本发明具体涉及一种抗丙肝药物索非布韦的制备方法。
背景技术：
索非布韦(sofosbuvir)，化学名为(s)-2-{(s)-{{(2r,3r,4r，5r)-5-[2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基]-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基}甲氧基}(苯氧基)磷酰基氨基}丙酸异丙酯，cas号:1190307-88-0，商品名为sovaldi，是由吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(fda)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(emea)批准在欧盟各国上市。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实，针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(svr)高达90％；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的svr为89％-95％；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的svr为61％-63％。索非布韦的临床试验还包含了一些丙肝合并肝硬化的患者，疗效也非常显著。
索非布韦的制备主要有两种合成方案，关键是中间体((2r,3r,4r,5r)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备，在此基础上，与2-三甲硅氧基-4-苯甲酰胺基嘧啶反应，水解，脱保护，最后与n-[(s)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-l-丙氨酸异丙酯反应制得索非布韦。方案一：从甘油醛缩丙酮，经瑞富马斯克反应，氧化，氟代，在甲基锂作用下羰基形成羟基，羟基保护，盐酸条件下水解关环，羟基保护，还原，氯代制得((2r,3r,4r,5r)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯，然后与n-(2-((三甲基甲硅烷基)氧基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺反应，水解，脱保护，最后与n-[(s)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-l-丙氨酸异丙酯反应制得索非布韦。如专利(ep2349029a1)。该方案合成过程中，关键中间体的合成采用瑞福马斯克反应收率低，氟代反应条件苛刻，毒性大，甲基锂强碱危险，总收率低。合成方案如下：
方案二：同样从油醛缩丙酮为起始原料，经witting反应，氧化，环合，羟基保护，氟代，脱保护，羟基再次保护，红铝还原，氯代制得((2r,3r,4r,5r)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯，然后与2-三甲硅氧基-4-苯甲酰胺基嘧啶反应，水解，脱保护，最后与n-[(s)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-l-丙氨酸异丙酯反应制得索非布韦。如专利(ep2349029a1)。该合成方案中witting反应需要在-70°反应，反应条件苛刻，同样氟代反应，反应试剂毒性大，危险，目标产物总收率低等缺点。具体反应如下：
技术实现要素：
发明目的：本发明的主要目的是提供一种成本低廉，操作简便的索非布韦的制备方法。该制备方法以r-甘油酸乙酯缩丙酮为起始原料，与α-氟代丙酸乙酯在叔丁醇钾作用下反应，羰基还原，羟基酰化，酸性条件下水解环合，羟基酰化，红铝还原，手性柱分离，制得索非布韦关键中间体((2r,3r,4r,5r)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯，2-羟基乙酰化，与2-三甲硅氧基-4-苯甲酰胺基嘧啶反应，酸性条件下脱苯甲酰氨基，脱羟基保护，最后与n-[(s)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-l-丙氨酸异丙酯反应制得索非布韦。
技术方案：一种抗丙肝药物索非布韦的制备方法，包括如下步骤：
第一步：3-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(1)
以r-甘油酸乙酯缩丙酮为原料，在叔丁醇钾碱性条件下，与α-氟代丙酸反应制得3-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(1)；具体反应如下：
第二步：3-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羟基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(2)
3-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯经硼氢化钠还原制得中间体3-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羟基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(2)；具体反应如下：
第三步：3-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(3)
3-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羟基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯与本家酰氯反应制得中间体3-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(3)；具体反应如下：
第四步：(3r,4r,5r)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羟甲基丁内酯的制备(4)
3-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯在盐酸中经水解，关环制得(3r)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羟甲基丁内酯(4)；具体反应如下：
第五步：(3r,4r,5r)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁内酯的制备(5)
(3r,4r,5r)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羟甲基丁内酯与苯甲酰氯反应制备(3r,4r,5r)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁内酯(5)；具体反应如下：
第六步：((2r,3r,4r,5r)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备(6)
(3r,4r,5r)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁内酯在紅铝作用下，还原制得((2r,3r,4r,5r)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(6)；具体反应如下：
第七步：((2r,3r,4r,5r)-3-(苯甲酰氧基)-5-乙酰氧基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备(7)
((2r,3r,4r,5r)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯与乙酸酐反应制得((2r,3r,4r,5r)-3-(苯甲酰氧基)-5-乙酰氧基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(7)；具体反应如下：
第八步：(2'r)-n-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3'，5'-二苯甲酸酯的制备(8)
((2r,3r,4r,5r)-3-(苯甲酰氧基)-5-乙酰氧基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(7)与2-三甲硅氧基-4-苯甲酰胺基嘧啶在氯化锡的作用下制备(2'r)-n-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3'，5'-二苯甲酸酯(8)；具体反应如下：
第九步：(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷3'，5'-二苯甲酸酯的制备(9)
(2'r)-n-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3'，5'-二苯甲酸酯在醋酸条件下脱苯甲酰胺基制备(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷3'，5'-二苯甲酸酯(9)；具体反应如下：
第十步：(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备(10)
(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷3'，5'-二苯甲酸酯水解制备(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(10)；具体反应如下：
第十一步：索非布韦的制备(11)
(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷与n-[(s)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-l-丙氨酸异丙酯在叔丁基氯化镁的作用下制得索非布韦(11)；具体反应如下：
有益效果：本发明提供了一种索非布韦的制备新方法。本发明的优势是：(一)所用原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，所得最终产品纯度高。(二)无危险工艺，设备简单。(三)路线新颖，合成路线短。
附图说明
图1是本发明的索非布韦的氢谱示意图；
图2是本发明的索非布韦的碳谱示意图；
图3是本发明的索非布韦的dept谱示意图；
图4是本发明的索非布韦二维谱示意图一；
图5是本发明的索非布韦二维谱示意图二；
图6是本发明的索非布韦的质谱示意图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以使本领域的技术人员能够更好的理解本发明的优点和特征，从而对本发明的保护范围做出更为清楚的界定。本发明所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
本发明的合成路线如下：
实施例1：3-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(1)
取500毫升圆底烧瓶中，加入175克β-甘油酸乙酯缩丙酮，dmf200毫升，叔丁醇钾224克，α-氟代丙酸乙酯130克，反应体系升温至80°反应10h,反应结束后，反应液倒入冰水中，400毫升乙酸乙酯萃取两次，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，残留物减压蒸馏得浅黄色液体206g(压力5毫米汞柱，收集温度70-75°)收率83％.
