本发明属于有机合成技术领域，具体涉及萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮化合物的合成方法。
背景技术：
萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮(npdos)是一种新型的n-杂环稠合邻二萘醌化合物。研究发现，该类化合物是nadph依赖的单电子转移及双电子转移黄素酶的有效电子接受体，可通过产生活性氧(ros)而导致nadph的降低。另外，该类化合物还对人肺癌细胞(a-549)和人乳腺癌细胞(mcf-7)表现出较高的细胞毒活性，具有较高的研究和应用价值。
现有的文献报道中，该类化合物经由2-氨基吡啶类化合物与2,3-二氯-1,4-萘醌衍生物经过缩合反应的方法制备。然而，该合成方法尚存在产物收率低、副产物多、原子经济性差等突出问题。
因此，迫切需要研究并开发该类化合物的高效和高原子经济性的合成新方法。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮化合物新的合成方法，该合成方法以2-芳香基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物和重氮乙腈为原料，在催化剂存在下合成3-位氰甲基化咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物，接着与醇在酸作用下成酯，最后缩合成环的同时形成萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮。整个过程中，使用的均为常见催化剂，价廉且对环境友好，原料易得，为该类化合物提供了新的合成途径。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮化合物的合成方法，包括以下步骤：
第一步、将2-芳香基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物1与重氮乙腈2，在催化剂存在下，有机溶剂中加热反应得到3-氰甲基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物3。
第二步、将3-氰甲基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物3与醇类溶剂和水的混合物，在酸催化下，加热反应得到咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸酯类化合物4。
第三步、将咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸酯类化合物4在ppa条件下，加热关环得到萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮类化合物5。
上述反应步骤采用反应方程式表示为：
其中r1为氢、卤素、三氟甲基、c1-4烷基或c1-4烷氧基，r2为氢、卤素、三氟甲基、c1-4烷基、苯基或c1-4烷氧基，r选自c1-4烷基。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中催化剂选自三价铑盐、二价钯盐、铁盐或铜盐。优选自铁盐或铜盐催化剂。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中所述催化剂，三价铑盐选自二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(iii)二聚体([rhcp*cl2]2)，二价钯盐选自氯化钯或醋酸钯，铁盐选自氯化亚铁、三氯化铁、高氯酸亚铁或三乙酰丙酮铁，铜盐选自氯化铜-二水合物或醋酸铜。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，2-芳香基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物1、重氮乙腈2与催化剂摩尔比为1:2-4:0.03-0.15。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、dmf、甲苯或二氯甲烷。反应温度选自40-80℃，优选反应温度为60℃。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。醇为反应物，同时又充当反应溶剂。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，酸选自硫酸、乙酸等。反应温度选自60-100℃，优选反应温度为醇类溶剂回流温度。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，酸加入量为过量，酸与3-氰甲基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物3摩尔比大于1:1。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，加热反应温度为120-160℃。ppa为多聚磷酸的简写，加入量为过量，ppa与咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸酯类化合物4摩尔比大于1:1，加热反应温度为120-160℃。
进一步地，在上述技术方案中，三步反应在空气中均可进行，无需惰性气体保护。
本发明与现有技术相比具有以下优点：1)合成过程仅需采用常见的催化剂即可，简单高效；2)原料价廉易得或者原料容易制备；3)三步均可在空气中进行，反应条件温和，操作简便。因此，本发明为萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮类化合物的合成提供了一种经济实用的新方法。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在15ml反应管中依次加入1a(0.5mmol,97.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和无水三氯化铁(0.05mmol,8.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后于60℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3a(77.0mg,66％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:4.15(s,2h),6.98(td,j1＝6.8hz,j2＝1.2hz,1h),7.29-7.33(m,1h),7.40-7.44(m,1h),7.48-7.52(m,2h),7.68-7.72(m,3h),8.05(d,j＝6.8hz,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:13.9,107.8,113.4,115.0,118.0,122.9,125.4,128.6,129.0,133.2,145.2,145.4.hrmscalcdforc15h12n3:234.1026[m h] ,found:234.1026.
