本发明涉及药物合成领域，具体涉及吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物及其中间体的制备方法，另外，本发明涉及这些中间体。
背景技术：
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。2013年中国卫生部门给出的数字是1.14亿，五年前的数字是9200万。四年间，中国多了2200万糖尿病病人，平均每年增长550万例，每天增长1.5万例，每小时增长600例，每分钟增长10例。我国90％以上的糖尿病患者为ii型糖尿病。
国际专利wo2005/092877中描述和包含了如下式(i)化合物。
其中r1表示s-四氢呋喃-3-基、r-四氢呋喃-3-基或c1-4-烷基。
式(i)化合物对于钠离子依赖性葡萄糖协同转运蛋白sglt(尤其sglt2)，具有有价值的抑制效应。用于治疗ii型糖尿病。
技术实现要素：
本发明的目标旨在发明一种制备吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物的新颖方法。该方法操作简单、产品收率高，选择性好，适合工业化生产。
本发明的技术方案是通过以下方式实现的：
将式(ii)化合物脱保护得到式(i)化合物。
其中r1表示s-四氢呋喃-3-基、r-四氢呋喃-3-基或c1-4-烷基；且r2表示c1-4-烷基；且r3表示c1-9-硅基；且x表示碳或硅。
优选的，式(ii)化合物是在0-100℃之间的温度下，优选50-80℃，在反应溶剂和四丁基氟化铵作用下得到式(i)化合物。所述的反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、水的一种或两种。
优选的，式(ii)化合物是在0-100℃之间的温度下，优选50-80℃，在含有醇的反应溶剂和hcl作用下得到式(i)化合物。所述醇选自c1-c10的醇，hcl选自盐酸或氯化氢气体。
进一步的，式(ii)化合物是式(iii)化合物通过硼氢化氧化反应得到。
其中r1表示s-四氢呋喃-3-基、r-四氢呋喃-3-基或c1-4-烷基；且r2表示c1-4-烷基；且r3表示c1-9-硅基；且x表示碳或硅。
优选的，式(ii)化合物的硼氢化氧化方法是在硼烷四氢呋喃的配合物在溶剂中反应，再使用双氧水和氢氧化钠水溶液处理实现。所述硼烷四氢呋喃的配合物浓度选自0.1-5mol/l，优选1-2.5mol/l。所述的反应溶剂选自四氢呋喃，1,4-二氧六环或者二者的混合物，所述的氢氧化钠溶液的浓度为0.5-10mol/l，优选1-5mol/l。
进一步的，式(iii)化合物是由式(iv)化合物和式(v)化合物在碱性条件下发生偶联反应制备得到。
其中r1表示s-四氢呋喃-3-基、r-四氢呋喃-3-基或c1-4-烷基；且r2表示c1-4-烷基；且r3表示c1-9-硅基；且x表示碳或硅。其中y表示br或i。
优选的，式(iv)化合物和式(v)化合物发生偶联反应使用的碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或者其与水的混合物。所述的偶联反应所使用溶剂选自乙二醇二甲醚，三甘醇二甲醚，二甲醚，四氢呋喃或者其中二者混合物。所述偶联反应所使用催化剂选自0价钯或ii价钯复合物，包括但不限于三苯基膦二氯化钯，四三苯基膦钯，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
本发明的另一目标涉及发明方法中的新颖中间体，本发明涉及(ii)化合物和式(iii)化合物两个新颖中间体。
其中，r1表示s-四氢呋喃-3-基、r-四氢呋喃-3-基或c1-4-烷基；r2表示c1-4-烷基；r3表示c1-9-硅基；x表示碳或硅。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1：式(1)化合物的制备
