本发明涉及一种杂环化合物的制备，具体涉及一种含有氧原子的杂环化合物，尤其是3,4-亚甲二氧基苯酚的制备方法。
背景技术：
3,4-亚甲二氧基苯酚，又名芝麻酚，为白色结晶性粉末，熔点：63~65℃。它是一种重要的药物中间体，可用于合成抗抑郁药物帕罗西汀。
现有技术中，3,4-亚甲二氧基苯酚的合成方法主要有以下两种：
一是以胡椒胺为原料，经重氮化反应、水解、精馏而得，其收率通常在35%。反应如下式：
例如，在中国发明专利申请cn1763032a中公开了一种天然食品抗氧化剂芝麻酚的合成方法，公开了以胡椒胺为合成前体，首先在硫酸溶液中用亚硝酸钠重氮化，再将重氮化盐滴加入硫酸水溶液（含硫酸铜）中进行水解反应，并用有机溶剂萃取，最后用石油醚重结晶得到灰白色的产品。这种方法的缺点是，所得产物的杂质含量较高，需要多次精馏方可去除，反应收率低，并且其制备过程中重氮化产生废水多，对环境污染严重。
二是以洋茉莉醛为原料，经氧化、精馏而得。
例如，在《精细与专用化学品》2016年3月第33-35页“抗氧剂芝麻酚的合成新工艺”一文中，公开了以洋茉莉醛溶于二氯甲烷，加入mcpba室温反应12h，滤液依次用饱和na2co3溶液与水洗到中性，无水硫酸钠干燥并除去溶剂，再用naoh水解，二氯甲烷萃取，石油醚重结晶，得到芝麻酚（即3,4-亚甲二氧基苯酚）。收率为64.0%。这种方法采用的原料成本高，收率偏低。
因此，需要提供一种新的制备方法，以克服上述缺点。
技术实现要素：
本发明的发明目的是提供一种3,4-亚甲二氧基苯酚的制备方法，通过选择合适的起始原料和工艺过程，获得反应条件温和安全、收率高的制备方法。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种3,4-亚甲二氧基苯酚的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应容器中加入3,4-亚甲二氧基苯乙酮、甲苯和甲酸，在搅拌条件下加热至10～60℃，并保持至少0.5小时，其中，按照质量比计，3,4-亚甲二氧基苯乙酮∶甲苯∶甲酸=1∶2～5∶1～5；
(2)保持温度在10～60℃，向反应窗口中缓慢滴加双氧水，以所含双氧水的质量计，加入量为3,4-亚甲二氧基苯乙酮的30%～100%，滴加用时10～15小时；
(3)滴加完毕后，保温搅拌至少半小时，静置分层，获得有机层；
(4)脱去甲苯，将残液加到预先投好稀碱水溶液的反应瓶中，进行水解反应；
(5)反应结束，反应液加酸中和，静置分层，获得油层；
(6)对油层进行精馏，获得3,4-亚甲二氧基苯酚。
上述技术方案中，采用3,4-亚甲二氧基苯乙酮为起始原料，先将3,4-亚甲二氧基苯乙酮在甲苯中溶解，加入甲酸，再滴加双氧水，进行氧化反应，所得物质经水解、中和、精馏得到3,4-亚甲二氧基苯酚目标产物。反应过程可以表示如下：
优选的技术方案，步骤(1)中，按照质量比计，3,4-亚甲二氧基苯乙酮∶甲苯∶甲酸=1∶2～3∶1～2。
优选的，步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)中，温度均为30～40℃。
优选的技术方案，步骤(2)中，滴加用时12小时。
上述技术方案中，步骤(2)中，双氧水的浓度为30%～50%。
步骤(3)中，所述静置分层为，静置30分钟后，分去下层酸水层，上层甲苯层用水洗涤一次，分去下层水层，获得有机层。
步骤(4)中，甲苯采用减压脱溶法脱除。
步骤(4)中，所述稀碱水溶液为25%～30%的naoh溶液。
步骤(5)中，加入稀盐酸中和至中性，静置30分钟，分去水层，收集油层。
步骤(6)中，将油层加入精馏瓶中，采用高真空减压蒸馏，收集正馏分，得到3,4-亚甲二氧基苯酚。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1、本发明选择3,4-亚甲二氧基苯乙酮作为起始原料，3,4-亚甲二氧苯乙酮是目前一种常用的医药中间体，现有技术中用于合成防治高胆固醇和冠状动脉硬化症的药物，也用于合成新一类磺胺类抗菌消炎药物，原料易得；
2、本发明将3,4-亚甲二氧基苯乙酮进行氧化反应，所得物质经水解、中和、精馏得到3,4-亚甲二氧基苯酚，具有反应条件更加温和安全，操作简便、收率高的优点；
3、本发明所得产品纯度好，具备广阔的应用前景。
附图说明
图1是本发明实施例1中制备的3,4-亚甲二氧基苯酚化合物红外光谱图。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
实施例1：
在四口反应瓶中投入甲苯100ml，甲酸36g，3,4-亚甲二氧基苯乙酮36g，搅拌加热至30-40℃，保持30min；缓慢滴加50%双氧水36g，滴加时间12小时。
滴加结束后，保温搅拌1小时，再静置30分钟，分去下层酸水，甲苯层用50ml水洗涤，分去下层水，将甲苯层减压脱溶，脱尽甲苯，残液备用。
在四口反应瓶中加入水140ml、30%液碱60g，加入上一步获得的残液，在35-40℃搅拌反应4小时，反应结束，加入10%盐酸，将ph值调节至6～6.5，搅拌反应1小时。
静置30分钟，分去下层水层，收集油层，将油层用高真空减压精馏，收集正馏分，得到白色结晶状粉末。
