本发明涉及一种苯磺酸盐、其制备方法，及其在制备达比加群酯中的应用。
背景技术：
心血管药物一直以来都是药物开发公司情有独钟的方向，而抗凝领域更是心血管大餐中的一道“硬菜”，不论是教科书中的华法林、肝素类药物，或是近年来发展迅速的凝血因子抑制剂、凝血酶抑制剂以及par-1拮抗剂等等，抗凝药物的研发，绝对是“一直在路上”。这其中，2010年经美国fda批准上市的直接凝血酶抑制剂～达比加群酯，可圈可点。作为继华法林后50多年来首个被fda批准的新型口服抗凝药物，凭借其可口服、强效、无需特殊用药监测、药物互相作用较少等特点，成为了抗凝领域的一项重大突破，具有里程碑意义。
达比加群酯合成过程中，3-{2-[(4-脒基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[n-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯的合成是整个工艺的关键点。目前该步骤一般采取pinner反应(j.med.chem.2002,45,1757)，即氰基在氯化氢作用下与乙醇生成亚胺酯的盐酸盐，再与碳酸铵或者氨气再或者氨水反应生成脒基。此反应过程中氯化氢气体量减少则原料反应不彻底；足量的氯化氢气体则导致杂质增多，将造成物料的浪费；氯化氢气体的大量使用还会造成设备的腐蚀、环境的污染，大大增加了生产成本。该反应路线如下：
专利cn105348262a通过羟胺对氰基的加成和铁粉醋酸的还原通过两步反应，再经过与氯化氢成盐得到了化合物3，以上合成路线中不仅使用了氯化氢，还使用了醋酸铁粉，在放大过程中会产生大量的废水和废料，同样污染了环境。同时在制备化合物3的后处理过程中，需要在酸性条件下浓缩母液，会导致结构中的酯水解，产生不必要的杂质6。该反应路线如下：
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是：克服现有技术存在问题，在氰基脒化的过程中不使用污染环境和腐蚀设备的氯化氢；同时避免使用工业上即将淘汰的醋酸铁粉还原，提供一种制备达比加群酯的改进方法。
首先，本发明提供了一种式7所示的苯磺酸盐：
本发明还提供了所述的式7所示的苯磺酸盐的制备方法：
在还原剂作用下，化合物5与氢气发生还原反应，再与苯磺酸成盐得到式7所示的苯磺酸盐。
优选地，所述还原剂选自pd/c、pd(oh)2、或雷尼ni，更优选为雷尼ni；
优选地，所述的还原反应温度为50～70℃，更优选为55～65℃；所述还原反应时间为20～30小时，更优选为22～26小时；
优选地，所述还原反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为醋酸和水中的一种或两者的混合物。
进一步地，所述化合物5可以由如下步骤制备：
在溶剂和附酸剂存在下，化合物1与盐酸羟胺发生加成反应，得到化合物5。
上述反应中，化合物1为3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯，是一种已知化合物，cas号为：211915-84-3。
优选地，所述加成反应的溶剂选自甲醇、乙醇和二甲基亚砜，更优选为二甲基亚砜。
优选地，所述附酸剂选自甲醇钠、乙醇钠、三乙胺和二异丙基乙基胺，更优选为三乙胺或二异丙基乙基胺。
优选地，所述化合物1与盐酸羟胺的摩尔比为1﹕1～1﹕4；化合物1与碱的摩尔比为1﹕1～1﹕4。
优选地，所述加成反应温度为10～40℃，更优选为20-30℃；反应时间为15-30小时，更优选为20-25小时。
本发明还给提供了所述的式7所示的苯磺酸盐在制备化合物4达比加群酯的用途：
因此本发明还提供了利用所述的式7所示的苯磺酸盐制备化合物4达比加群酯的方法，其步骤为：
式7所示的苯磺酸盐与氯甲酸正己酯进行酰胺化反应得到化合物4，即达比加群酯。
其中，所述的式7所示的苯磺酸盐可由前述步骤制备得到。
