本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种他达拉非原料药的生产工艺。
背景技术：
他达拉非(tadalafil)，化学名：(6r-12ar)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；分子量：389.41；分子式：c22h19n3o4。他达拉非是一种磷酸二酯酶5抑制剂，由葛兰素史克公司(gsk)最初研发，并随后转让给icos公司，后由icos和礼来(elilillv)联合开发。2003年经fda批准，作为治疗男性勃起功能障碍(med)的药物在美国上市。后来又发现，该药物的另外一种临床应用是治疗肺动脉高压。与同类药物相比，其具有选择性高，半衰期长，患者有更大的自主性等优点。但是，现有他达拉非产品的生产过程成本较高，尤其是原料药的生产过程复杂，提纯困难，综合收率偏低，导致市场售价偏高。
技术实现要素：
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种他达拉非原料药的生产工艺，使用该工艺生产的他达拉非原料药具有经济性好、生产成本低质量稳定、纯度高、收率高等特点。所述的他达拉非原料药的生产工艺包括以下步骤：
a1：甲醇与d-色氨酸发生酯化反应，得中间体ⅰ；
a2：中间体ⅰ与胡椒醛发生缩合反应，得中间体ⅱ；
a3：中间体ⅱ与氯乙酰氯发生酰化反应，得中间体ⅲ；
a4：中间体ⅲ与一甲胺发生环合反应，得他达拉非原料药。
进一步地，上述的他达拉非原料药的生产工艺，在步骤a1中，使用氯化亚砜作为催化剂和脱水剂。氯化亚砜具有脱水作用，同时还能够参与并加速酯化反应的进行。
进一步地，上述的他达拉非原料药的生产工艺，步骤a1为：按重量计，将50.0份甲醇和12.0份d-色氨酸投入反应釜中，降温至10～20℃后滴加氯化亚砜16份；滴加结束后，升温至40～45℃，搅拌反应2小时；反应结束后减压浓缩蒸出甲醇，然后将50.0份乙酸乙酯投入反应釜，室温打浆1小时，然后甩滤，干燥后得中间体ⅰ。
进一步地，上述的他达拉非原料药的生产工艺，在步骤a2中，使用异丙醇作为溶剂。
进一步地，上述的他达拉非原料药的生产工艺，步骤a2为：按重量计，将100份异丙醇和12份中间体ⅰ投入反应釜中，然后再加入10份胡椒醛，加热升温至70～80℃反应10小时，反应结束后冷却至10～20℃，搅拌2小时后甩滤，滤饼干燥后得中间体ⅱ。
进一步地，上述的他达拉非原料药的生产工艺，步骤a3中，使用三乙胺作为缚酸剂。
进一步地，上述的他达拉非原料药的生产工艺，步骤a3为：按重量计，在反应釜中投入80份氯仿和16份中间体ⅱ，加入12份三乙胺，然后控制温度20～30℃下滴加6.5份氯乙酰氯，滴完继续反应2小时，然后减压浓缩回收氯仿，浓缩残留物中加入50份乙醇打浆1小时，放入离心机甩滤，干燥得中间体ⅲ。
进一步地，上述的他达拉非原料药的生产工艺，在步骤a4中，使用二氯甲烷作为溶剂。
进一步地，上述的他达拉非原料药的生产工艺，步骤a4为：按重量计，在反应釜中投入100份二氯甲烷和17份中间体ⅲ，然后搅拌下通入一甲胺气体5份，通完反应2小时，反应结束后将二氯甲烷浓缩至干，加入50份甲醇打浆1小时，放入离心机甩滤，干燥得他达拉非原料药。
有益效果：本发明提供一种他达拉非原料药的生产工艺，对反应路径进行合理选择，同时对每一个反应步骤的工艺细节进行深度优化，使每一步反应的产物都能达到非常高的纯度和收率，制得的他达拉非原料药成本低、稳定性好，提升了整个反应路径的经济性，降低了生产成本。
附图说明
图1为本发明他达拉非原料药的合成路线图。
具体实施方式
实施例1
一种他达拉非原料药的生产工艺，如图1，包括以下步骤：
a1：甲醇与d-色氨酸发生酯化反应，得中间体ⅰ；
a2：中间体ⅰ与胡椒醛发生缩合反应，得中间体ⅱ；
a3：中间体ⅱ与氯乙酰氯发生酰化反应，得中间体ⅲ；