实施例2
在15ml反应管中依次加入1a(0.5mmol,97.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和[rhcp*cl2]2(0.05mmol,30.9mg)，在空气条件下将反应管密封，然后于40℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3a(25.6mg,22％)。
实施例3
在15ml反应管中依次加入1a(0.5mmol,97.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和氯化钯(0.05mmol,8.9mg)，在空气条件下将反应管密封，然后于40℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3a(23.3mg,20％)。
实施例4
在15ml反应管中依次加入1a(0.5mmol,97.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和高氯酸亚铁(0.05mmol,12.7mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在40℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3a(29.2mg,25％)。
实施例5
在15ml反应管中依次加入1a(0.5mmol,97.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和三乙酰丙酮铁(0.05mmol,17.7mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在40℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3a(30.3mg,26％)。
实施例6
在15ml反应管中依次加入1a(0.5mmol,97.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和无水三氯化铁(0.05mmol,8.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在40℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3a(54.8mg,47％)。
实施例7
在15ml反应管中依次加入1a(0.5mmol,97.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和cucl2·2h2o(0.05mmol,8.5mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在40℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3a(19.8mg,17％)。
实施例8
在15ml反应管中依次加入1a(0.5mmol,97.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和醋酸铜(0.05mmol,9.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在40℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3a(21.0mg,18％)。
实施例9
在15ml反应管中依次加入1a(0.5mmol,97.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和无水三氯化铁(0.025mmol,4.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后于60℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3a(68.8mg,59％)。
实施例10
在15ml反应管中依次加入1a(0.5mmol,97.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和无水三氯化铁(0.05mmol,8.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在50℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3a(66.5mg,57％)。
实施例11
在15ml反应管中依次加入1a(0.5mmol,97.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和无水三氯化铁(0.05mmol,8.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在70℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3a(67.6mg,58％)。
实施例12
在15ml反应管中依次加入1a(0.5mmol,97.1mg)、四氢呋喃(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和无水三氯化铁(0.05mmol,8.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在60℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3a(61.8mg,53％)。
实施例13
在15ml反应管中依次加入1a(0.5mmol,97.1mg)、二氯甲烷(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和无水三氯化铁(0.05mmol,8.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在60℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3a(71.1mg,61％)。
实施例14
在15ml反应管中依次加入1a(0.5mmol,97.1mg)、dmf(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和无水三氯化铁(0.05mmol,8.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在60℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3a(45.5mg,39％)。
实施例15
在15ml反应管中依次加入1a(0.5mmol,97.1mg)、甲苯(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和无水三氯化铁(0.05mmol,8.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在60℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3a(30.3mg,26％)。
实施例16
在15ml反应管中依次加入1a(0.5mmol,97.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.0mmol,67.1mg)和无水三氯化铁(0.05mmol,8.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在60℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3a(53.7mg,46％)。
实施例17
在15ml反应管中依次加入1a(0.5mmol,97.1mg)、乙腈(2ml)、2(2.0mmol,134.1mg)和无水三氯化铁(0.05mmol,8.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在60℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3a(78.1mg,67％)。
实施例18
在15ml反应管中依次加入1a(0.5mmol,97.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和无水三氯化铁(0.05mmol,8.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在60℃搅拌反应8h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3a(79.3mg,68％)。
实施例19
在15ml反应管中依次加入1a(0.5mmol,97.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和无水三氯化铁(0.05mmol,8.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在60℃搅拌反应4h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3a(71.1mg,61％)。
实施例20
在15ml反应管中依次加入1a(0.5mmol,97.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和无水三氯化铁(0.05mmol,8.1mg)，在氮气气氛下将反应管密封，然后在60℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3a(61.8mg,53％)。
实施例21
在15ml反应管中依次加入1a(0.5mmol,97.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和无水氯化亚铁(0.05mmol,6.3mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在60℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3a(56.0mg,48％)。
实施例22
按照实施例1所述方法，在15ml反应管中依次加入1a(0.5mmol,97.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在60℃搅拌反应6h。反应结束后，对反应体系进行后处理，未得到目标产物3a。
实施例23
在15ml反应管中依次加入1b(0.5mmol,104.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和无水三氯化铁(0.05mmol,8.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在60℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得红棕色固体产物3b(74.2mg,60％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:3.86(s,3h),4.07(s,2h),6.66(dd,j1＝7.2hz,j2＝2.4hz,1h),6.96(d,j＝2.4hz,1h),7.38(t,j＝7.6hz,1h),7.47(t,j＝7.6hz,2h),7.64-7.66(m,2h),7.84(d,j＝7.2hz,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:13.8,55.7,95.1,106.6,108.4,115.3,123.4,128.3,128.9,133.3,144.5,147.0,158.4.hrmscalcdforc16h14n3:248.1182[m h] ,found:248.1181.