优选地，所述酰胺化反应在附酸剂存在下进行，所述的附酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种。
因此，本发明还提供了一种制备达比加群酯的方法，其包括以下步骤：
(1)在溶剂和附酸剂存在下，化合物1与盐酸羟胺发生加成反应，得到化合物5；
(2)在还原剂作用下，化合物5与氢气发生还原反应，再与苯磺酸成盐得到式7所示的苯磺酸盐；
(3)式7所示的苯磺酸盐与氯甲酸正己酯进行酰胺化反应得到化合物4，即达比加群酯。
优选地，步骤(1)所述加成反应中所述溶剂选自甲醇、乙醇和二甲基亚砜，更优选为二甲基亚砜；
优选地，步骤(1)所述加成反应在中所述附酸剂选自甲醇钠、乙醇钠、三乙胺和二异丙基乙基胺，优选为三乙胺或二异丙基乙基胺。
优选地，所述化合物1与盐酸羟胺的摩尔比为1﹕1～1﹕4；化合物1与碱的摩尔比为1﹕1～1﹕4。
优选地，所述加成反应温度为10～40℃，更优选为20-30℃；反应时间为15-30小时，更优选为20-25小时。
优选地，步骤(2)所述氢化反应的催化剂选自pd/c、pd(oh)2、雷尼ni，优选为雷尼ni。优选地，所述催化剂的加入量为化合物5质量的5-10％；当所述催化剂为雷尼镍(雷尼ni)时，其用量不低于化合物5质量的5％。
优选地，步骤(2)所述的氢化反应温度为50～70℃，更优选为55～65℃；所述氢化反应时间为20～30小时，更优选为22～26小时。
优选地，步骤(3)所述酰胺化反应在附酸剂存在下进行，所述的附酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种。
优选地，步骤(3)所述酰胺化反应温度为5～40℃，更优选10～20℃，酰胺化反应时间为0.5～2小时，更优选为1～2小时。
作为更优选的制备方法，
所述步骤(1)具体可以为：将化合物1溶于二甲基亚砜中，加入盐酸羟胺，滴加附酸剂(如三乙胺或二异丙基乙胺)，控制温度20～30℃，反应20～25小时，加入适量纯化水，过滤得化合物5；其中化合物1与盐酸羟胺的摩尔比为1﹕1～1﹕4；化合物1与碱的摩尔比为1﹕1～1﹕4。
所述步骤(2)具体可以为：将化合物5溶解于醋酸水溶液中，加入催化剂(如雷尼ni)，在氢气氛下进行氢化，控制反应温度55～65℃，反应22～26小时，过滤，在滤液中依次加入苯磺酸和氨水，过滤得式7所示的苯磺酸盐。其中，所述化合物5与苯磺酸的摩尔比为1﹕1～1﹕4；化合物5与氨水的摩尔比为1﹕1～1﹕4。
所述步骤(3)具体可以为：式7所示的苯磺酸盐与氯甲酸正己酯在附酸剂(如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠)的作用下，发生酰胺化反应得到化合物4(即达比加群酯)，所述的酰胺化反应的温度为5～40℃，时间为0.5～2小时。
采用上述技术方案，本发明能够制备出纯度较高的达比加群酯。
具体实施方式
以下实施列用于说明本发明，但不用来限制本发明范围。
以下实施列中所涉及的所有原料均为已知物质，可通过市售购得。
实施列1
化合物5的制备：
向反应瓶中加入180ml二甲基亚砜，搅拌下加入36.2g化合物1，溶解后加入20.7g盐酸羟胺，慢慢滴加30g三乙胺，滴完后保持20～30℃反应24小时，缓慢滴加720ml纯化水，过滤，30ml纯化水洗涤滤饼，烘干后得到27g化合物5，收率：70％。
1hnmr(400mhz,dmso)δ9.25(s,1h),8.40(dd,j＝4.8,1.2hz,1h),7.61–7.52(m,1h),7.48(t,j＝5.0hz,1h),7.40(dd,j＝8.4,6.9hz,3h),7.24–7.05(m,2h),6.90(d,j＝8.1hz,1h),6.73(t,j＝11.3hz,2h),6.44(t,j＝5.5hz,1h),5.55(s,2h),4.53(d,j＝5.5hz,2h),4.24(t,j＝7.1hz,2h),3.98(q,j＝7.1hz,2h),3.77(s,3h),2.77–2.62(m,2h),1.20–1.08(m,3h).
