本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备阿哌沙班的方法。
背景技术：
：阿哌沙班，化学名称是4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，结构式如下式所示：阿哌沙班属于新型口服抗凝药物，是一种新型口服xa因子抑制剂，可用于预防和治疗血栓。bms(bristolmyerssquibb)在2003年申请了阿哌沙班的化合物专利，其国际公开号为wo2003/049681，在此专利中公开了两条合成阿哌沙班的路线，第一条合成路线如路线1所示：路线1中，以δ-内酰胺为原料在五氯化磷的作用下进行α-活泼氢二氯化得到化合物5，5在碳酸锂的作用下消去一分子氯化氢得到化合物6，6与吗啉在三乙胺存在下发生缩合反应生成化合物7，7与化合物3反应得到化合物8，8与9在碳酸钾作用下以碘化铜为催化剂缩合反应得到化合物2，2经与氯甲酸异丁酯形成混合酸酐再以过量氨水氨解得到目标产物1。该路线虽然解决了合成阿哌沙班的问题，但是反应路线较长，操作繁琐，用到了过柱子等工业化大生产无法实现的操作，而且此路线反应用到的试剂多为高毒试剂，如三氯甲烷，对环境危害较大，而且总收率只有5.2％，提高了阿哌沙班的成本。此专利的另一条合成路线如路线2所示：该路线中直接用中间体9在过量的吗啉中回流得到化合物10，10在csco3和cu(pph3)3br存在下与δ-内酰胺反应得到4，4与3经[3 2]环合-消除反应得到化合物2，2在过量甲醇钠存在下与过量甲酰胺作用制得目标化合物1。同样此路线在操作过程中频繁使用旋蒸、过柱子操作，不适合工业化生产。专利cn101967145a公开了一种阿哌沙班的合成方法，如路线3所示。以对硝基苯胺为原料在碱性条件下与通用试剂5-氯戊酰氯经过酰胺化-环合两步一锅煮反应得到得到化合物7，7以五氯化磷进行a-活泼氢二氯化再与过量吗啉进行缩合-消除反应得到化合物6，6被硫化钠还原还原为化合物5，5在碱性条件下与通用试剂5-氯戊酰氯经过酰胺化-环合两步一锅煮反应得到得到关键中间体4，4与另一关键中间体3经过[3 2]环合-消除反应得到2，2氨化得到目标产物阿哌沙班。此路线可合成阿哌沙班，但是反应时间较长，反应温度较高，高温高压反应会给放大生产带来一定的安全隐患，另外而且反应操作用到旋转蒸发，重结晶操作，不适合工业化生产。专利cn201410709635.9公开了一种阿哌沙班的制备方法，其合成路线如路线4所示：该路线中将化合物2和化合物3在有机溶剂中经过环合消除反应制备获得阿哌沙班，缩短了反应过程，其中有机溶剂包括酯类溶剂例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；醚类溶剂，例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚等；苯类溶剂，例如甲苯、苯等；优选乙酸乙酯或甲苯。但是所选的有机溶剂毒性大，稳定不易降解，相比来说，本发明中用的[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯易溶解于碳酸二甲酯，碳酸二甲酯无毒、易降解，绿色环保，使用安全。但是此方法中用到2-氯乙酰乙酰胺并不是广泛的化工原料，难以购买；另一方面，由于乙氧基与氨基存在的诱导效应不同导致2-氯乙酰乙酰胺并不能与对甲氧基苯胺很好的实现反应。有鉴于此，本发明目的是克服当前阿哌沙班合成工艺中反应步骤过长，操作繁琐，污染过大等不适合工业化生产的弊端，提供一种简单有效、得率高的制备阿哌沙班的方法。技术实现要素：本发明中阿哌沙班的制备方法反应条件温和，反应时间短，所用溶剂碳酸二甲酯为绿色环保有机溶剂，操作简单，适合工业化大生产。本发明提供一种制备阿哌沙班的方法，如下式所示，包括以下步骤：(1)化合物3和化合物4在碳酸二甲酯中、碱性条件下经[3 2]环合反应-消除反应得到中间体2；(2)中间体2发生胺解反应，制得目标阿哌沙班，步骤(1)中所述的化合物3与化合物4的摩尔用量比为1.2-1.8:1，优选为1.4-1.5:1，进一步地，优选为1.46:1步骤(1)中所述的碳酸二甲酯与化合物4的体积比为7-15:1，优选为10:1。步骤(1)中所述的碱性条件为通过加入碱性物质实现，所用碱性物质为碳酸钾、叔丁醇钾、三乙胺中的一种或多种，优选为碳酸钾。步骤(1)中所述的碱性物质与化合物4的摩尔用量比为3：1-6：1，优选为4：1。步骤(1)中所述的[3 2]环合反应的温度为50-82℃，优选为75℃。步骤(1)中所述的[3 2]环合反应的时间为30-180min，优选为60min。步骤(1)中所述的消除反应的温度为0-20℃，优选10℃。步骤(1)中所述的消除反应的时间为10-30min，优选30min.步骤(1)中所述的消除反应为酸性条件下进行，所用酸为浓盐酸。步骤(1)中所述的浓盐酸浓度为36％-38％，优选为37％。步骤(1)中所述的浓盐酸与化合物4的体积比为5-15:1，优选为9:1。步骤(2)中所述的胺解反应具体指在甲醇钠存在的条件下中间体2与甲酰胺的胺解反应。步骤(2)中所述的胺解反应的温度为20-50℃，进一步地，优选为30℃。