采用红外光谱仪分析，参见附图1，证明获得了3,4-亚甲二氧基苯酚。产物结构式为
经测定，获得产物21.2g，收率70%。
采用高效液相色谱法（hplc）测定，产物含量99.5%。
实施例2：
在四口反应瓶中投入甲苯100ml，甲酸72g，3,4-亚甲二氧基苯乙酮36g，搅拌加热至30-40℃，保持30min；缓慢滴加50%双氧水36g，滴加时间12小时。滴加结束，保温搅拌1小时，静置30分钟，分去下层酸水，甲苯层用50ml水洗涤，分去下层水，将甲苯层减压脱溶，脱尽甲苯，残液备用。
在四口反应瓶中加入水140ml、30%液碱60g，加入实施例1中的残液，在35-40℃搅拌反应4小时，反应结束，加入10%盐酸调ph=6~6.5，搅拌反应1小时。静置30分钟，分去下层水层，收集油层，将油层用高真空减压精馏，收集正馏分，得3,4-亚甲二氧基苯酚24.3g，收率80.2%。含量（hplc）99.7%。
实施例3：
在四口反应瓶中投入甲苯200ml，甲酸144g，3,4-亚甲二氧基苯乙酮72g，搅拌加热至30-40℃，保持30min；缓慢滴加50%双氧水72g，滴加时间12小时。滴加结束，保温搅拌1小时，静置30分钟，分去下层酸水，甲苯层用100ml水洗涤，分去下层水，将甲苯层减压脱溶，脱尽甲苯，残液备用。
在四口反应瓶中加入水280ml、30%液碱120g，加入实施例3中的残液，在35-40℃搅拌反应4小时，反应结束，加入10%盐酸调ph=6~6.5，搅拌反应1小时。静置30分钟，分去下层水层，收集油层，将油层用高真空减压精馏，收集正馏分，得3,4-亚甲二氧基苯酚50g，收率82.5%。含量（hplc）99.6%。
实施例4：
依据实施例1的合成方法；用10%双氧水代替50%双氧水（36g），其余不变，得3,4-亚甲二氧基苯酚10g，收率33%。含量（hplc）98%。
实施例5：
依据实施例1的合成方法；用30%双氧水代替50%双氧水（36g），其余不变，得到3,4-亚甲二氧基苯酚18.2g，收率60%。含量（hplc）99.5%。
可见，本发明的方法能够在温和的反应条件下获得3,4-亚甲二氧基苯酚，且收率高，产物纯度好。
1.一种3,4-亚甲二氧基苯酚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向反应容器中加入3,4-亚甲二氧基苯乙酮、甲苯和甲酸，在搅拌条件下加热至10～60℃，并保持至少0.5小时，其中，按照质量比计，3,4-亚甲二氧基苯乙酮∶甲苯∶甲酸=1∶2～5∶1～5；
(2)保持温度在10～60℃，向反应窗口中缓慢滴加双氧水，以所含双氧水的质量计，加入量为3,4-亚甲二氧基苯乙酮的30%～100%，滴加用时10～15小时；
(3)滴加完毕后，保温搅拌至少半小时，静置分层，获得有机层；
(4)脱去甲苯，将残液加到预先投好稀碱水溶液的反应瓶中，进行水解反应；
(5)反应结束，反应液加酸中和，静置分层，获得油层；
(6)对油层进行精馏，获得3,4-亚甲二氧基苯酚。
2.根据权利要求1所述的3,4-亚甲二氧基苯酚的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，按照质量比计，3,4-亚甲二氧基苯乙酮∶甲苯∶甲酸=1∶2～3∶1～2。
3.根据权利要求1所述的3,4-亚甲二氧基苯酚的制备方法，其特征在于：步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)中，温度均为30～40℃。
4.根据权利要求1所述的3,4-亚甲二氧基苯酚的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，滴加用时12小时。
5.根据权利要求1所述的3,4-亚甲二氧基苯酚的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，双氧水的浓度为30%～50%。
6.根据权利要求1所述的3,4-亚甲二氧基苯酚的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述静置分层为，静置30分钟后，分去下层酸水层，上层甲苯层用水洗涤一次，分去下层水层，获得有机层。
7.根据权利要求1所述的3,4-亚甲二氧基苯酚的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，甲苯采用减压脱溶法脱除。
8.根据权利要求1所述的3,4-亚甲二氧基苯酚的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述稀碱水溶液为25%～30%的naoh溶液。
9.根据权利要求1所述的3,4-亚甲二氧基苯酚的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，加入稀盐酸中和至中性，静置30分钟，分去水层，收集油层。
10.根据权利要求1所述的3,4-亚甲二氧基苯酚的制备方法，其特征在于：步骤(6)中，将油层加入精馏瓶中，采用高真空减压蒸馏，收集正馏分，得到3,4-亚甲二氧基苯酚。
技术总结