本发明属于药物领域，具体涉及一种琥珀酸曲格列汀二聚体的制备方法及用途。
背景技术：
：琥珀酸曲格列汀于2015年3月26日在日本上市，是一种每周一次的二肽基肽酶iv(dpp-4)抑制剂，能够选择性、持续性抑制dpp-4。dpp-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-1(glp-1))和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)的失活。抑制dpp-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。然而在琥珀酸曲格列汀的制备过程中会有如式i所示的二聚体杂质生成，且该二聚体杂质在后续琥珀酸曲格列汀精制过程中不易除去，是琥珀酸曲格列汀质量研究的主要杂质之一。确定一种简单易行的琥珀酸曲格列汀二聚体的制备方法对有效控制琥珀酸曲格列汀的质量具有重要意义。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种琥珀酸曲格列汀二聚体的制备方法及用途，对于有效控制琥珀酸曲格列汀的质量具有重要意义。第一方面，本发明提供了一种琥珀酸曲格列汀二聚体的制备方法，包括如下步骤：准备反应原料琥珀酸曲格列汀；在无溶剂条件下，将琥珀酸曲格列汀热熔融，制备琥珀酸曲格列汀二聚体。本发明提供的琥珀酸曲格列汀二聚体的制备方法中，以琥珀酸曲格列汀为原料，在无溶剂条件下，直接将准备好的琥珀酸曲格列汀热熔融即可进行反应，生成琥珀酸曲格列汀二聚体。该制备方法的路线简单、反应条件易控，工艺简单且得到的产物纯度高，可以应用于琥珀酸曲格列汀有关物质的定性、定量研究和检测中，对有效控制琥珀酸曲格列汀的质量具有重要意义。第二方面，本发明提供了如第一方面所述的琥珀酸曲格列汀二聚体的制备方法的用途，第一方面所述的琥珀酸曲格列汀二聚体的制备方法制备的琥珀酸曲格列汀二聚体的纯度较高，可以用于在琥珀酸曲格列汀有关物质检查时作为标准对照品。附图说明图1为本发明实施例1制得的琥珀酸曲格列汀二聚体粗品的质谱谱图；图2为本发明实施例1制得的琥珀酸曲格列汀二聚体粗品的核磁共振氢谱谱图。具体实施方式为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。第一方面，本发明实施例提供了一种琥珀酸曲格列汀二聚体的制备方法，包括如下步骤：步骤s10，准备反应原料琥珀酸曲格列汀；步骤s20，在无溶剂条件下，将琥珀酸曲格列汀热熔融，制备琥珀酸曲格列汀二聚体。本实施例提供的琥珀酸曲格列汀二聚体的制备方法中，以琥珀酸曲格列汀为原料，在无溶剂条件下，直接将准备好的琥珀酸曲格列汀热熔融即可进行反应，生成琥珀酸曲格列汀二聚体。该制备方法的路线简单、反应条件易控，工艺简单且得到的产物纯度高，可以应用于琥珀酸曲格列汀有关物质的定性、定量研究和检测中，对有效控制琥珀酸曲格列汀的质量具有重要意义。进一步地，步骤s20中，热熔温度为200℃～280℃，例如热熔温度可以为200℃、210℃、250℃、260℃或280℃等。热熔温度过低，反应速率较慢，热熔温度过高，会有较多副反应发生，本实施例中，控制热熔温度为200℃～280℃，可以保证反应速率较快且副反应较少。优选地，热熔温度为220℃～240℃，例如，热熔温度为220℃、230℃或240℃等，在此温度范围内目标产物的收率较高。进一步地，步骤s20中，反应时间为0.5h～3h，例如，反应时间可以为0.5h、1.2h、2h、2.5h或3h。反应时间过短，反应不完全，则会导致目标产物的收率较低，反应时间过长，会引起副反应的发生，降低目标产物的纯度和收率。本实施例中，控制反应时间为0.5h～3h，可以保证反应完全，副反应较少，且目标产物的收率较高。优选地，反应时间为1h。进一步地，步骤s20包括：步骤s201，在无溶剂条件下，将琥珀酸曲格列汀热熔融，制备琥珀酸曲格列汀二聚体粗品；步骤s202，对琥珀酸曲格列汀二聚体粗品进行柱层析纯化，获取琥珀酸曲格列汀二聚体。在上述实施例中，在将琥珀酸曲格列汀热熔融，进行反应后，得到的为琥珀酸曲格列汀二聚体粗品，因此为了获取到纯度较高的琥珀酸曲格列汀二聚体，需要对琥珀酸曲格列汀二聚体粗品进行纯化。在本实施例中，采用柱层析的方式对琥珀酸曲格列汀二聚体粗品进行纯化，可以获取到纯度为97.09％的琥珀酸曲格列汀二聚体。进一步地，步骤s201中，在无溶剂条件下，将琥珀酸曲格列汀热熔融，薄层色谱监控显示琥珀酸曲格列汀剩余20％以下时，停止反应，利用有机溶剂溶解反应物后，浓缩得琥珀酸曲格列汀二聚杂质粗品。其中有机溶剂包括二氯甲烷。进一步地，步骤s202中，洗脱溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、水、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈一种或多种。