本发明涉及药物合成
技术领域：
，具体涉及一种非甾体芳基烷酸离子盐及其制备方法与应用。
背景技术：
：炎症反应是机体免疫系统的重要组成部分之一，机体通过多种途径对其进行精密的调控，但当炎症不可控时，会导致机体多种疾病，如类风湿性关节炎等，长期的炎症反应刺激还会诱发机体癌变，这些都严重威胁人们的身心健康，因此，对机体过激的炎症反应进行有效控制是目前开发治疗这些疾病药物的主要方向。非甾体芳基烷酸如酮洛芬、阿司匹林、二氟尼柳、布洛芬、氟比洛芬、萘普生、双氯芬酸等，通常具有镇痛、消炎、解热等作用，例如，酮洛芬的消炎作用比布洛芬强，副作用小，毒性较低。然而，酮洛芬对于肠胃病患者、支气管患者、肾脏患者具有一定的副作用。阿司匹林为水杨酸的衍生物，经近百年的临床应用，证明对缓解轻度或中度疼痛，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉酸痛及痛经效果较好，亦用于感冒、流感等发热疾病的退热。二氟尼柳具有明显增强消炎镇痛作用，且胃肠道刺激小；能够缓解关节炎、类风湿性关节炎等引起的疼痛，用法类似于阿司四林，作用时间长。布洛芬通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，产生镇痛、抗炎作用；通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。氟比洛芬在临床上主要适用于类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等；也可用于软组织病(如扭伤及劳损)以及轻中度疼痛(如痛经和手术后疼痛、牙痛等)的对症治疗。萘普生具有抗炎、解热、镇痛作用，为pg合成酶抑制剂，对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林；对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药患者，使用后可获得满意效果，同时抑制血小板的作用较小。双氯芬酸具有抗炎、镇痛及解热作用，可用于风湿性关节炎、粘连性脊椎炎、非炎性关节痛、关节炎、非关节性风湿病、非关节性炎症引起的疼痛，各种神经痛、癌症疼痛、创伤后疼痛及各种炎症所致发热等。目前，这些非甾体芳基烷酸抗炎药主要通过口服给药，然而，这些非甾体芳基烷酸大部分难溶于水，不仅影响吸收效果，而且易对人体器官(如肾脏或肝脏)造成一定的损伤。苦参碱是一种来源于天然豆科植物苦参的干燥根、果实、植株部分的生物碱，其对人畜低毒，具有抗菌和抗炎的作用。然而，其在水中溶解性亦不大。因此，开发一种具有低毒副作用且在水中溶解性好的新药物，具有极为广阔的市场前景，并能创造良好的社会和经济效益。技术实现要素：本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种非甾体芳基烷酸离子盐，该离子盐不仅具有较好的抗炎效果，还能够在水中具有较好的溶解性。本发明还提出上述离子盐的制备方法。本发明还提出上述离子盐的用途。根据本发明的第一方面实施例的非甾体芳基烷酸离子盐，所述离子盐的阳离子由苦参碱形成，阴离子由非甾体芳基烷酸形成。根据本发明的一些实施方式，所述非甾体芳基烷酸选自具酮洛芬、阿司匹林、二氟尼柳、布洛芬、氟比洛芬、萘普生或双氯芬酸。根据本发明的实施例的非甾体芳基烷酸离子盐，至少存在如下有益效果：本发明方案的非甾体芳基烷酸离子盐具有较好的水溶性，解决了非甾体芳基烷酸难溶于水的弊端；同时，非甾体芳基烷酸离子盐中非甾体芳基烷酸形成的阴离子与苦参碱形成的阳离子协同作用，具有相对于其前体更好的抗炎、抗菌作用，相同药效下，可有效降低使用量，且毒性降低。