本发明属于化学合成领域，特别是涉及一种制备用于治疗高血压的化学药物奥美沙坦酯的关键中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{[2'-(三苯甲基-1h-四唑-5-基)(1,1'-联苯)-4-基]甲基}-1h-咪唑-5-甲酸乙酯化合物(ⅰ)的制备纯化方法。
背景技术：
现有文献相关的报道4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{[2'-(三苯甲基-1h-四唑-5-基)(1,1'-联苯)-4-基]甲基}-1h-咪唑-5-甲酸乙酯的制备方法有以下几种：中国专利公开号cn1532195a、cn1045770c和cn1381453a等提供了可以制备治疗高血压的药物奥美沙坦，以及日本公开特许jp[31]27098、欧洲专利ep503785、journblofmedicinalchemistry1996，vo1.39，no.1323-338上都报道了奥美沙坦的制备方法，所述的方法是以咪唑部分与联苯部分连接而成，反应时易发生副反应生成副产物，给后续处理带来困难，使副产物难以分离除去，所得产品质量差，并且收率也较低，难以实现工业化生产。华东理工大学学报(自然科学版)1006-3080(2005)02-0189-04抗高血压新药奥美沙坦的合成报道的该化合物(ⅰ)的制备方法是由4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1h-咪唑-5-羧酸乙酯，用dmf作溶剂，在koh存在下，与n-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑作用；药学学报2006,41(6)：537-543抗高血压药奥美沙坦酯合成新路线和相关杂质的研究报道的方法是由4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1h-咪唑-5-羧酸乙酯，用dmf作溶剂，在甲醇钠存在下，与n-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑作用。由于上述两种方法中分别使用koh和甲醇钠均能使反应原料4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1h-咪唑-5-羧酸乙酯和n-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑作用生成相应的副产物。为了解决上述存在的问题，本发明提供了一种可以得到高收率的制备高纯度的化合物(ⅰ)的制备纯化方法。
技术实现要素：
本发明提供了一种奥美沙坦酯关键中间体的制备纯化方法，其特征是：该方法包括两个步骤：
a、4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1h-咪唑-5-羧酸乙酯化合物(ⅱ)，在有机溶媒和缚酸剂存在下，与n-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(ⅲ)作用反应生成化合物(ⅰ)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{[2'-(三苯甲基-1h-四唑-5-基)(1,1'-联苯)-4-基]甲基}-1h-咪唑-5-甲酸乙酯，经压滤除去不溶副产物残渣，浓缩，结晶，离心、得化合物(ⅰ)湿粗品；
b、将步骤a得到化合物(ⅰ)湿粗品经有机溶剂重结晶制得化合物(ⅰ)精品。
其反应如下：
所述的一种奥美沙坦酯关键中间体的制备纯化方法，其特征是：所述的步骤a中化合物(ⅰ)制备过程是在氮气置换后保持氮气正压，反应过程控制压力0.01mpa～0.3mpa；所用溶剂为常规溶剂乙腈；所用的傅酸剂为经粉碎的碳酸钾，粒度大于100目；反应过程各反应物之间的摩尔比为化合物(ⅱ)：化合物(ⅲ)：碳酸钾＝1：1.1～1.2(1.1773)：1.5～2.0(2.0358)；化合物(ⅱ)与有机溶剂乙腈的质量比＝1：20～25(22)；缩合反应温度85±5℃；反应时间为12～15小时；反应结束降温至45～50℃，压滤除去不溶物副产物，滤液减压浓缩回收溶剂至加入量的3/4、浓缩液降温结晶、与0～5℃保温结晶1小时，离心、得化合物(ⅰ)的湿粗品。
所述的一种奥美沙坦酯关键中间体的制备纯化方法，其特征是：所述的步骤b所述的方法，其特征是，化合物(ⅰ)湿粗品的重结晶过程所用的溶剂为常规溶剂乙腈，化合物(ⅰ)湿粗品重结晶溶剂乙腈的用量为化合物(ⅱ)投料量的5～6倍；用氮气置换后保持0.01mpa≤反应过程控制压力；升温至80±2℃溶解30min，压滤、滤液降温至0～5℃结晶、离心、真空干燥得化合物(ⅰ)精品。
本发明的目的是提供了一种制备高纯度的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{[2'-(三苯甲基-1h-四唑-5-基)(1,1'-联苯)-4-基]甲基}-1h-咪唑-5-甲酸乙酯化合物(ⅰ)的新方法。该方法工艺稳定，操作简单，收率高，产品质量好，hplc含量99.0％以上，有效地降低杂质含量，提高了后续目标产品的质量，回收溶剂可连续套用，三废少，生产成本低，适合工业化生产。
本发明的优点是：工艺稳定，操作简单，过程条件易于控制，后处理简便，三废少，母液可连续循环使用，产品质量好，收率高，生产成本低，经过中试规模验证，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步阐述：
实施例1：