实施列2
化合物5的制备：
向反应瓶中加入125ml甲醇，搅拌下加入36.2g化合物1，溶解后加入5.2g盐酸羟胺，然后升温至58℃，慢慢滴加21％的甲醇钠的甲醇溶液19.3g，滴完后保持55℃反应23小时，降温至0-5℃搅拌1小时，过滤，15ml甲醇洗涤滤饼，烘干后得到21.9g化合物5，收率：56.7％。
实施列3
化合物5的制备：
向反应瓶中加入125ml乙醇，搅拌下加入36.2g化合物1，溶解后加入7.8g盐酸羟胺，然后升温至58℃，慢慢滴加21％的乙醇钠的乙醇溶液36.5g，滴完后保持58℃反应23小时，降温至0-5℃搅拌1小时，过滤，15ml乙醇洗涤滤饼，烘干后得到26.2g化合物5，收率：67.8％。
实施列4
式7所示的苯磺酸盐的制备：
将20g化合物5加入反应瓶中，加入400ml纯化水和20ml冰醋酸，搅拌下加入1.0g雷尼ni，控制温度55～65℃，氢气氛(1-2个大气压)下反应24小时，过滤，依次向滤液中加入20g苯磺酸和20ml氨水，继续搅拌1小时，过滤，用40ml水洗涤滤饼，得23.6g式7所示的苯磺酸盐，收率：92.7％。
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.85(s,2h),8.43(d,j＝25.7hz,3h),7.66(d,j＝5.5hz,4h),7.53(d,j＝20.7hz,2h),7.45–7.23(m,5h),7.22–7.07(m,2h),6.90(t,j＝8.7hz,3h),4.65(d,j＝5.1hz,2h),4.23(t,j＝6.9hz,2h),3.98(q,j＝7.1hz,2h),3.77(s,3h),2.69(t,j＝6.9hz,2h),1.13(t,j＝7.1hz,3h).
实施列5
式7所示的苯磺酸盐的制备：
将20g化合物5加入反应瓶中，加入400ml纯化水和20ml冰醋酸，搅拌下加入1.0gpd/c，控制温度55～65℃，氢气氛(1-2个大气压)下反应24小时，过滤，依次向滤液中加入20g苯磺酸和20ml氨水，继续搅拌1小时，过滤，用40ml水洗涤滤饼，得13.2g式7所示的苯磺酸盐，收率：51.6％。
实施列6
式7所示的苯磺酸盐的制备：
将20g化合物5加入反应瓶中，加入400ml纯化水和20ml冰醋酸，搅拌下加入1.0gpd(oh)2，控制温度55～65℃，氢气氛(1-2个大气压)下反应24小时，过滤，依次向滤液中加入20g苯磺酸和20ml氨水，继续搅拌1小时，过滤，用40ml水洗涤滤饼，得12.4g式7所示的苯磺酸盐，收率：48.7％。
实施列7
化合物4的制备：
将20g式7所示的苯磺酸盐加入反应瓶中，反应瓶中加入150ml丙酮，90ml纯化水，9.5g碳酸钾，控制温度在10～20℃滴加5.6g氯甲酸正己酯，并在10～20℃搅拌1～2小时。过滤，抽干后用丙酮/纯化水(体积比)＝5/3浸洗，抽干。将滤饼经水打浆、丙酮和水重结晶以及乙酸乙酯和四氢呋喃混合精制后得到14g达比加群酯游离碱成品4，收率：73.7％。
1hnmr(400mhz,dmso)δ9.15(s,1h),8.64(s,1h),8.46–8.29(m,1h),7.79(d,j＝8.9hz,2h),7.56–7.49(m,1h),7.46(d,j＝1.1hz,1h),7.38(d,j＝8.4hz,1h),7.15(dd,j＝8.4,1.5hz,1h),7.10(ddd,j＝7.4,4.9,0.8hz,1h),6.95(d,j＝5.6hz,1h),6.87(d,j＝8.1hz,1h),6.75(d,j＝8.9hz,2h),4.58(d,j＝5.5hz,2h),4.21(t,j＝7.1hz,2h),4.00–3.90(m,4h),3.75(s,3h),2.67(t,j＝7.1hz,2h),1.61–1.50(m,2h),1.37–1.19(m,6h),1.10(t,j＝7.1hz,3h),0.85(t,j＝6.8hz,3h).