根据本发明的第二方面实施例的制备方法，包括以下步骤：取苦参碱加入水中，再加入非甾体芳基烷酸，搅拌下反应后生成的产物即为所述非甾体芳基烷酸离子盐。根据本发明的实施例的制备方法，至少存在如下有益效果：本发明方案制备方法操作简便，在常温常压下即可进行，且反应过程中无须使用有机溶剂，合成步骤简便，反应条件温和，具有良好的应用前景。根据本发明的一些实施方式，添加的非甾体芳基烷酸的摩尔数不高于苦参碱的摩尔数；优选地，所述非甾体芳基烷酸与苦参碱的摩尔数为1:1。根据本发明的一些实施方式，所述搅拌操作的时间为0.3～1h；优选地，搅拌时间为0.4～1h；更优选为0.4～0.6h。根据本发明的一些实施方式，还包括对反应后的产物进行减压蒸馏、重结晶和干燥处理；优选地，所述干燥为真空干燥；更优选地，所述干燥处理为在30～50℃下真空干燥处理12～24h。后处理简便，所得产品纯度高、收率高。根据本发明的一些实施方式，所述非甾体芳基烷酸选自酮洛芬、阿司匹林、二氟尼柳、布洛芬、氟比洛芬、萘普生或双氯芬酸。根据本发明的第三方面实施例的用途，将上述非甾体芳基烷酸离子盐用于制备炎症抑制剂或抑菌剂中；优选地，所述抑菌剂为用于抑制结核菌的抑菌剂。根据本发明的一些实施方式，将上述非甾体芳基烷酸离子盐用于制备防治炎症相关疾病的药物中。根据本发明的一些实施方式，将上述离子盐与医学上可接受的药用辅料制备成药物，可以为本领域各种常规适宜的剂型，包括但不限于溶液剂；优选地，所述溶液剂选自注射剂。根据本发明实施例的用途，至少具有如下有益效果：本发明方案的非甾体芳基烷酸离子盐属于水溶性较好的药物化合物离子盐，相对于非甾体芳基烷酸前驱体而言，其在水中的溶解性大大增强，由于离子盐具有缓释和渗透作用，较烷酸对肾脏的副作用，可以通过透皮给药，而非口服，从而避免口服引起的人体器官(肾脏、肝脏等)的损伤；具有抗炎和抗菌双重效果，在药物制备领域具有良好的应用前景。本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。具体实施方式为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式予以说明。本发明的实施例一为：一种非甾体芳基烷酸离子盐，具体为酪洛芬离子盐，其通过以下步骤制备而得：称取2.4837g苦参碱(0.01mol)，加入去离子水搅拌混合后(呈浑浊液体状)，在常温(优选为15～40℃；本实施例为25℃)常压下，加入0.01mol非甾体芳基烷酸(2.5428g酮洛芬)中，搅拌至溶液澄清(本实施例约为0.5小时左右)。该合成反应过程如下所示：本发明的实施例二为：一种非甾体芳基烷酸离子盐，具体为阿司匹林离子盐，其制备步骤与实施例一类似，区别在于：加入的非甾体芳基烷酸为1.8016g阿司匹林。本发明的实施例三为：一种非甾体芳基烷酸离子盐，具体为二氟尼柳离子盐，其制备步骤与实施例一类似，区别在于：加入的非甾体芳基烷酸为2.5020g二氟尼柳。本发明的实施例四为：一种非甾体芳基烷酸离子盐，具体为布洛芬离子盐，其制备步骤与实施例一类似，区别在于：加入的非甾体芳基烷酸为2.0628g布洛芬。本发明的实施例五为：一种非甾体芳基烷酸离子盐，具体为氟比洛芬离子盐，其制备步骤与实施例一类似，区别在于：加入的非甾体芳基烷酸为2.4426g氟比洛芬。本发明的实施例六为：一种非甾体芳基烷酸离子盐，具体为萘普生离子盐，其制备步骤与实施例一类似，区别在于：加入的非甾体芳基烷酸为2.3026g萘普生。本发明的实施例七为：一种非甾体芳基烷酸离子盐，具体为双氯芬酸离子盐，其制备步骤与实施例一类似，区别在于：加入的非甾体芳基烷酸为2.9615双氯芬酸。取上述实施例制得的离子盐进行应用效果测试，具体如下：1、抗炎测试结合该非甾体芳基烷酸离子盐水溶性特点，该药物可应用于透皮注射。