往50l反应釜中搅拌下加入15ln,n-二甲基甲酰胺和1kgd-葡萄烯糖，降温至-40～-30℃，滴加3.3kg二叔丁基硅基双(三氟甲烷磺酸)。滴毕后-40～-30℃搅拌1h，再滴加650g吡啶。滴毕再搅拌30分钟。将反应液转移至200l釜中，加入60l甲基叔丁基醚和60l8％碳酸氢钠溶液，搅拌后分液。有机相用40l水洗涤一次，再用40l饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后浓缩有机相至干。
将浓缩产物转移至100l反应釜中，再加入40ln,n-二甲基甲酰胺和和1.1kg咪唑，搅拌下滴加2.5l三异丙基氯硅烷。滴毕后升温至60℃反应24小时。将反应液转移至500l釜中，加入200l正己烷，再加入200l水，搅拌后分液。有机相用100l水洗涤一次，再用50l饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后浓缩有机相至干得到2.57kg式(1)化合物，摩尔收率85％。
实施例2：式(2)化合物的制备
往100l反应釜中搅拌下加入30l四氢呋喃和2.57kg式(1)化合物，降温至-78℃，氮气保护下滴加2.6l正丁基锂(2.5mol/l的正己烷溶液)。滴毕升温至0℃搅拌1小时。再降温至-78℃，滴加3.2l三甲基硼。滴毕自然升温至室温搅拌1小时，缓慢加入30l水淬灭反应。加入30l甲叔醚搅拌分液。有机相用20l饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得油状物。将油状物溶于30l甲苯中，加入822g频哪醇，室温搅拌12小时。加入20l水，搅拌分液，有机相再用20l饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后浓缩有机相至干，得到式(2)化合物2.97kg，摩尔收率90％。
实施例3：式(4)化合物的制备
往100l反应釜中搅拌下加入40l乙二醇二甲醚、2.97kg式(2)化合物和2.4kg(s)-3-(4-(2-氯-5-碘苄基)苯氧基)四氢呋喃。再加入183g三苯基膦二氯化钯和10l碳酸钠水溶液(2mol/l)，氮气保护下加热回流反应8小时。反应液自然降温至室温，加入30l乙酸乙酯和20l水，搅拌分液，有机相再用20l饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后浓缩有机相至干，得到式(4)化合物3.38kg，摩尔收率89％。
实施例4：式(5)化合物的制备
往50l反应釜中搅拌下加入840ml四氢呋喃和3.38kg式(4)化合物，降温至0℃，滴加12l硼烷的四氢呋喃溶液(1mol/l的四氢呋喃溶液)。滴毕在0℃搅拌12小时。再在0℃下加入16l30％的双氧水和16l氢氧化钠水溶液(3mol/l)，再搅拌5小时。加入30l甲基叔丁基醚，搅拌后分液。有机相再用20l饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后浓缩有机相至干，得到式(5)化合物2.77kg，摩尔收率80％。
实施例5：恩格列净的制备
往50l反应釜中搅拌下加入24l四氢呋喃和2.77kg式(5)化合物，滴加16l四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1mol/l)。滴毕升温至60℃反应6小时，浓缩反应液至干，加入6l甲苯和6l无水乙醇，加热至75℃搅拌1小时，然后降温至0-10℃搅拌1小时。再加入6l无水乙醇，搅拌30分钟。过滤，所得固体置于20l反应瓶中，加入6l无水乙醇打浆30分钟，过滤，得类白色固体。
将所得类白色固体置于20l反应瓶中，加入7l无水甲醇，加热至65℃搅拌溶清后再搅拌30分钟，过滤，滤液缓慢加至200l纯化水中，在10-30℃搅拌1小时，过滤，所得固体50℃真空干燥12小时，得到恩格列净1.35kg，摩尔收率81％，hplc检测纯度：99.8％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.37(d,j＝8.0hz,1h),7.33(d,j＝1.6hz,1h),7.23(dd,j＝2.4hz,8.4hz,1h),7.11(d,j＝8.8hz,1h),6.82(d,j＝8.4hz,1h),4.97-4.94(m,3h),4.83(d,j＝6hz,1h),4.44(t,j＝6hz,1h),4.03-3.94(m,3h),3.88-3.67(m,5h),3.47-3.41(m,1h),3.28-3.08(m,4h),2.22-2.13(m,1h),1.96-1.90(m,1h)。
