本发明涉及化学医药领域，具体涉及一种基于蛋白降解策略靶向cdk9的小分子调控剂、或其立体异构体、其药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂合物，以及其合成方法及其在医药领域的使用方法。
技术背景
泛素-蛋白酶体途径(upp)是通过降解蛋白来调节细胞内蛋白质水平的关键途径，参与细胞内80％以上蛋白质的降解。upp途径由泛素、泛素活化酶e1、泛素转移酶e2s、泛素连接酶e3s和蛋白酶体组成。泛素-蛋白酶体降解途径包括两个主要阶段。第一阶段为泛素与蛋白底物的相互作用：高能硫酯键e1-泛素复合物的形成，活化泛素(e1-泛素复合物)转移到e2s上，释放出e1，形成高能键e2-泛素复合物，接着底物被e3s识别并与之结合，e2-泛素复合物上的泛素转移到e3s上，形成高能键复合物，继而底物通过赖氨酸的ε-氨基形成酰胺键与泛素连接，泛素分子逐个相加形成链状结构。第二阶段为蛋白酶体对底物的降解：底物泛素链与蛋白酶体19s的泛素受体相互作用，被逐步降解，在泛素c-端水解酶、脱泛素酶和寡肽酶的作用下，释放出泛素分子(可再次参与循环)。
cdk9是肿瘤发生发展过程中最关键分子之一，能与对应的周期蛋白cyclint/k形成复合物，磷酸化rna聚合酶ii(rnapii)和一些负性转录延长因子(nelf和n-tefs)，从而使转录从起始部位延伸。同时cdk9的表达水平和激酶活性的异常会通过磷酸化rnapii诱导大量促存活因子上调，引起肿瘤细胞内多种蛋白(如抗凋亡蛋白bcl-2、mcl-1；cyclind1；p53途径相关蛋白；nf-κb途径相关蛋白以及肿瘤微环境有关的vegf等)表达或其mrna水平异常。阻断cdk9对rnapii和负性转录延长因子的磷酸化，可以减少rna合成，下调短促抗凋亡蛋白及相关蛋白的表达，诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。
研究证明化合物a(泊马度胺)类似物可以与e3泛素连接酶cereblon结合，可利用泛素来标记特定的蛋白，随后灰阶这些蛋白。
技术实现要素：
发明目的：本发明要解决的技术问题是提供一种靶向泛素化降解cdk9蛋白的小分子调控剂。
本发明还要解决的技术问题是提供上述靶向泛素化降解cdk9蛋白的小分子调控剂在预防、治疗肿瘤中的应用。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
靶向cdk9小分子调控剂，该小分子调控剂的结构如式(ⅰ)所示，包括cdk9抑制剂bay-1143572、连接链、泊马度胺，所述连接链通过共价键与bay-1143572、泊马度胺连接；
其中，cdk9抑制剂bay-1143572结合于cdk9；
泊马度胺结合于泛素连接酶(crbn)。
进一步地，所述小分子调控剂的结构如式(ii)所示，其中，cdk9抑制剂bay-1143572的亚磺酰亚胺基与连接链共价结合；
进一步地，所述小分子调控剂的结构如式(iii)所示，其中，cdk9抑制剂bay-1143572的氟原子端被哌嗪取代后，再与连接链共价结合；
其中，所述连接链的结构如式(iv)所示，或其立体异构体、其药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂合物，
其中，
x是选自0-14的整数；
m是选自0-14的整数；
n是选自0-14的整数；
z是选自0-4的整数；
a为ch2或c(o)；
b为ch2或
其中所述连接链通过a旁边的
作为优选，所述的小分子调控剂的结构如式(a01)、(b01)、(c01)、(d01)、(e01)所示；
一种药物组合物，包括上述任一小分子调控剂、其立体异构体和药学上可接受的盐中的一种或多种。
其中，所述药物组合物的剂型包括：如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊和针剂(溶液或悬浮液)等，优选片剂、胶囊、液体、悬浮液和针剂(溶液或悬浮液)。
上述靶向cdk9小分子调控剂在制备抗肿瘤药物中的应用。通过酶降解实验筛选，发现一些实施方案涉及80％至100％的cdk9靶蛋白降解，一些实施方案涉及5％至60％的cdk9靶蛋白降解。因此，本发明化合物可用于cdk9活性异常表达相关的疾病，如各种癌症。
上述靶向cdk9小分子调控剂在制备预防、治疗或预后与cdk9异常表达有关的疾病药物中的应用。