实施例2：3-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羟基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(2)
取500毫升圆底烧瓶，加入124克中间体1，乙醇200毫升，冰浴冷却至0°，分批加入硼氢化钠10克，加入过程中，控制温度不超过5°，30分钟加完，加完后，体系继续反应2h,反应结束后，向反应体系中加入20毫升稀盐酸(1mol/l),继续搅拌10分钟，碳酸氢钠调节体系至中性，减压回收乙醇，400毫升乙酸乙酯萃取两次，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物减压蒸馏得浅黄色液体113克(5毫米汞柱，收集温度90-94°)，收率91％。
实施例3：3-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(3)
取500毫升三口反应瓶，装上恒压滴液漏斗，氮气保护装置，氮气保护下，向体系中加入62克中间体3，二氯甲烷100毫升，三乙胺30克，冰浴冷却至5°以下，滴加本家酰氯40克，滴加过程中，温度不超过10°，滴加完毕后，体系升温至40度反应1h,反应结束后，向体系中加入100毫升水，分液，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，得黄色固体，乙酸乙酯：石油醚＝1:1重结晶得淡黄色固体83.1克，收率94％。
实施例4：(3r,4r,5r)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羟甲基丁内酯的制备(4)
取250毫升单口瓶，加入35.4克中间体3，工业乙醇70毫升，浓盐酸20毫升，升温至50°反应6h,反应结束后，减压回收乙醇，加入二氯甲烷100毫升，搅拌分散，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，异丙醚重结晶得黄色固体22.8克，收率85％.
实施例5：(3r,4r,5r)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁内酯的制备(5)
取250毫升三口反应瓶，向体系中加入15克中间体4，二氯甲烷80毫升，三乙胺12克，冰浴冷却至0°以下，滴加本家酰氯15克，滴加过程中，温度不超过10°，滴加完毕后，体系升温至室温反应3h,反应结束后，向体系中加入100毫升水，分液，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，得黄色固体，甲苯重结晶得灰白色固体32.4克，收率87％。
实施例6：((2r,3r,4r,5r)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备(6)
取500毫升三口反应瓶，装上恒压滴液漏斗，氮气保护装置，干燥得四氢呋喃100毫升，氮气换气，加入50毫升红铝(70％甲苯溶液)，冰浴冷却至零下10°，向体系中缓慢滴加37.2克中间体5的四氢呋喃(100毫升)溶液，滴加过程中，温度不超过零下5°，滴加完毕后，体系保温反应3h,反应结束后，向体系中滴加50毫升饱和的氯化铵溶液，滴加完毕后，继续反应30分钟，反应结束后，减压回收溶剂，残留物中加入乙酸乙酯搅拌分散，过滤，滤液水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，残留物减压蒸馏得浅黄色固体34.5克，收率93％.浅黄色固体经手性柱分离得中间体6，31.5克，收率90％.
实施例7：((2r,3r,4r,5r)-3-(苯甲酰氧基)-5-乙酰氧基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备(7)
取250毫升反应瓶，加入37.4克中间体6，乙酸酐20克，二氯甲烷80毫升，三乙胺15克，室温反应6h,tlc追踪，反应结束后，向反应体系中加入100毫升水，200毫升乙酸乙酯萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，得黄色固体，异丙醇重结晶得白色固体38.7克，收率93％。
实施例8：(2'r)-n-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3'，5'-二苯甲酸酯的制备(8)
取250毫升三口反应瓶，装上恒压滴液漏斗，氮气保护装置，向体系中加入41.6克中间体7，150毫升氯苯，2-三甲硅氧基-4-苯甲酰胺基嘧啶25克，氮气保护下，体系冰浴冷却至10°以下，缓慢滴加28克四氯化锡，滴加完毕后，保温反应1h,之后反应体系缓慢升温至室温，继续反应4h,然后反应体系继续升温至60°继续反应12h,反应结束后，反应体系冷却至室温，冰盐浴下冷却至-5°，向反应体系中滴加碳酸氢钠的饱和溶液200毫升，搅拌30分钟，200毫升乙酸乙酯萃取两次，水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂得黄色固体，乙醇重结晶得白色固体43克，收率83％.