上述洗脱溶剂均可以达到较好的纯化效果。优选地，洗脱溶剂为甲醇或二氯甲烷。本实施例提供的琥珀酸曲格列汀二聚体的制备方法的一种优选步骤为：步骤s1，准备反应原料琥珀酸曲格列汀。步骤s2，在无溶剂条件下，在220℃～240℃下将琥珀酸曲格列汀热熔融，反应时间为1h，薄层色谱监控显示琥珀酸曲格列汀剩余20％以下时，停止反应，利用二氯甲烷溶解反应物后，浓缩得琥珀酸曲格列汀二聚杂质粗品。步骤s3，对琥珀酸曲格列汀二聚体粗品进行柱层析纯化，获取琥珀酸曲格列汀二聚体。第二方面，本实施例提供了如第一方面所述的琥珀酸曲格列汀二聚体的制备方法的用途，第一方面所述的琥珀酸曲格列汀二聚体的制备方法制备的琥珀酸曲格列汀二聚体的纯度较高，可以用于在琥珀酸曲格列汀有关物质检查时作为标准对照品。本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考，对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。实施例1步骤s1，准备反应原料琥珀酸曲格列汀50g(0.105mol)。步骤s2，在单口瓶中加入准备好的琥珀酸曲格列汀，搅拌，升温至240℃，将琥珀酸曲格列汀热熔融，反应时间为1h，薄层色谱监控显示琥珀酸曲格列汀剩余20％以下时，停止反应，利用二氯甲烷溶解反应物后，浓缩得类黄色油状物。对该类黄色油状物进行质谱检测，得图1所示质谱谱图，对该类黄色油状物进行核磁检测，得图2所示核磁谱图。其中图2所示的核磁谱图的结果如下所示：化学位移(ppm)氢数1.38.14～1.62261.6732～1.8022.301.56～2.3842.39～2.4322.70～2.8023.07～3.2063.27～3.5024.95～5.1025.25～5.5046.25～6.2036.90～7.1027.30～7.4028.02从图1、图2及上表可知，该类黄色油状物主体成分为琥珀酸曲格列汀二聚体，利用高效液相色谱检测对该类黄色油状物的含量进行测定，得该类黄色油状物的主体成分的含量为90.5％，则该类黄色油状物为琥珀酸曲格列汀二聚体粗品，且收率为54％。步骤s3，取5g琥珀酸曲格列汀二聚体粗品进行柱层析纯化，浓缩后得到琥珀酸曲格列汀二聚体4.2g，对纯化浓缩后的琥珀酸曲格列汀二聚体进行高效液相色谱检测，检测结果如下所示：保留时间(min)面积面积％高度113.3544705809697.092662296214.393200620.041585317.962115990.02939418.98952010.01642520.27960160.01826622.59876220.021057723.0299590361.98120743823.2821732460.3621859923.71363610.017861024.651839180.17104231124.997482020.159441226.11447760.016181326.33252990.016421426.556229750.0523791526.935131860.0318281648.037430670.095334由上表可知，纯化浓缩后的琥珀酸曲格列汀二聚体含量为97.09％，则收率为84.0％。实施例2步骤s1，准备反应原料琥珀酸曲格列汀50g(0.105mol)。步骤s2，在单口瓶中加入准备好的琥珀酸曲格列汀，搅拌，升温至220℃，将琥珀酸曲格列汀热熔融，反应时间为0.5h，薄层色谱监控显示琥珀酸曲格列汀剩余20％以下时，停止反应，利用二氯甲烷溶解反应物后，浓缩得琥珀酸曲格列汀二聚体粗品，高效液相色谱测定含量为84.5％，则收率为55.2％。实施例3步骤s1，准备反应原料琥珀酸曲格列汀50g(0.105mol)。步骤s2，在单口瓶中加入准备好的琥珀酸曲格列汀，搅拌，升温至230℃，将琥珀酸曲格列汀热熔融，反应时间为1h，薄层色谱监控显示琥珀酸曲格列汀剩余20％以下时，停止反应，利用二氯甲烷溶解反应物后，浓缩得琥珀酸曲格列汀二聚体粗品，高效液相色谱测定含量为80.5％，则收率为57.2％。实施例4步骤s1，准备反应原料琥珀酸曲格列汀50g(0.105mol)。步骤s2，在单口瓶中加入准备好的琥珀酸曲格列汀，搅拌，升温至240℃，将琥珀酸曲格列汀热熔融，反应时间为1h，薄层色谱监控显示琥珀酸曲格列汀剩余20％以下时，停止反应，利用二氯甲烷溶解反应物后，浓缩得琥珀酸曲格列汀二聚体粗品，高效液相色谱测定含量为78.5％，收率为56.2％。实施例5步骤s1，准备反应原料琥珀酸曲格列汀50g(0.105mol)。