其中，所述的疾病包括：乳腺癌、非小细胞肺癌、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、低增生性急性白血病、成人t淋巴细胞白血病、浆细胞白血病、肥大细胞白血病、嗜酸粒细胞白血病、嗜碱粒细胞白血病、混合细胞白血病、中枢神经系统白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生异常综合征。
有益效果：
本发明公开了一种基于蛋白降解策略靶向cdk9的小分子调控剂，该小分子调控剂可作为唯一的抗癌药物使用，或者与一种或多种其他抗癌药物联用。本发明制备方法操作简单，条件温和，所得嵌合体分子具有cdk9降解活性，抗肿瘤效果显著。
附图说明
图1本发明部分化合物对mv4-11细胞的增殖的抑制效果。
图2本发明部分化合物在500nm给药浓度下对cdk9降解能力。
图3本发明部分化合物在500nm给药浓度下对cdk9等的降解能力。
图4本发明的化合物a03对多种抗凋亡蛋白的降解能力。
图5本发明的化合物a03对蛋白的降解作用在去除药物后逐渐消失。
具体实施方式
实施例1
5-((3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苄基)(甲基)(氧代)-亚磺胺基)氨基)-5-氧代戊二酸(1-3)的制备
量取3mldmf溶解化合物1-1(bay-1143572)(200mg,0.52mmol)，加入100mg化合物1-2(136mg,1.03mmol)和dmtmm(171mg,0.62mmol),35℃下搅拌2h。用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品通过硅胶柱色谱(0-10％meoh/dcm)纯化，得淡白色固体(123mg,48％)。hrms(esi):m/z[m h] .calcdforc23h24fn5o5s501.1482,found501.1478。
n1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-邻苯二甲亚酰-4-基)氨基)乙基)-n3-((3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苄基)(甲基)(氧代)磺酰亚胺基)丙烷二酰胺(a01)的制备
量取2mldcm加入化合物1-3(123mg,0.25mmol)、化合物1-4(77.59mg,0.25mmol)、hatu(186.31mg,0.49mmol)和dipea(158.03mg,1.225mmol),室温下搅拌30min。用水稀释，dcm萃取，有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品通过硅胶柱色谱(0-10％meoh/dcm)纯化，得淡黄色固体(37mg,19％)。1hnmr(300mhz,dmso),δ:1.83-1.87(m,2h,ch2),2.05-2.09(m,2h,ch2),2.14-2.25(m,4h,ch2×2),2.34(m,2h,ch2),2.38(m,2h,ch2),2.50(s,3h,ch3),3.35(t,2h,ch2),3.42(t,2h,ch2),3.79(s,3h,ch3),3.83(s,2h,ch2),4.44(t,1h,ch),6.79(s,1h,nh),6.97-7.59(m,10h,arh×10),7.70(s,1h,nh),9.09(s,1h,triazine-h),9.43(s,1h,nh),11.06(s,1h,nh)。hrms(esi):m/z[m h] .calcdforc38h38fn9o8s799.2548,found799.2539。
实施例2
亚氨基(3-((4-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苄基)(甲基)-磺胺酮(1-6)的制备
量取25ml的dmso溶解化合物1-1(bay-1143572)(1.5g,3.88mmol)，加入化合物1-5(1.66g,19.28mmol)和dipea(2.49g,19.28mmol),80℃下搅拌4h。将混合物过滤并通过反相hplc(0-100％meoh/h2o)纯化，得到黄色固体(1.35g，77％)。hrms(esi):m/z[m h] .calcdforc22h27n7o2s453.1947,found453.1953。
实施例3
2-溴-n-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-邻苯二甲亚酰-4-基)氨基)乙基)乙酰胺(1-8)的制备