步骤(2)中所述的甲醇钠与中间体2的质量比为1:3-4，优选为1:3.5。步骤(2)中所述的甲醇钠使用时配制成甲醇钠的甲醇溶液，体积分数为15-35％，优选为25％。步骤(2)中所述的甲酰胺与中间体2的质量比为2-3:1，优选为2.3:1。步骤(2)中所述的胺解反应用的溶媒为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)。步骤(2)中所述的dmf与中间体2的质量比为5-6:1，优选为5.7:1。本发明具有如下有益效果：反应条件温和，反应时间短；所用溶剂碳酸二甲酯为绿色环保有机溶剂，绿色安全；产品的收率和纯度高。具体实施方式为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。若无特殊说明，本发明中的试剂均来自商业渠道，本发明中的操作方法均为常规操作方法。以下试剂购买信息如表1所示：表1.试剂名称批号供应商化合物32019042601济南建丰化工有限公司化合物420190611济南建丰化工有限公司三乙胺180718西陇科学股份有限公司碳酸二甲酯-------上海阿拉丁生化科技有限公司甲醇钠20171212国药集团化学试剂有限公司甲酰胺-------天津市科密欧化学试剂有限公司碳酸钾-------国药集团化学试剂有限公司叔丁醇钾-------连云港市永臣化学科技有限公司n,n-二甲基甲酰胺(dmf)20170208天津市光复科技有限公司实施例1中间体2的制备实施例1.1室温下向2000ml四口瓶中加入45.0g(0.175mol)化合物3、42.6g(0.12mol)化合物4和336ml碳酸二甲酯，加毕升温至82℃回流，加入碳酸钾66.34g，反应30分钟，tlc检测(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20：1，rf＝0.32)，反应完成后降温至0℃，滴加浓盐酸300ml控温0-10℃，滴毕控温10℃搅拌10分钟，tlc监测反应结束后，加入二氯甲烷300ml、纯化水600ml搅拌10分钟静止分层，水相分别用二氯甲烷萃取2次，每次150ml，合并有机相，35℃蒸至无馏分，室温搅拌1小时，继续降温至0-5℃搅拌1小时，抽滤，用90ml乙酸乙酯洗涤2次后抽干50℃真空干燥，得类白色固体44.23g，收率75.45％，纯度99.79％。实施例1.2在实施例1.2中，加入的碱性物质为53.86g叔丁醇钾，其余均与实施例1.1相同，最后得类白色固体45.37g，收率77.39％，纯度99.65％。实施例1.3在实施例1.3中，加入的碱性物质为48.57g三乙胺，其余均与实施例1.1相同，最后得类白色固体42.73g，收率72.89％，纯度99.55％。实施例1.4在实施例1.4中，[3 2]环合反应温度是50℃，反应时间180min，其余均与实施例1.1相同，最后得类白色固体41.68g，收率71.09％，纯度99.55％。实施例1.5在实施例1.5中，[3 2]环合反应温度是75℃，反应时间60min，其余均与实施例1.1相同，最后得类白色固体45.86g，收率78.23％，纯度99.88％。实施例1.6在实施例1.6中，浓盐酸滴毕控温0℃搅拌30分钟，其余均与实施例1.5相同，最后得类白色固体46.37g，收率79.10％，纯度99.89％。此实施例中，0℃脱吗啉收率高于10℃，但是需要时间比较久。实施例1.7在实施例1.7中，浓盐酸滴毕控温20℃搅拌10分钟，其余均与实施例1.5相同，最后得类白色固体47.01g，收率80.19％，纯度99.49％。实施例1.8在实施例1.8中，加入36.96g化合物3、42.6g化合物4，其余均与实施例1.1相同，最后得类白色固体45.53g，收率77.66％，纯度98.90％。实施例1.9在实施例1.9中，加入55.4g化合物3、42.6化合物4，其余均与实施例1.1相同，最后得类白色固体47.12g，收率80.33％，纯度98.65％。实施例1.10在实施例1.10中，加入235ml碳酸二甲酯，其余均与实施例1.1相同，最后得类白色固体44.09g，收率75.21％，纯度99.52％。实施例1.11在实施例1.11中，加入500ml碳酸二甲酯，其余均与实施例1.1相同，最后得类白色固体45.15g，收率77.03％，纯度99.55％。对比例1在对比例1中，用336ml乙酸乙酯代替碳酸二甲酯，其余均与实施例1.6相同，最后得类白色固体42.16g，收率71.91％，纯度99.30％。对比例2在对比例2中，用336ml甲苯代替碳酸二甲酯，其余均与实施例1.6相同，最后得类白色固体43.65g，收率74.46％，纯度99.15％。对比例3在对比例3中，加入550ml碳酸二甲酯，其余均与实施例1.6相同，最后得类白色固体43.91g，收率74.91％，纯度99.38％。对比例4在对比例4中，加入200ml碳酸二甲酯，其余均与实施例1.6相同，最后得类白色固体40.96g，收率69.89％，纯度99.42％。从以上对比例可以看出，乙酸乙酯或者甲苯替代碳酸二甲酯后，收率和纯度均降低，不如碳酸二甲酯；另外，碳酸二甲酯用量过多时，纯度较低，用量过少时，收率较低。