实施例24
在15ml反应管中依次加入1c(0.5mmol,112.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和无水三氯化铁(0.05mmol,8.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在60℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3c(76.3mg,58％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ:3.88(s,3h),4.12(s,2h),7.10(d,j＝9.6hz,1h),7.40(t,j＝7.2hz,1h),7.47-7.49(m,3h),7.60(d,j＝9.6hz,2h),7.66(d,j＝7.8hz,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ:14.1,56.4,104.8,108.7,115.1,118.1,120.4,128.4,129.0,133.3,142.5,144.9,150.0.hrmscalcdforc16h14n3o:264.1131[m h] ,found:264.1132.
实施例25
在15ml反应管中依次加入1d(0.5mmol,114.3mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和无水三氯化铁(0.05mmol,8.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在60℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3d(64.3mg,48％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:4.14(s,2h),7.29(dd,j1＝9.2hz,j2＝2.0hz,1h),7.44(t,j＝7.6hz,1h),7.52(t,j＝7.6hz,2h),7.66-7.69(m,3h),8.10(d,j＝1.2hz,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:13.9,108.5,114.6,118.4,120.9,121.8,126.9,128.5,128.9,129.1,132.7,143.8,146.2.hrmscalcdforc15h11cln3:268.0636[m h] ,found:268.0635.
实施例26
在15ml反应管中依次加入1e(0.5mmol,131.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和无水三氯化铁(0.05mmol,8.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在60℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3e(45.2mg,30％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:4.21(s,2h),7.46-7.49(m,2h),7.53(t,j＝7.6hz,2h),7.68-7.71(m,2h),7.82(d,j＝9.6hz,1h),8.42(s,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ:13.9,109.5,114.5,117.9(2jc-f＝35.1hz),118.8,121.4(3jc-f＝3.2hz),121.9(3jc-f＝5.6hz),123.3(1jc-f＝269.1hz),128.6,129.1,129.2,132.3,145.2,147.2.19fnmr(565mhz,cdcl3)δ:-62.03.hrmscalcdforc16h11f3n3:302.0900[m h] ,found:302.0900.
实施例27
在15ml反应管中依次加入1f(0.5mmol,104.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和无水三氯化铁(0.05mmol,8.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在60℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得黄色固体产物3f(76.7mg,62％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ:2.42(s,3h),4.09(s,2h),6.78(d,j＝6.6hz,1h),7.39(t,j＝7.2hz,1h),7.43(s,1h),7.47(t,j＝7.8hz,2h),7.66(d,j＝7.2hz,2h),7.90(d,j＝7.2hz,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ:13.9,21.4,107.2,115.2,116.0,116.4,122.1,128.4,128.5,129.0,133.3,136.5,144.8,145.9.hrmscalcdforc16h14n3:248.1182[m h] ,found:248.1182.
实施例28
在15ml反应管中依次加入1g(0.5mmol,112.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和无水三氯化铁(0.05mmol,8.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在60℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得紫色固体产物3g(73.6mg,56％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ:3.88(s,3h),4.10(s,2h),6.69-6.70(m,1h),6.97(s,1h),7.41(t,j＝7.2hz,1h),7.49(t,j＝7.2hz,2h),7.67(d,j＝7.8hz,2h),7.87(d,j＝7.8hz,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ:13.9,55.7,95.2,106.5,108.4,115.2,123.3,128.4,129.0,133.3,144.7,147.0,158.4.hrmscalcdforc16h14n3o:264.1131[m h] ,found:264.1131.