1.一种式7所示的苯磺酸盐：
2.如权利要求1所述的苯磺酸盐的制备方法：
在还原剂的作用下，化合物5与氢气发生还原反应，再与苯磺酸成盐得到式7所示的苯磺酸盐。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述还原剂选自pd/c、pd(oh)2、或雷尼ni，优选为雷尼ni。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的还原反应温度为50～70℃，优选为55～65℃；所述还原反应时间为20～30小时，优选为22～26小时。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述还原反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为醋酸和水中的一种或两者的混合物。
6.如权利要求2～5中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述化合物5由如下步骤制备：
在溶剂和附酸剂存在下，化合物1与盐酸羟胺发生加成反应，得到化合物5。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述加成反应的溶剂选自甲醇、乙醇和二甲基亚砜，优选为二甲基亚砜。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述附酸剂选自甲醇钠、乙醇钠、三乙胺和二异丙基乙基胺，优选为三乙胺或二异丙基乙基胺。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述化合物1与盐酸羟胺的摩尔比为1﹕1～1﹕4；化合物1与碱的摩尔比为1﹕1～1﹕4。
10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述加成反应温度为10～40℃，优选为20-30℃；反应时间为15-30小时，优选为20-25小时。
11.权利要求1所述的式7所示的苯磺酸盐在制备化合物4达比加群酯的用途：
12.一种达比加群酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式7所示的苯磺酸盐与氯甲酸正己酯进行酰胺化反应得到化合物4，即达比加群酯。
13.如权利要求12所述的达比加群酯的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：按照如权利要求2-10中任一项所述的苯磺酸盐的制备方法制备式7所示的苯磺酸盐。
14.如权利要求12或权利要求13所述的达比加群的制备方法，其特征在于，所述的酰胺化反应在附酸剂存在下进行，所述的附酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种。
15.一种制备达比加群酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在溶剂和附酸剂存在下，化合物1与盐酸羟胺发生加成反应，得到化合物5；
(2)在还原剂作用下，化合物5与氢气发生还原反应，再与苯磺酸成盐得到式7所示的苯磺酸盐；
(3)式7所示的苯磺酸盐与氯甲酸正己酯进行酰胺化反应得到化合物4，即达比加群酯。
16.如权利要求15所述的制备达比加群酯的方法，其特征在于：
所述步骤(1)为：将化合物1溶于二甲基亚砜中，加入盐酸羟胺，滴加附酸剂，控制温度20～30℃，反应20～25小时，加入适量纯化水，过滤得化合物5；其中化合物1与盐酸羟胺的摩尔比为1﹕1～1﹕4；化合物1与碱的摩尔比为1﹕1～1﹕4；
所述步骤(2)为：将化合物5溶解于醋酸水溶液中，加入还原剂，在氢气氛下进行氢化，控制反应温度55～65℃，反应22～26小时，过滤，在滤液中依次加入苯磺酸和氨水，过滤得式7所示的苯磺酸盐；其中，所述化合物5与苯磺酸的摩尔比为1﹕1～1﹕4；化合物5与氨水的摩尔比为1﹕1～1﹕4；
所述步骤(3)为：式7所示的苯磺酸盐与氯甲酸正己酯在附酸剂的作用下，发生酰胺化反应得到化合物4，所述的酰胺化反应的温度为5～40℃，时间为0.5～2小时。
技术总结