13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ156.0,140.2,138.2,132.4,132.0,131.3,130.1,129.1,127.9,115.7,81.7,81.1,78.8,77.4,75.2,72.8,70.8,66.9,61.8,38.1,32.9。
ir(kbr,cm-1):3427,3364,3051,2953,2931,2876,1615,1580,1509,1456,1438,1351,1280,1242,1063,843,798。
ms(esi)m/z＝473[m na] 。
1.一种制备式(i)化合物的方法，
其特征在于，式(i)化合物是通过式(ii)化合物脱保护制得，
其中，r1选自s-四氢呋喃-3-基、r-四氢呋喃-3-基或c1-4-烷基；r2选自c1-4-烷基；r3选自c1-9-硅基；x选自碳或硅。
2.根据权利要求1所述的制备式(i)化合物方法，其特征在于，所述脱保护步骤的反应温度选自0-100℃，优选50-80℃。
3.根据权利要求1所述的制备式(i)化合物方法，其特征在于，所述脱保护步骤在反应溶剂和四丁基氟化铵作用下进行；或者在含有醇的反应溶剂和hcl作用下进行。
4.根据权利要求3所述的制备式(i)化合物方法，其特征在于，所述反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、水的一种或两种。
5.根据权利要求3所述的制备式(i)化合物方法，其特征在于，醇选自c1～c10的醇。
6.根据权利要求3所述的制备式(i)化合物方法，hcl选自盐酸或氯化氢气体。
7.根据权利要求1所述的制备式(i)化合物方法，其特征在于，式(ii)化合物通过式(iii)化合物制备得到，
8.根据权利要求7所述的制备式(i)化合物方法，其特征在于，所述式(iii)化合物与硼烷四氢呋喃的配合物在溶剂中反应，再使用双氧水和氢氧化钠水溶液处理。
9.根据权利要求8所述的制备式(i)化合物方法，其特征在于，所述硼烷四氢呋喃的配合物浓度选自0.1-5mol/l，优选1-2.5mol/l。
10.根据权利要求8所述的制备式(i)化合物方法，其特征在于，所述溶剂选自四氢呋喃，1,4-二氧六环或者二者的混合物。
11.根据权利要求8所述的制备式(i)化合物方法，其特征在于，所述的氢氧化钠溶液的浓度为0.5-10mol/l，优选1-5mol/l。
12.根据权利要求7所述的制备式(i)化合物方法，其特征在于，所述式(iii)化合物是由式(iv)化合物和式(v)化合物在碱性条件下通过偶联反应制备得到，
其中，r2表示c1-4-烷基；r3表示c1-9-硅基；x表示碳或硅；y表示br或i。
13.根据权利要求12所述的制备式(i)化合物方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或者其与水的混合物。
14.根据权利要求12所述的制备式(i)化合物方法，其特征在于，所述偶联反应使用的溶剂选自乙二醇二甲醚，三甘醇二甲醚，二甲醚，四氢呋喃或者其混合物。
15.根据权利要求12所述的制备式(i)化合物方法，其特征在于，所述偶联反应使用的催化剂选自0价钯或ii价钯复合物，优选三苯基膦二氯化钯，四三苯基膦钯，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
16.通式(ii)化合物，
其中，r1表示s-四氢呋喃-3-基、r-四氢呋喃-3-基或c1-4-烷基；r2表示c1-4-烷基；r3表示c1-9-硅基；x表示碳或硅。
17.通式(iii)化合物，
其中，r1表示s-四氢呋喃-3-基、r-四氢呋喃-3-基或c1-4-烷基；r2表示c1-4-烷基；r3表示c1-9-硅基；x表示碳或硅。
技术总结