该抗炎测试使用酮洛芬苦参碱离子盐作为实验样品，实验动物通过多次皮肤涂抹诱导剂量受试样品(氨基苯甲酸乙酯)14天诱导期后，给予激发剂量的受试样品，观察实验动物，并与对照动物比较对激发接触受试样品的皮肤反应强度。该实验动物选取健康成年家兔，体重在3.5kg左右，其中5只家兔接受离子盐样品刺激诱导炎症，额外3只为空白对照(注射等体积的水)。根据酮洛芬和苦参碱在医学上的建议用量，每三天给受诱导炎症的家兔涂抹40μg/ml的非甾体芳基烷酸离子盐水溶液，连续观察2周，每三天记录一次炎症情况。表1非甾体芳基烷酸离子盐动物实验抗炎效果其余实施例制得的离子盐样品测试条件类似设计，且同样取得了类似的效果，在第14天时，有2～3只家兔炎症完全恢复，其余也可达到基本恢复水平，由此表明，本发明方案离子盐具有良好的抗炎效果。2、抗菌测试该抗菌测试使用酮洛芬苦参碱离子盐作为实验样品，结合该离子盐的抗菌原理和作用，制作接种5种菌：大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念球菌、结核菌、皮肤真菌的试验平板，每种菌种重复3次。在试验平板中，用灭菌小刀在试验平板上切割正方形(0.5cm×0.5cm)，用镊子将中间培养基挑去成正方形，往正方形中分别加入10μl、20μl及40μl浓度为20μg/ml的酮洛芬苦参碱离子盐样品，细菌在37℃细菌培养箱中培养24h，真菌在37℃真菌培养箱中培养7天；重复同样的方法和实验条件测试非甾体芳基烷酸单体酮洛芬的抗菌效果，取三次测试的抑菌圈平均值如下表2所示：表2为抑菌效果测试结果统计表上表中，空白对照使用的是对照溶剂，空白对照使用20μl去离子水。实验结果表明，该非甾体芳基烷酸离子盐对细菌和真菌，尤其是结核菌有着良好的抑制作用，而单体酮洛芬的抗菌效果明显弱于离子盐。取实施例2～7中的离子盐样品进行测试，测试条件与酮洛芬离子盐类似，结果也与酮洛芬离子盐类似，各细菌类抑菌圈均比芳基烷酸单体扩大2～11mm，而结核菌抑菌圈均可扩大10～13mm，皮肤真菌类可扩大1～5mm。由此表明，非甾体芳基烷酸离子盐的抑菌效果显著优于非甾体芳基烷酸，且对结核菌的效果增加最为明显。3、毒理性测试该毒理性测试使用酮洛芬苦参碱离子盐作为实验样品，其余离子盐样品测试条件类似。噻唑蓝(3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-h-tetrazoliumbromide，mtt)法又称mtt比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。实验前，将mtt粉末用磷酸盐缓冲液(phosphatebuffersaline，pbs)配制成5mg/ml的溶液，过滤除菌分装，避光储存于-20℃。临用前取出放置4℃。本实验所采用的测试细胞为市购的v79仓鼠肺细胞。在细胞接种阶段，收集对数生长期的v79细胞，用完全培养基将细胞浓度稀释成2000、3000、4000、5000、6000和8000cells/ml的细胞悬液，以每孔100μl细胞悬液接种于96孔板中，每个细胞浓度接种3孔即可，放入细胞培养箱内培养；在接种后的第48、72和96h取出96孔板，倒置显微镜下观察孔内细胞的生长汇合程度并拍照保存；确定好细胞接种浓度之后，按照上述方法以4000cells/ml细胞浓度接种于96孔板中，并培养24h使细胞贴壁。接下来是加入离子盐药品：1)取出接种细胞的96孔板，吸弃孔内培养基，对照组加入200μl完全培养基，加药组加入180μl完全培养基，每组设置6个复孔为宜；2)将药物(或药物的二甲基亚砜(dimethylsulfoxide，dmso)溶液)用完全培养基稀释成10倍给药浓度的系列梯度浓度给药溶液；3)以每孔20μl的量加入稀释的系列浓度梯度给药溶液，然后放入细胞培养箱内孵育72h。