量取15ml的dcm溶解化合物1-4(200mg,0.63mmol)，加入化合物1-7(87mg,0.63mmol)、hatu(479mg,1.26mmol)和dipea(406mg,3.15mmol),室温下搅拌30min。用水稀释，dcm萃取，有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品通过硅胶柱色谱(0-10％meoh/dcm)纯化，得黄色固体(124mg,45％)。hrms(esi):m/z[m h] .calcdforc17h17brn4o5436.0382,found436.0377。
n-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-邻苯二甲亚酰-4-基)氨基)乙基)-2-(4-(3-甲氧基-4-(4-((3-((s-甲基磺酰亚氨基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(b01)的制备
量取5ml的dmso溶解化合物1-8(124mg，0.28mmol)，加入化合物1-6(127mg,0.28mmol)和dipea(181mg,1.4mmol),78℃下搅拌4h。将混合物过滤并通过反相hplc(0-100％meoh/h2o)纯化，得到黄色固体(14mg，7％)。1hnmr(300mhz,dmso),δ:2.04-2.27(m,4h,ch2×2),2.50(s,3h,ch3),2.72(t,4h,ch2×2),3.18(s,2h,ch2),3.38(t,4h,ch2×2),3.41(t,2h,ch2),3.63(t,2h,ch2),3.79(s,3h,ch3),3.86(s,2h,ch2),4.46(t,1h,ch),6.50-6.61(m,2h,arh),6.82(s,1h,nh),6.98-7.53(m,8h,arh×8),7.83(s,1h,nh),9.11(s,1h,triazine-h),9.45(s,1h,nh),11.08(s,1h,nh)。hrms(esi):m/z[m h] .calcdforc39h43n11o7s809.3068,found809.3058。
实施例4
n-((3–((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苄基)(甲基)(氧代)-亚磺胺基)戊-4-炔酰胺(1-10)的制备
量取3mldmf溶解化合物1-1(bay-1143572)(200mg,0.52mmol)，加入100mg化合物1-9(101mg,1.03mmol)和dmtmm(171mg,0.62mmol),35℃下搅拌2h。用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品通过硅胶柱色谱(0-10％meoh/dcm)纯化，得白色固体(123mg,48％)。hrms(esi):m/z[m h] .calcdforc23h22fn5o3s467.1427,found467.1438。
实施例5
4-溴-n-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-邻苯二甲亚酰-4-基)氨基)乙基)丁酰胺(1-12)的制备
量取15ml的dcm溶解化合物1-4(200mg,0.63mmol)，加入化合物1-11(105mg,0.63mmol)、hatu(479mg,1.26mmol)和dipea(406mg,3.15mmol),室温下搅拌30min。用水稀释，dcm萃取，有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品通过硅胶柱色谱(0-10％meoh/dcm)纯化，得黄色固体(132mg,45％)。hrms(esi):m/z[m h] .calcdforc17h17brn4o5464.0695,found464.0692。
4-叠氮基-n-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-邻苯二甲亚酰-4-基)氨基)乙基)丁酰胺(1-14)的制备
量取3ml的dmso溶解化合物1-12(132mg,0.28mmol)，加入化合物1-13(37mg,0.57mmol),室温下过夜搅拌。用水稀释，dcm萃取，有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得黄色固体(112mg,94％)。hrms(esi):m/z[m h] .calcdforc19h21n7o5427.1604,found427.1601。