实施例29
在15ml反应管中依次加入1h(0.5mmol,136.6mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和无水三氯化铁(0.05mmol,8.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在60℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3h(85.8mg,55％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:4.12(s,2h),7.08(dd,j1＝7.2hz,j2＝2.0hz,1h),7.43-7.45(m,1h),7.50(t,j＝7.6hz,2h),7.64-7.66(m,2h),7.88(d,j＝1.6hz,1h),7.91(d,j＝7.2hz,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:13.9,108.3,114.7,117.3,119.3,120.2,123.2,128.5,128.8,129.1,132.7,145.5,145.9.hrmscalcdforc15h11brn3:312.0131[m h] ,found:312.0127.
实施例30
在15ml反应管中依次加入1i(0.5mmol,104.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和无水三氯化铁(0.05mmol,8.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在60℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得灰色固体产物3i(76.7mg,62％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.67(s,3h),4.10(s,2h),6.87(td,j1＝6.8hz,j2＝1.6hz,1h),7.08(dd,j1＝6.8hz,j2＝1.2hz,1h),7.38-7.42(m,1h),7.46-7.50(m,2h),7.67-7.69(m,2h),7.89(d,j＝6.8hz,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ:14.0,17.1,108.2,113.4,115.2,120.7,124.1,128.1,128.4,128.7,129.0,133.5,144.7,145.9.hrmscalcdforc16h14n3:248.1182[m h] ,found:248.1182.
实施例31
在15ml反应管中依次加入1j(0.5mmol,106.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和无水三氯化铁(0.05mmol,8.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在60℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得淡黄色固体产物3j(56.5mg,45％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:4.17(s,2h),6.91-6.96(m,1h),7.02-7.06(m,1h),7.44(t,j＝7.6hz,1h),7.51(t,j＝7.6hz,2h),7.71(d,j＝7.2hz,2h),7.90(d,j＝6.8hz,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:14.2,108.1(2jc-f＝15.9hz),109.6,112.6(3jc-f＝6.5hz),114.7,119.3(4jc-f＝5.0hz),128.7,128.9,129.0,132.6,138.1(2jc-f＝28.9hz),145.6,151.7(1jc-f＝253.5hz).19fnmr(376mhz,cdcl3)δ:-128.34.hrmscalcdforc15h11fn3:252.0932[m h] ,found:252.0934.
实施例32
在15ml反应管中依次加入1k(0.5mmol,104.1mg)、乙腈(2ml)、2(1.5mmol,100.6mg)和无水三氯化铁(0.05mmol,8.1mg)，在空气条件下将反应管密封，然后在60℃搅拌反应6h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10ml水，然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得棕色固体产物3k(47.0mg,38％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:3.01(s,3h),4.26(s,2h),6.60(d,j＝6.8hz,1h),7.11-7.15(m,1h),7.40-7.44(m,1h),7.48-7.53(m,3h),7.65-7.67(m,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:16.9,20.0,109.6,114.6,116.3,118.0,125.8,128.6,128.9,129.0,133.4,135.5,147.1,147.2.hrmscalcdforc16h14n3:248.1182[m h] ,found:248.1182.
为进一步探讨反应机理，做了如下对比试验，在上述实施例1反应条件基础上，加入tempo，通过加入不同的当量，观察对反应收率的影响，结果如下：
推测可能的反应机理如下：
实施例33
按照实施例23-32中的反应条件，在化合物1中r1＝h情况下，仅对r2进行变化，结果如下：
按照实施例23-32中的反应条件，在化合物1中r1＝6-me情况下，仅对r2进行变化，结果如下：
实施例34
在15ml反应管中，依次加入3a(0.5mmol,116.6mg)、乙醇(5ml)、水(0.4ml)和浓硫酸(28.1mmol,1.5ml)，然后在90℃回流搅拌反应12h(体系无需氮气保护)。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠洗然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得黄色固体产物2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸乙酯4a(119.1mg,85％)。该化合物的表征数据如下：yellowsolid(119.1mg,85％),mp115.5-116.5℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.27(t,j＝7.2hz,3h),4.04(s,2h),4.22(q,j＝7.2hz,2h),6.86(td,j1＝6.8hz,j2＝0.8hz,1h),7.20-7.24(m,1h),7.38(t,j＝7.6hz,1h),7.48(t,j＝7.6hz,2h),7.67(d,j＝9.2hz,1h),7.84-7.86(m,2h),8.12(d,j＝6.8hz,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ:14.2,30.8,61.6,112.4,113.0,117.6,123.7,124.6,127.9,128.6,128.7,134.1,144.6,145.1,169.4.hrmscalcdforc17h17n2o2:281.1285[m h] ,found:281.1286.
