加完毕，搅拌2h跟踪至中间体4≤0.5％，分液，有机相用40ml10％硫代硫酸钠水溶液洗两次，再用40ml饱和氯化钠水溶液洗一洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无馏分，加入100ml正己烷，降温0-5℃，搅拌析晶2-4h，过滤，体系分层，无明显固体析出。
析晶溶剂使用单一溶剂正己烷，不可行。
实施例10
向四口瓶中加入20g中间体4，加入100ml二氯甲烷，搅拌条件下加入，加入0.5g溴化钠和0.8gtempo，0-5℃滴加71g(2eq)10％次氯酸钠水溶液，滴加完毕，搅拌2h跟踪至中间体4≤0.5％，分液，有机相用40ml10％硫代硫酸钠水溶液洗两次，再用40ml饱和氯化钠水溶液洗一洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无馏分，加入40ml甲基叔丁基醚，降温0-5℃，搅拌析晶2-4h，过滤，20-30℃烘干，8.2g产品
析晶溶剂使用单一溶剂甲基叔丁基醚溶解度较好，收率低，不可行，使用甲基叔丁基醚：正己烷体积比＝40：60的条件最优。
实施例11
向四口瓶中加入20g中间体4，加入100ml二氯甲烷，搅拌条件下加入，加入0.5g溴化钠和0.4gtempo，20-25℃滴加71g(2eq)10％次氯酸钠水溶液，滴加完毕，搅拌2h跟踪至中间体4≤0.5％，分液，有机相用40ml10％硫代硫酸钠水溶液洗两次，再用40ml饱和氯化钠水溶液洗一洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无馏分，加入40ml甲叔醚和60ml正己烷，降温0-5℃，搅拌析晶2-4h，过滤，滤饼于20-30℃烘干得到产品18.6g。
本方案处理过程中观察到约1％的产品开环杂质7，因此实施例5中次氯酸钠水溶液0-5℃的滴加条件更优。
实施例12
向反应釜中加入22kg中间体4，加入88升二氯甲烷，搅拌条件下加入0.55kg溴化钠和0.44kgtempo，降温0-5℃，控温0-5℃向反应釜中滴入78.1kg10％次氯酸钠水溶液，滴加完毕，保温搅拌2h跟踪至中间体4≤0.5％，体系分液，有机相用45l10％硫代硫酸钠水溶液洗两次，再用45升饱和氯化钠水溶液洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无馏分，加入44升甲叔醚，66升正己烷，降温0-5℃搅拌析晶4-12h，过滤，固体于20-30℃烘干得产品20.8kg。
本实施例方案为放大终试实验，产品收率达94.5％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
1.一种2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，其特征在于，包括以溴化钠和tempo为催化剂，由中间体4氧化为目标产物5的氧化步骤；
2.根据权利要求1所述的一种2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，其特征在于，氧化步骤所用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或几种的结合，并优选为二氯甲烷。
3.根据权利要求1或2所述的一种2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，其特征在于，氧化步骤所用溶剂与中间体4的体积质量比为(4-6):1。
4.根据权利要求1所述的一种2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，其特征在于，氧化步骤所用氧化剂为次氯酸盐、dess-martin、tempo、2-碘酰基苯甲酸、dmso、氯铬酸吡啶盐中的一种或几种的结合，并优选为次氯酸盐。
5.根据权利要求1或4所述的一种2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，其特征在于，氧化步骤中10％次氯酸钠水溶液与中间体4的质量比为1:(3-4)，次氯酸钠水溶液的加入温度为0-10℃。
6.根据权利要求1所述的一种2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，其特征在于，氧化步骤中催化剂与中间体4的质量比为20:(0.5-1.5)。
7.根据权利要求1或6所述的一种2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，其特征在于，氧化步骤中催化剂溴化钠与tempo的质量比为(1-2):1。
8.根据权利要求1-7所述的一种2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，其特征在于，该制备方法还包括以析晶方式进行纯化的后处理步骤。
9.根据权利要求8所述的一种2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，其特征在于，所述的后处理步骤的析晶试剂为丙酮，正己烷，甲苯，甲叔醚，石油醚，乙酸乙酯，二氯甲烷中的一种或几种的结合，优选地，该析晶试剂为甲叔醚和正己烷。
10.根据权利要求9所述的一种2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，其特征在于，甲叔醚和正己烷的体积比为1:(1-2)。
技术总结