n-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-邻苯二甲亚酰-4-基)氨基)乙基)-4-(4-(3-(((3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苄基)(甲基)(氧代)-磺酰亚氨基)氨基)-3-氧代丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)丁酰胺(c01)的制备
量取2ml的hmpa溶解化合物1-10(122mg,0.26mmol)，加入化合物1-14(112mg,0.26mmol),cui(5.69mg,0.03mmol)，dipea(1.3ml,13mmol),室温下过夜搅拌。用水稀释，dcm萃取，有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品通过硅胶柱色谱(0-10％meoh/dcm)纯化，得黄色固体(32mg,14％)。1hnmr(300mhz,dmso),δ:2.02-2.34(m,8h,ch2×2),2.50(s,3h,ch3),2.73(t,2h,ch2),2.88(t,2h,ch2)3.41(t,2h,ch2),3.63(t,2h,ch2),3.69(s,3h,ch3),3.75(s,2h,ch2),4.48(t,1h,ch),4.56(t,2h,ch2),6.75(s,1h,nh),6.97-7.59(m,10h,arh×10),7.85(s,1h,1,2,3-triazol-h),8.03(s,1h,nh),9.15(s,1h,triazine-h),9.50(s,1h,nh),11.07(s,1h,nh)。hrms(esi):m/z[m h] .calcdforc42h43fn12o8s894.3032,found894.3030。
实施例6
(3-((4-(4-(4-(丁-3-炔-1-基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苄基)(亚氨基)(亚氨基)(甲基)-磺胺酮(1-16)的制备
量取5ml的dmso溶解化合物1-6(200mg，0.44mmol)，加入化合物1-6(58mg,0.44mmol)和dipea(285mg,2.2mmol),78℃下搅拌4h。用水稀释，dcm萃取，有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品通过硅胶柱色谱(0-10％meoh/dcm)纯化，得黄色固体(192mg,95％)。hrms(esi):m/z[m h] .calcdforc26h21n7o2s505.2260,found505.2255。
n-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-邻苯二甲亚酰-4-基)氨基)乙基)-4-(4-(2-(4-(3-甲氧基-4-(4-((3-((s-甲基磺酰亚胺基)甲基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)丁酰胺(d01)的制备
量取2ml的hmpa溶解化合物1-16(192mg,0.38mmol)，加入化合物1-14(162mg,0.38mmol),cui(7.59mg,0.04mmol)，dipea(1.9ml,19mmol),室温下过夜搅拌。用水稀释，dcm萃取，有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品通过硅胶柱色谱(0-10％meoh/dcm)纯化，得黄色固体(46mg,13％)。1hnmr(300mhz,dmso),δ:2.00-2.38(m,8h,ch2×4),2.50(s,3h,ch3),2.65-2.69(t,4h,ch2×2),3.41-3.44(m,10h,ch2×5),3.67(t,2h,ch2),3.75(s,3h,ch3),3.88(s,2h,ch2),4.42(t,2h,ch2),4.48(t,1h,ch),6.75(s,1h,nh),6.96-7.58(m,10h,arh×10),7.81(s,1h,1,2,3-triazol-h),8.02(s,1h,nh),9.14(s,1h,triazine-h),9.40(s,1h,nh),11.04(s,1h,nh)。hrms(esi):m/z[m h] .calcdforc45h52n14o7s932.3864,found932.3862。
实施例7