实施例9：(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷3'，5'-二苯甲酸酯的制备(9)
取250毫升反应瓶，向反应体系中加入25.5克中间体8，冰乙酸80毫升(90％)，加热回流反应10h,反应结束后，减压回收一部分溶剂，大约一半左右，残留物缓慢倒入冰水中，析出大量白色固体，过滤，滤饼水洗至中性，真空干燥，得白色固体22.5克，收率96％.
实施例10：(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备(10)
取500毫升反应瓶，加入300毫升甲醇，冰浴冷却至-5°左右，缓慢通入氨气30分钟制备氨的甲醇饱和溶液，然后向体系中加入47克中间体9，保温反应5h,然后缓慢升温至室温继续反应12h,反应结束后，减压回收溶剂，残留物分散至二氯甲烷中打浆，过滤，滤饼无水乙醇洗涤，真空干燥得白色固体25克，收率93％.
实施例11：索非布韦的制备(11)
取100毫升三口反应瓶，装上恒压滴液漏斗，氮气保护装置，搅拌装置，加入2.6克中间体10，50毫升干燥得四氢呋喃，冰浴下体系冷却至0°，滴加1mol/l的叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液(含有叔丁基氯化镁2.32克)，30分钟左右滴完，滴加完毕后，体系搅拌40分钟左右，然后缓慢滴加5克n-[(s)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-l-丙氨酸异丙酯的四氢呋喃溶液30毫升，滴加过程中控制体系的温度不超过5°，滴加完毕后，保温反应4h,之后体缓慢升温至室温继续反应6h,反应结束后，反应体系冷却至0°左右，滴加50％的冰乙酸水溶液淬灭反应体系，100毫升乙酸乙酯萃取，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物甲基叔丁基醚重结晶得白色固体4克，收率76％。
本发明提供了一种索非布韦的制备新方法，图1-图6是本发明的索非布韦合成的最终产品的谱图，本发明的优势是：(一)所用原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，所得最终产品纯度高。(二)无危险工艺，设备简单。(三)路线新颖，合成路线短。
1.一种抗丙肝药物索非布韦的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
第一步：3-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(1)
以r-甘油酸乙酯缩丙酮为原料，在叔丁醇钾碱性条件下，与α-氟代丙酸反应制得3-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(1)；具体反应如下：
第二步：3-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羟基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(2)
3-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯经硼氢化钠还原制得中间体3-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羟基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(2)；具体反应如下：
第三步：3-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(3)
3-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羟基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯与本家酰氯反应制得中间体3-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(3)；具体反应如下：
第四步：(3r,4r,5r)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羟甲基丁内酯的制备(4)
3-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯在盐酸中经水解，关环制得(3r)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羟甲基丁内酯(4)；具体反应如下：
第五步：(3r,4r,5r)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁内酯的制备(5)
(3r,4r,5r)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羟甲基丁内酯与苯甲酰氯反应制备(3r,4r,5r)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁内酯(5)；具体反应如下：
第六步：((2r,3r,4r,5r)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备(6)
(3r,4r,5r)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁内酯在紅铝作用下，还原制得((2r,3r,4r,5r)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(6)；具体反应如下：
第七步：((2r,3r,4r,5r)-3-(苯甲酰氧基)-5-乙酰氧基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备(7)
((2r,3r,4r,5r)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯与乙酸酐反应制得((2r,3r,4r,5r)-3-(苯甲酰氧基)-5-乙酰氧基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(7)；具体反应如下：
第八步：(2'r)-n-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3'，5'-二苯甲酸酯的制备(8)
((2r,3r,4r,5r)-3-(苯甲酰氧基)-5-乙酰氧基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(7)与2-三甲硅氧基-4-苯甲酰胺基嘧啶在氯化锡的作用下制备(2'r)-n-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3'，5'-二苯甲酸酯(8)；具体反应如下：
第九步：(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷3'，5'-二苯甲酸酯的制备(9)
(2'r)-n-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3'，5'-二苯甲酸酯在醋酸条件下脱苯甲酰胺基制备(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷3'，5'-二苯甲酸酯(9)；具体反应如下：
第十步：(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备(10)
(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷3'，5'-二苯甲酸酯水解制备(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(10)；具体反应如下：
第十一步：索非布韦的制备(11)
(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷与n-[(s)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-l-丙氨酸异丙酯在叔丁基氯化镁的作用下制得索非布韦(11)；具体反应如下：