a、在装有搅拌器、温度计真空压力表等装置的1000l搪玻璃反应釜中加入660kg乙腈，搅拌下加入30.0kg化合物(ⅱ)，84kg化合物(ⅲ)和34.8kg氢氧化钾粉末，关闭加料口，在氮气置换后保持氮气正压，搅拌下升温至90℃，反应过程控制压力≥0.01mpa≤0.3mpa，保温搅拌12小时。反应结束将反应混合液内温降至45～50℃，压滤除去不溶物副产物，滤液减压浓缩回收溶剂至加入量的3/4、浓缩液降温结晶、与3℃保温结晶1小时，离心、得化合物(ⅰ)的湿粗品。
b、向500l精制釜中加入180kg乙腈，开启搅拌，将步骤a得到的化合物(ⅰ)湿粗品加入精制釜中，关闭加料口，用氮气置换空气后保持压力≥0.01mpa，升温至80±2℃溶解30min至澄清，压滤、滤液降温结晶至0℃、离心、真空干燥得28.1kg化合物(1)精品。hplc含量99.61％。
实施例2：
a、在装有搅拌器、温度计真空压力表等装置的1000l搪玻璃反应釜中加入600kg乙腈，搅拌下加入30.0kg化合物(ⅱ)，76.6kg化合物(ⅲ)和30.2kg氢氧化钾粉末，关闭加料口，在氮气置换后保持氮气正压，搅拌下升温至85℃，反应过程控制压力≥0.01mpa≤0.3mpa，保温搅拌14小时。反应结束将反应混合液内温降至45～50℃，压滤除去不溶物副产物，滤液减压浓缩回收溶剂至加入量的3/4、浓缩液降温结晶、与5℃保温结晶1小时，离心、得化合物(ⅰ)的湿粗品。
b、向500l精制釜中加入150kg乙腈，开启搅拌，将步骤a得到的化合物(ⅰ)湿粗品加入精制釜中，关闭加料口，用氮气置换空气后保持压力≥0.01mpa，升温至80±2℃溶解30min至澄清，压滤、滤液降温结晶至5℃、离心、真空干燥得28.4kg化合物(1)精品。hplc含量99.43％。
实施例3：
a、在装有搅拌器、温度计真空压力表等装置的1000l搪玻璃反应釜中加入750kg乙腈，搅拌下加入30kg化合物(ⅱ)，84kg化合物(ⅲ)和34.8kg氢氧化钾粉末，关闭加料口，在氮气置换后保持氮气正压，搅拌下升温至80℃，反应过程控制压力≥0.01mpa≤0.3mpa，保温搅拌15小时。反应结束将反应混合液内温降至45～50℃，压滤除去不溶物副产物，滤液减压浓缩回收溶剂至加入量的3/4、浓缩液降温结晶、与0℃保温结晶1小时，离心、得化合物(ⅰ)的湿粗品。
b、向500l精制釜中加入165kg乙腈，开启搅拌，将步骤a得到的化合物(ⅰ)湿粗品加入精制釜中，关闭加料口，用氮气置换空气后保持压力≥0.01mpa，升温至80±2℃溶解30min至澄清，压滤、滤液降温结晶至3℃、离心、真空干燥得28.7kg化合物(1)精品。hplc含量99.55％。
实施例4：
a、在装有搅拌器、温度计真空压力表等装置的1000l搪玻璃反应釜中加入690kg乙腈，搅拌下加入30.0kg化合物(ⅱ)，80.5kg化合物(ⅲ)和33.0kg氢氧化钾粉末，关闭加料口，在氮气置换后保持氮气正压，搅拌下升温至85℃，反应过程控制压力≥0.01mpa≤0.3mpa，保温搅拌13小时。反应结束将反应混合液内温降至45～50℃，压滤除去不溶物副产物，滤液减压浓缩回收溶剂至加入量的3/4、浓缩液降温结晶、与2℃保温结晶1小时，离心、得化合物(ⅰ)的湿粗品。
b、向500l精制釜中加入180kg乙腈，开启搅拌，将步骤a得到的化合物(ⅰ)湿粗品加入精制釜中，关闭加料口，用氮气置换空气后保持压力≥0.01mpa，升温至80±2℃溶解30min至澄清，压滤、滤液降温结晶至2℃、离心、真空干燥得28.3kg化合物(1)精品。hplc含量99.36％。
1.一种奥美沙坦酯关键中间体的制备纯化方法，其特征是：该方法包括两个步骤：
a、4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1h-咪唑-5-羧酸乙酯化合物(ⅱ)，在有机溶媒和缚酸剂存在下，与n-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(ⅲ)作用反应生成化合物(ⅰ)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{[2'-(三苯甲基-1h-四唑-5-基)(1,1'-联苯)-4-基]甲基}-1h-咪唑-5-甲酸乙酯，经压滤除去不溶副产物残渣，浓缩，结晶，离心、得化合物(ⅰ)湿粗品；
b、将步骤a得到化合物(ⅰ)湿粗品经有机溶剂重结晶制得化合物(ⅰ)精品。
2.按照权利要求1所述的一种奥美沙坦酯关键中间体的制备纯化方法，其特征是：所述的步骤a中化合物(ⅰ)制备过程是在氮气置换后保持氮气正压，反应过程控制压力0.01mpa～0.3mpa；所用溶剂为常规溶剂乙腈；所用的傅酸剂为经粉碎的碳酸钾，粒度大于100目；反应过程各反应物之间的摩尔比为化合物(ⅱ)：化合物(ⅲ)：碳酸钾＝1：1.1～1.2(1.1773)：1.5～2.0(2.0358)；化合物(ⅱ)与有机溶剂乙腈的质量比＝1：20～25(22)；缩合反应温度85±5℃；反应时间为12～15小时；反应结束降温至45～50℃，压滤除去不溶物副产物，滤液减压浓缩回收溶剂至加入量的3/4、浓缩液降温结晶、与0～5℃保温结晶1小时，离心、得化合物(ⅰ)的湿粗品。
3.按照权利要求1所述的一种奥美沙坦酯关键中间体的制备纯化方法，其特征是：所述的步骤b所述的方法，其特征是，化合物(ⅰ)湿粗品的重结晶过程所用的溶剂为常规溶剂乙腈，化合物(ⅰ)湿粗品重结晶溶剂乙腈的用量为化合物(ⅱ)投料量的5～6倍；用氮气置换后保持0.01mpa≤反应过程控制压力；升温至80±2℃溶解30min，压滤、滤液降温至0～5℃结晶、离心、真空干燥得化合物(ⅰ)精品。
技术总结