n1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-邻苯二甲亚酰-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)-n5-((3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苄基)(甲基)(氧代)磺酰亚胺基)丙烷二酰胺(e01)的制备
量取2mldcm加入化合物1-3(123mg,0.25mmol)、化合物1-15(112mg,0.25mmol)、hatu(186.31mg,0.49mmol)和dipea(158.03mg,1.225mmol),室温下搅拌30min。用水稀释，dcm萃取，有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品通过硅胶柱色谱(0-10％meoh/dcm)纯化，得淡黄色固体(44mg,19％)。1hnmr(300mhz,dmso),δ:2.01-2.38(m,10h,ch2×5),2.48(s,3h,ch3),3.28(t,2h,ch2),3.46-3.67(m,14h,ch2×7),3.77(s,3h,ch3),3.81(s,2h,ch2),4.46(t,1h,ch),6.83(s,1h,nh),6.95-7.54(m,10h,arh×10),7.93(s,1h,nh),9.18(s,1h,triazine-h),9.50(s,1h,nh),11.21(s,1h,nh)。hrms(esi):m/z[m h] .calcdforc38h38fn9o8s932.3378,found932.3367。
以下是本发明部分化合物的药理学试验及结果：
实施例8：本发明部分化合物对蛋白的降解活性测定
实验方法:
mv4-11细胞用dmso作为对照，给药500nm的bay-1143572(图2中的bay)、500nm的泊马度胺(图2中的p.m.)、250nm的thal-sns-032(olsoncm.etal.nat.chem.biol.,2018,14:163-170)和500nm的本发明的部分嵌合体化合物(即化合物a01、a02、a03、a04、b01、b02、b03、b04)6小时后，洗涤细胞并重悬于ripa裂解缓冲液(由ripa裂解液(强)：蛋白酶抑制剂pmsf＝99：1配置而成)，冰上裂解30min。裂解物在12500rpm下离心30min，取上清液。用bca试剂盒进行蛋白定量，加入上样缓冲液后将样品置于100℃金属浴8min使蛋白变性；将等量的蛋白加载到凝胶上，将凝胶上的蛋白转膜至pvdf膜(聚偏二氟乙烯膜)，敷上cdk9和β-actin的抗体，进行显影。
由图2可见，本发明的化合物a02、a03在500nm给药浓度下对cdk9有完全的降解作用，a04、b01、a01在500nm给药浓度下对cdk9有部分的降解作用，而用化合物bay-1143572(图2中的bay)和泊马度胺(图2中的p.m.)未观察到降解。
或者，mv4-11细胞用dmso作为对照，给药500nm的本发明的部分嵌合体化合物a03在6小时后，洗涤细胞并重悬于ripa裂解缓冲液(由ripa裂解液(强)：蛋白酶抑制剂pmsf＝99：1配置而成)，冰上裂解30min。裂解物在12500rpm下离心30min，取上清液。用bca试剂盒进行蛋白定量，加入上样缓冲液后将样品置于100℃金属浴8min使蛋白变性；将等量的蛋白加载到凝胶上，将凝胶上的蛋白转膜至pvdf膜(聚偏二氟乙烯膜)，敷上cdk9、cdk1/2、cdk5、cdk6、cdk7、cdk8和β-actin的抗体，进行显影。
由图3可见，本发明的化合物a03在500nm给药浓度下对cdk9有选择性降解作用。
或者，mv4-11细胞用dmso作为对照，给药1、10、30、100、250、500nm的本发明的部分嵌合体化合物a03在6小时后，洗涤细胞并重悬于ripa裂解缓冲液(由ripa裂解液(强)：蛋白酶抑制剂pmsf＝99：1配置而成)，冰上裂解30min。裂解物在12500rpm下离心30min，取上清液。用bca试剂盒进行蛋白定量，加入上样缓冲液后将样品置于100℃金属浴8min使蛋白变性；将等量的蛋白加载到凝胶上，将凝胶上的蛋白转膜至pvdf膜(聚偏二氟乙烯膜)，敷上cdk9通路的抗凋亡蛋白mcl-1、parp-1、bcl-2、xiap、caspase-3的抗体和β-actin的抗体，进行显影。
由图4可见，本发明的化合物a03对多种抗凋亡蛋白有浓度依赖性降解作用。