孵育结束后，取出96孔板，吸弃孔内药物溶液，用pbs清洗2次后加入20μlmtt溶液，然后放入细胞培养箱内孵育4h；孵育结束后，吸弃孔内mtt溶液，加入150μldmso，轻微震荡10min后用酶标仪在490nm处测定吸光度值。最后，将浓度转换为对数形式并将给药组吸光度均值除以对照组吸光度均值得到细胞存活率均值，通过ssps软件模拟，计算出药物ic50(mg/ml)，结果如表3所示：表3待测样品酮洛芬苦参碱离子盐和其组成单体的mtt毒理性测试ic50值药物名称ic50值(mg/ml)酮洛芬单体0.18苦参碱单体2.19酮洛芬苦参碱离子盐3.15从上表3可以看出，本发明方案离子盐相对于酮洛芬单体，毒性显著降低。取实施例2～7中的离子盐样品进行测试，测试条件与酮洛芬离子盐类似，测定结果的ic50值相对于非甾体芳基烷酸单体均提升10～20倍，因此，将非甾体芳基烷酸单体制备成离子盐可显著降低其毒性。以上仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的
技术领域：
，均同理包括在本发明的专利保护范围内。当前第1页1 2 3
技术特征：1.一种非甾体芳基烷酸离子盐，其特征在于：所述离子盐的阳离子由苦参碱形成，阴离子由非甾体芳基烷酸形成。
2.根据权利要求1所述的非甾体芳基烷酸离子盐，其特征在于：所述非甾体芳基烷酸选自具酮洛芬、阿司匹林、二氟尼柳、布洛芬、氟比洛芬、萘普生或双氯芬酸。
3.一种权利要求1或2所述非甾体芳基烷酸离子盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
取苦参碱加入水中，再加入非甾体芳基烷酸，搅拌下反应生成的产物即为所述非甾体芳基烷酸离子盐。
4.根据权利要求3所述的非甾体芳基烷酸离子盐的制备方法，其特征在于：添加的非甾体芳基烷酸的摩尔数不高于苦参碱的摩尔数；优选地，所述非甾体芳基烷酸与苦参碱的摩尔数为1:1。
5.根据权利要求3所述的非甾体芳基烷酸离子盐的制备方法，其特征在于：所述搅拌的时间为0.3～1h；优选地，搅拌时间为0.4～1h；更优选为0.4～0.6h。
6.根据权利要求3所述的非甾体芳基烷酸离子盐的制备方法，其特征在于：还包括对反应后的产物进行减压蒸馏、重结晶和干燥处理；优选地，所述干燥为真空干燥；更优选地，所述干燥处理为在30～50℃下真空干燥处理12～24h。
7.根据权利要求3所述的非甾体芳基烷酸离子盐的制备方法，其特征在于：所述非甾体芳基烷酸选自酮洛芬、阿司匹林、二氟尼柳、布洛芬、氟比洛芬、萘普生或双氯芬酸。
8.如权利要求1或2所述的非甾体芳基烷酸离子盐在制备用于炎症抑制剂或抑菌剂中的用途；优选地，所述抑菌剂为用于抑制结核菌的抑菌剂。
9.如权利要求1或2所述的非甾体芳基烷酸离子盐在制备防治炎症相关疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述药物的剂型选自溶液剂；优选地，所述溶液剂选自注射剂。
技术总结本发明公开了一种非甾体芳基烷酸离子盐及其制备方法与应用，所述离子盐的阳离子由苦参碱形成，阴离子由非甾体芳基烷酸形成。本发明方案的非甾体芳基烷酸离子盐属于水溶性较好的药物化合物离子盐，相对于非甾体芳基烷酸前驱体而言，其在水中的溶解性大大增强，由于离子盐具有缓释和渗透作用，较烷酸对肾脏的副作用，可以通过透皮给药，而非口服，从而避免口服引起的人体器官(肾脏、肝脏等)的损伤；具有抗炎和抗菌双重效果，在药物制备领域具有良好的应用前景。
技术研发人员：张嘉恒;袁菊懋;王岩;闫修瑜;陈正件;李志超;张晃淳
受保护的技术使用者：珠海萱嘉君行健康产业发展有限公司;珠海中科先进技术研究院有限公司
技术研发日：2020.03.17
技术公布日：2020.06.09