a4：中间体ⅲ与一甲胺发生环合反应，得他达拉非原料药。
本实施例中，步骤a1为：将50.0kg甲醇和12.0kgd-色氨酸投入反应釜中，降温至10～20℃后滴加氯化亚砜16kg；滴加结束后，升温至40～45℃，搅拌反应2小时；反应结束后减压浓缩蒸出甲醇，蒸完将50.0kg乙酸乙酯投入反应釜，室温打浆1小时，然后甩滤，干燥后得中间体ⅰ12kg，纯度：99.2%，收率：93.6%。
本实施例中，步骤a2为将100kg异丙醇和12kg中间体ⅰ投入反应釜中，然后再加入10kg胡椒醛，加热升温至70～80℃反应10小时，反应结束后冷却至10～20℃，搅拌2小时后甩滤，滤饼干燥后得中间体ⅱ16kg，纯度：99.5%，收率：83.0%。
本实施例中，步骤a3为：在反应釜中投入80kg氯仿和16kg中间体ⅱ，加入12kg三乙胺，然后控制温度20～30℃下滴加6.5kg氯乙酰氯，滴完继续反应2小时，然后减压浓缩回收氯仿，浓缩残留物中加入50kg乙醇打浆1小时，放入离心机甩滤，干燥得中间体ⅲ17kg，纯度：99.3%，收率：87.2%
本实施例中，步骤a4为：在反应釜中投入100kg二氯甲烷和17kg中间体ⅲ，然后搅拌下通入一甲胺气体5kg，通完反应2小时，反应结束后将二氯甲烷浓缩至干，加入50kg甲醇打浆1小时，放入离心机甩滤，干燥得他达拉非14.5kg，纯度：99.9%，收率93.5%。
可见，本实施例制备得到的他达拉非原料药纯度高收率高，而且各中间产物也能达较高的纯度和收率，整个合成工艺步骤简洁紧凑，说明本发明提供的生产工艺具有较高的合理性和经济性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
1.一种他达拉非原料药的生产工艺，其特征在于：包括以下步骤：
a1：甲醇与d-色氨酸发生酯化反应，得中间体ⅰ；
a2：中间体ⅰ与胡椒醛发生缩合反应，得中间体ⅱ；
a3：中间体ⅱ与氯乙酰氯发生酰化反应，得中间体ⅲ；
a4：中间体ⅲ与一甲胺发生环合反应，得他达拉非原料药。
2.根据权利要求1所述的他达拉非原料药的生产工艺，其特征在于：在步骤a1中，使用氯化亚砜作为催化剂和脱水剂。
3.根据权利要求2所述的他达拉非原料药的生产工艺，其特征在于：步骤a1为：按重量计，将50.0份甲醇和12.0份d-色氨酸投入反应釜中，降温至10～20℃后滴加氯化亚砜16份；滴加结束后，升温至40～45℃，搅拌反应2小时；反应结束后减压浓缩蒸出甲醇，然后将50.0份乙酸乙酯投入反应釜，室温打浆1小时，然后甩滤，干燥后得中间体ⅰ。
4.根据权利要求1所述的他达拉非原料药的生产工艺，其特征在于：在步骤a2中，使用异丙醇作为溶剂。
5.根据权利要求4所述的他达拉非原料药的生产工艺，其特征在于：步骤a2为：按重量计，将100份异丙醇和12份中间体ⅰ投入反应釜中，然后再加入10份胡椒醛，加热升温至70～80℃反应10小时，反应结束后冷却至10～20℃，搅拌2小时后甩滤，滤饼干燥后得中间体ⅱ。
6.根据权利要求1所述的他达拉非原料药的生产工艺，其特征在于：步骤a3中，使用三乙胺作为缚酸剂。
7.根据权利要求6所述的他达拉非原料药的生产工艺，其特征在于：步骤a3为：按重量计，在反应釜中投入80份氯仿和16份中间体ⅱ，加入12份三乙胺，然后控制温度20～30℃下滴加6.5份氯乙酰氯，滴完继续反应2小时，然后减压浓缩回收氯仿，浓缩残留物中加入50份乙醇打浆1小时，放入离心机甩滤，干燥得中间体ⅲ。
8.根据权利要求1所述的他达拉非原料药的生产工艺，其特征在于：在步骤a4中，使用二氯甲烷作为溶剂。
9.根据权利要求8所述的他达拉非原料药的生产工艺，其特征在于：步骤a4为：按重量计，在反应釜中投入100份二氯甲烷和17份中间体ⅲ，然后搅拌下通入一甲胺气体5份，通完反应2小时，反应结束后将二氯甲烷浓缩至干，加入50份甲醇打浆1小时，放入离心机甩滤，干燥得他达拉非原料药。
技术总结