或者，mv4-11细胞用dmso作为对照，给药250nm的本发明的部分嵌合体化合物a03在6小时后，离心细胞并重新加入新的培养基，分别在0、1、3、6、12小时洗涤细胞并重悬于ripa裂解缓冲液(由ripa裂解液(强)：蛋白酶抑制剂pmsf＝99：1配置而成)，冰上裂解30min。裂解物在12500rpm下离心30min，取上清液。用bca试剂盒进行蛋白定量，加入上样缓冲液后将样品置于100℃金属浴8min使蛋白变性；将等量的蛋白加载到凝胶上，将凝胶上的蛋白转膜至pvdf膜(聚偏二氟乙烯膜)，敷上cdk9和β-actin的抗体，进行显影。
由图5可见，本发明的化合物a03对蛋白的降解作用在去除药物后会逐渐消失，靶蛋白cdk9会很快恢复到正常水平。
实施例9：本申请部分化合物对细胞的增殖抑制活性
实验方法：
将mtt粉末用pbs配制成5mg/ml的储液，0.22μm的小滤头过滤除菌后，分装到灭菌的ep管中，-20℃避光保存。选择接近对数生长期的细胞，离心沉淀细胞去上清，正常培养基重新悬浮细胞；细胞计数板计数，对mv4-11细胞，利用培养基将细胞浓度调整至40000个/ml,然后取100μl细胞悬液随机加入96孔板，此时每孔细胞数约为4000个，将药物由高到低配置成6个浓度，每个实验组设置3个重复，每孔加入100μl药。不加细胞只加培养基组为空白组，加细胞和培养基但不加要组为阴性组。在培养箱中孵育72h后，避光条件下每孔加入20μlmtt原液，37℃，5％co2条件下继续对细胞培养4h，待结晶的生成。结晶生成后，轻轻吸出原培养基，加入150μldmso溶解，室温震荡5min，以保证结晶完全溶解；迅速取出96孔板，在酶联免疫检测仪，选择492nm测定每孔的吸光值。非线性回归(graphpadprism)来分析数据生成ic50值。利用上述方法，对化合物对细胞的增殖抑制活性进行测定，其中ic50如下，并用目前处于i期临床实验的cdk9抑制剂bay-1143572作为对照。
实验结果如表所示。
表1本发明部分化合物对mv4-11细胞的增殖抑制活性ic50
由表1和图1可见，本发明部分化合物对mv4-11细胞的增殖有良好抑制活性。
1.靶向cdk9小分子调控剂，其特征在于，该小分子调控剂的结构如式(ⅰ)所示，包括cdk9抑制剂bay-1143572、连接链、泊马度胺，所述连接链通过共价键与bay-1143572、泊马度胺连接；
2.根据权利要求1所述的靶向cdk9小分子调控剂，其特征在于，所述小分子调控剂的结构如式(ii)所示，其中，cdk9抑制剂bay-1143572的亚磺酰亚胺基与连接链共价结合；
3.根据权利要求1所述的靶向cdk9小分子调控剂，其特征在于，所述小分子调控剂的结构如式(iii)所示，其中，cdk9抑制剂bay-1143572的氟原子端被哌嗪取代后，再与连接链共价结合；
4.根据权利要求1～3任一所述的靶向cdk9小分子调控剂，其特征在于，所述连接链的结构如式(iv)所示，或其立体异构体、其药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂合物，
其中，
x是选自0-14的整数；
m是选自0-14的整数；
n是选自0-14的整数；
z是选自0-4的整数；
a为ch2或c(o)；
b为ch2或
其中所述连接链通过a旁边的
5.根据权利要求4所述的靶向cdk9小分子调控剂，其特征在于，所述的小分子调控剂的结构如式(a01)、(b01)、(c01)、(d01)、(e01)所示；
6.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1-5中任一所述的小分子调控剂、其立体异构体和药学上可接受的盐中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型包括：片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂。
8.权利要求1～5所述的靶向cdk9小分子调控剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.权利要求1～5所述的靶向cdk9小分子调控剂在制备预防、治疗或预后与cdk9异常表达有关的疾病药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的疾病包括：乳腺癌、非小细胞肺癌、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、低增生性急性白血病、成人t淋巴细胞白血病、浆细胞白血病、肥大细胞白血病、嗜酸粒细胞白血病、嗜碱粒细胞白血病、混合细胞白血病、中枢神经系统白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生异常综合征。
技术总结