步骤s2，在单口瓶中加入准备好的琥珀酸曲格列汀，搅拌，升温至200℃，将琥珀酸曲格列汀热熔融，反应时间为0.5h，薄层色谱监控显示琥珀酸曲格列汀剩余20％以下时，停止反应，利用二氯甲烷溶解反应物后，浓缩得琥珀酸曲格列汀二聚体粗品，高效液相色谱测定含量为34.5％，则收率为35.2％。实施例6步骤s1，准备反应原料琥珀酸曲格列汀50g(0.105mol)。步骤s2，在单口瓶中加入准备好的琥珀酸曲格列汀，搅拌，升温至280℃，将琥珀酸曲格列汀热熔融，反应时间为0.5h，薄层色谱监控显示琥珀酸曲格列汀剩余20％以下时，停止反应，利用二氯甲烷溶解反应物后，浓缩得琥珀酸曲格列汀二聚体粗品，高效液相色谱测定含量为47.35％，则收率为27.2％。实施例7步骤s1，准备反应原料琥珀酸曲格列汀50g(0.105mol)。步骤s2，在单口瓶中加入准备好的琥珀酸曲格列汀，搅拌，升温至220℃，将琥珀酸曲格列汀热熔融，反应时间为3h，薄层色谱监控显示琥珀酸曲格列汀剩余20％以下时，停止反应，利用二氯甲烷溶解反应物后，浓缩得琥珀酸曲格列汀二聚体粗品，高效液相色谱测定含量为47.4％，则收率为26.7％。以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页1 2 3
技术特征：1.一种琥珀酸曲格列汀二聚体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
准备反应原料琥珀酸曲格列汀；
在无溶剂条件下，将琥珀酸曲格列汀热熔融，制备琥珀酸曲格列汀二聚体。
2.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀二聚体的制备方法，其特征在于，在所述无溶剂条件下，将琥珀酸曲格列汀热熔融，制备琥珀酸曲格列汀二聚体的步骤中，热熔温度为200℃～280℃。
3.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀二聚体的制备方法，其特征在于，在所述无溶剂条件下，将琥珀酸曲格列汀热熔融，制备琥珀酸曲格列汀二聚体的步骤中，热熔温度为220℃～240℃。
4.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀二聚体的制备方法，其特征在于，在所述无溶剂条件下，将琥珀酸曲格列汀热熔融，制备琥珀酸曲格列汀二聚体的步骤中，反应时间为0.5h～3h。
5.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀二聚体的制备方法，其特征在于，在所述无溶剂条件下，将琥珀酸曲格列汀热熔融，制备琥珀酸曲格列汀二聚体的步骤中，反应时间为1h。
6.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀二聚体的制备方法，其特征在于，所述在无溶剂条件下，将琥珀酸曲格列汀热熔融，制备琥珀酸曲格列汀二聚体的步骤，包括：
在无溶剂条件下，将琥珀酸曲格列汀热熔融，制备琥珀酸曲格列汀二聚体粗品；
对琥珀酸曲格列汀二聚体粗品进行柱层析纯化，获取琥珀酸曲格列汀二聚体。
7.根据权利要求6所述的琥珀酸曲格列汀二聚体的制备方法，其特征在于，在所述对琥珀酸曲格列汀二聚体粗品进行柱层析纯化，获取琥珀酸曲格列汀二聚体的步骤中，洗脱溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、水、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的琥珀酸曲格列汀二聚体的制备方法，其特征在于，所述在无溶剂条件下，将琥珀酸曲格列汀热熔融，制备琥珀酸曲格列汀二聚体粗品的步骤，包括：
在无溶剂条件下，将琥珀酸曲格列汀热熔融，薄层色谱监控显示琥珀酸曲格列汀剩余20％以下时，停止反应，利用有机溶剂溶解反应物后，浓缩得琥珀酸曲格列汀二聚杂质粗品。
9.根据权利要求8所述的琥珀酸曲格列汀二聚体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷。
10.一种权利要求1～9中任一项所述的琥珀酸曲格列汀二聚体的制备方法的用途，
所述琥珀酸曲格列汀二聚体用于在琥珀酸曲格列汀有关物质检查时作为标准对照品。
技术总结本发明属于药物领域，尤其涉及一种琥珀酸曲格列汀二聚体的制备方法及用途，该方法包括：准备反应原料琥珀酸曲格列汀；在无溶剂条件下，将琥珀酸曲格列汀热熔融，制备琥珀酸曲格列汀二聚体。本发明提供的技术方案路线简单、反应条件易控，工艺简单且得到的产物纯度较高，可以应用于琥珀酸曲格列汀有关物质的定性、定量研究和检测中，对有效控制琥珀酸曲格列汀的质量具有重要意义。
技术研发人员：芮忠磊;于凯;王永广;孙学涛;戴信敏
受保护的技术使用者：北京鑫开元医药科技有限公司
技术研发日：2020.02.23
技术公布日：2020.06.09