实施例35
按照实施例34中反应条件，仅将反应体系中溶剂更换为甲醇或异丙醇，均在回流条件下反应，反应结果如下：
实施例36
在15ml反应管中，依次加入2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸乙酯4a(0.5mmol,140.2mg)和多聚磷酸(6.2mmol,1ml)，搅拌均匀后，将体系加热至140℃，敞口空气中搅拌反应12h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠洗然后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得黄色固体产物萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮5a(52.1mg,42％)。
此过程中并没有观察到单酮化合物
化合物5a表征数据如下：yellowsolid(52.1mg,42％),mp>300℃.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.40(t,j＝7.2hz,1h),7.60(t,j＝7.6hz,1h),7.77-7.82(m,2h),7.96-7.99(m,2h),8.11(d,j＝7.6hz,1h),9.21(d,j＝6.4hz,1h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ:117.8,118.5,120.7,124.6,129.0,129.6,131.1,131.5,131.8,133.0,135.6,149.9,153.1,167.6,181.8.hrmscalcdforc15h8n2nao2:271.0478[m na] ,found:271.0478.
实施例37
按照实施例36中反应条件，将实施例35中化合物4b-4e进行同样的关环，反应结果如下：
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
1.萘并[1',2':4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步、将2-芳香基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物1与重氮乙腈2，在催化剂存在下，有机溶剂中加热反应得到3-氰甲基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物3；
第二步、将3-氰甲基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物3与醇类溶剂和水的混合物，在酸催化下，加热反应得到咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸酯类化合物4；
第三步、将咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸酯类化合物4在ppa条件下，加热关环得到萘并[1',2':4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮类化合物5；上述反应步骤采用反应方程式表示为：
其中r1为氢、卤素、三氟甲基、c1-4烷基或c1-4烷氧基，r2为氢、卤素、三氟甲基、c1-4烷基、苯基或c1-4烷氧基，r选自c1-4烷基。
2.根据权利要求1所述萘并[1',2':4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮化合物的合成方法，其特征在于：第一步中催化剂选自三价铑盐、二价钯盐、铁盐或铜盐。
3.根据权利要求2所述萘并[1',2':4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮化合物的合成方法，其特征在于：三价铑盐选自二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(iii)二聚体，二价钯盐选自氯化钯或醋酸钯，铁盐选自氯化亚铁、三氯化铁、高氯酸亚铁或三乙酰丙酮铁，铜盐选自氯化铜-二水合物或醋酸铜。
4.根据权利要求1所述萘并[1',2':4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮化合物的合成方法，其特征在于：第一步中，2-芳香基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物1、重氮乙腈2与催化剂摩尔比为1:2-4:0.03-0.15。
5.根据权利要求1所述萘并[1',2':4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮化合物的合成方法，其特征在于：第一步中，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、dmf、甲苯或二氯甲烷，反应温度选自40-80℃。
6.根据权利要求1所述萘并[1',2':4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮化合物的合成方法，其特征在于：第二步中，醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
7.根据权利要求1所述萘并[1',2':4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮化合物的合成方法，其特征在于：第二步中，酸选自硫酸或乙酸，反应温度选自60-100℃。
8.根据权利要求1所述萘并[1',2':4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮化合物的合成方法，其特征在于：第二步中，酸与3-氰甲基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物3摩尔比大于1:1。
9.根据权利要求1所述萘并[1',2':4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮化合物的合成方法，其特征在于：第三步中，ppa与咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸酯类化合物4摩尔比大于1:1，加热反应温度为120-160℃。
10.根据权利要求1-9任意一项所述萘并[1',2':4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮化合物的合成方法，其特征在于：三步反应均在空气中进行。
技术总结