实施例2中间体2胺解制备目标化合物1(阿哌沙班)实施例2.1在30℃条件下将45.0g(0.092mol)中间体2(来自实施例1.6)溶解于270mldmf中，加入90ml甲酰胺，于此温度下搅拌30min，加入甲醇钠的甲醇溶液40.5ml(25％)，将该混合物在此温度条件下搅拌反应0.5小时tlc检测反应，反应完成后加入纯化水270.0ml，控温在此温度，搅拌30分钟，冷却至15-20℃搅拌2小时，过滤，用水100ml洗涤滤饼一次，45.0ml无水乙醇洗涤滤饼一次，抽干；50℃真空干燥，得灰白色固体38.05g，收率90.01％，纯度99.90％。实施例2.2在实施例2.2中，全程反应温度控制在20℃，其余均与实施例2.1相同，最后得灰白色固体37.24g，收率88.09％，纯度99.89％。实施例2.3在实施例2.3中，全程反应温度控制在50℃，其余均与实施例2.1相同，最后得灰白色固体38.66g，收率91.45％，纯度99.81％。对比例5在对比例5中，全程反应温度控制在10℃，其余均与实施例2.1相同，最后得灰白色固体35.27g，收率83.44％，纯度99.83％。对比例6在对比例6中，全程反应温度控制在60℃，其余均与实施例2.1相同，最后得灰白色固体38.40g，收率90.83％，纯度99.26％。由对比例5、6可知，反应温度过低，导致收率降低，反应温度过高时，导致纯度降低。综合收率、纯度、升温成本来说，胺解反应控制在30℃为最佳反应温度。对比例7在30℃条件下将45.0g(0.092mol)中间体2(来自实施例1.6)加入带有磁力搅拌的500ml高压反应罐中，0℃-5℃下加入73.2g氯仿以及146.4g氨气的甲醇溶液(40％，w/w)，关好反应罐，升温至95℃-105℃，压力1.5mpa-2.0mpa，反应24小时，之后冷却至0-5℃，常压，开罐，tlc检测反应结束。过滤，滤饼以40ml甲醇洗涤，烘干，得灰白色固体37.38g，收率88.43％，纯度99.45％。由以上结果可见，用氨气进行胺解，不但需要高压操作，而且收率低于甲酰胺胺解的收率。综上所述，本发明中阿哌沙班的制备方法反应条件温和，反应时间短，所用溶剂碳酸二甲酯为绿色环保有机溶剂，其效果也优于乙酸乙酯或者甲苯，另外用甲酰胺进行胺解，操作简单，收率和纯度高，适合工业化大生产。以上是结合具体实施例对本发明进一步的描述，但这些实施例仅仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。当前第1页1 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技术特征：1.一种制备阿哌沙班的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物3和化合物4在碳酸二甲酯中、碱性条件下经[3 2]环合反应-消除反应得到中间体2；
(2)中间体2发生胺解反应，制得目标阿哌沙班，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，化合物3与化合物4的摩尔用量比为1.2-1.8:1，碳酸二甲酯与化合物4的体积比为7-15:1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，碱性条件为通过加入碱性物质实现，碱性物质为碳酸钾、叔丁醇钾、三乙胺中的任一种或多种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，[3 2]环合反应的温度为50-82℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，[3 2]环合反应的时间为30-180min。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，消除反应的温度为0-20℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，消除反应的时间为10-30min。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，胺解反应具体指在甲醇钠存在的条件下中间体2与甲酰胺的胺解反应。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的甲醇钠与中间体2的质量比为1:3-4，甲酰胺与中间体2的质量比为2-3:1。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，胺解反应的温度为20-50℃。
技术总结本发明公开了一种制备阿哌沙班的方法，涉及药物化学领域。其包括以下步骤：(1)化合物3和化合物4在碳酸二甲酯中、碱性条件下经[3 2]环合反应‑消除反应得到中间体2；(2)中间体2发生胺解反应，制得目标阿哌沙班。此制备方法反应条件温和，反应时间短，所用溶剂碳酸二甲酯为绿色环保有机溶剂，操作简单，收率高、纯度高，适合工业化大生产。
技术研发人员：方同华;王喜军;石成;刘佳欣
受保护的技术使用者：哈尔滨珍宝制药有限公司;黑龙江珍宝岛药业股份有限公司
技术研发日：2019.12.17
技术公布日：2020.06.09
