本发明属于化学合成领域，特别涉及一种腺苷衍生物的合成及应用。
背景技术：
甲基硫腺苷/s-腺苷高半胱氨酸核苷酶(methylthioadenosine/s-adenosylhomocysteinenucleosidase，sahn)蛋白主要涉及到两种分解反应。因为哺乳动物和原核动物细胞中在可利用的新陈代谢5’-甲基硫腺苷(5′-methylthioadenosine,mta)的分解上存在差异。在哺乳动物细胞中，mta在一种特殊的mta磷酸化酶的作用下，被分解成5-甲基化硫代核糖-1-磷酸(mtrp)和腺嘌呤。腺嘌呤参与到嘌呤补救途径中，而mtrp循环经一系列的酶促反应，生成甲硫氨酸。而在许多病原性的微生物中没有mta磷酸化酶，mta被sahn蛋白分解为mtr和腺嘌呤，然后mtr被mtr激酶磷酸化为mtrp。
技术实现要素：
为弥补现有技术的不足，本发明提供了一种腺苷衍生物的合成及应用。
本发明的发明构思是：由于mta不带生物素，所以mta不能与带有链和亲霉素的streptavidindonorbeads结合，因此需要在mta结构的基础上将生物素的结构引入到化合物中，而底物mta与sahn结合的中心位点是嘌呤碱基部分，于是发明人选择同样拥有嘌呤碱基的六氯嘌呤核苷进行结构的改造，以六氯嘌呤核苷为结构基础，以性质稳定的
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种腺苷类化合物，具有如式ⅰ所示结构：
上述腺苷类化合物的制备方法如下：
(1)化合物1的合成
首先将6-氯嘌呤核苷6-chloropurineriboside溶于适量的正丙醇n-propanol溶剂中，然后入催化剂乙二胺ethylenediamine和n，n-二异丙基乙胺dipea，70-80℃反应2.5-3小时生成化合物1。6-氯嘌呤核苷、乙二胺和n，n-二异丙基乙胺摩尔当量比为1：1.4：2。优选在80℃条件下回流反应3小时得到化合物1。
(2)化合物2的合成
将生物素用干燥好的n-n二甲基甲酰胺dmf溶解后，加入n-羟基硫代琥珀酰亚胺nhs和edci盐酸盐在室温下反应7h后，向上述反应混合物中加入n-乙基二异丙胺dipea和化合物1并继续在常温下反应3h得到化合物2。各物质摩尔当量比为生物素：n-羟基硫代琥珀酰亚胺：edci盐酸盐：n-乙基二异丙胺：化合物1＝1.2：1.2：3：5：1。本发明所述的edci盐酸盐为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)。
本发明同时请求保护上述化合物在筛选抑制剂制备上的应用。
本发明通过设计潜在sahn蛋白的抑制剂，将生物素的结构引入到腺苷中，得到的化合物可以替代mta，构建出一个基于alphalisatechnology筛选抑制剂的体系，有选择性的杀死入侵的微生物。为今后合成带有生物素结构的嘌呤类衍生物提供了新的合成方法，也为开发具有更高特异性和稳定性的抑制剂，以及免疫学研究提供了新型化合物。
有益效果：
(1)本发明具有反应温度低，反应时间短，纯化方法简单，产率高等优点。
(2)本发明设计的核苷类化合物结构以酰胺键替代氨基键，分子化学稳定性更高。
(3)本发明合成的化合物成本低，具有一定的经济效益。
附图说明
图1alphalisatechnology的筛选体系；
图2为本发明化合物1的氢谱；
图3为本发明化合物1的质谱；
图4为本发明化合物2的氢谱；
图5为本发明化合物2的碳谱；
图6为本发明化合物2的质谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例详述本发明，但不限制本发明的保护范围。如无特殊说明，本发明所采用的实验方法均为常规方法，所用实验器材、材料、试剂等均可从商业途径获得。
实施例1
本实施例中腺苷类化合物制备反应式如下所示：
反应式(ⅰ)中，数字1-8分别代表如下溶剂或催化剂：1为乙二胺；2为n，n-二异丙基乙胺；3为正丙醇；4为n-羟基琥珀酰亚胺；5为碳化二亚胺；6为n-乙基二异丙胺；7为n-n二甲基甲酰胺。
化合物1的合成：首先将6-氯嘌呤核苷(500mg，1.74mmol)溶于20ml正丙醇后，加入乙二胺(164μl,2.43mmol)和dipea(609μl，3.48mmol)在80℃条件下回流反应两个半小时。反应结束后，将溶剂蒸干后，利用旋转蒸发仪蒸干溶剂，用柱层析(dcm：meoh＝10:1)分离提纯后得到化合物1(370mg，74％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.37(s,1h),8.25(s,1h),7.84(s,1h，exchanged),5.64(dd,j＝11.0,2.0hz,1h),4.05–3.95(m,1h),3.73–3.58(m,3h，exchanged),2.95(t,j＝6.4hz,2h),2.33–2.20(m,1h),2.01–1.90(m,2h),1.83–1.67(m,1h),1.57(dt,j＝8.0,5.1hz,2h).esi-hrmsfor[m h] :calcd.for311.15,found311.25.
化合物2的合成：将生物素(350mg，1.43mmoll)用干燥好的dmf溶解后，加入nhs(165mg，1.43mmol)和edci盐酸盐(686mg，3.58mmol)在室温下反应7h后，向上述反应混合物中加入dipea(1000μl，6.0mmol)和化合物1(370mg，1.19mmol)并继续在常温下反应3h，冷冻干燥去除溶剂后，用柱层析(dcm：meoh＝10:1)分离纯化的化合物2(155.4mg，42％)。
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.34(s,1h),8.20(s,1h),7.91(s,1h),7.81(s,1h),6.39(s,1h),6.34(s,1h),5.86(s,1h),5.42(s,2h),5.19(s,1h),4.58(s,1h),4.28(s,1h),4.13(s,2h),3.94(s,1h),3.64(s,2h),3.52(s,3h),3.02(s,2h),2.78(s,2h),2.03(t,j＝7.3hz,2h),1.47(s,3h),1.25(s,2h),0.95(s,1h).13cnmr(100mhz,cd3od)δ176.29,165.05,155.26,152.50,148.14,140.56,120.10,89.44,86.66,74.30,71.29,62.22,62.11,60.40,55.63,40.38,39.90,38.95,35.74,28.28,28.10,25.48.esi-hrmsfor[m na] :calcd.for559.21,found559.20.
分别检测mta及实施例1合成的化合物与测试蛋白的亲和常数，将mta及实施例1合成的化合物2使用实验者自配的或者微量热泳动技术(microscalethermophoresis，mst)优化的缓冲液(50mmtris(ph7.4),150mmnacl,10mmmgcl2,0.05％tween-20)做16个梯度稀释，一般最高的浓度值为预计kd值的20倍。10μl梯度稀释的合成的化合物和10μl固定浓度的标记蛋白混合后静置反应一会，混合的样品装载到玻璃毛细管中，然后通过mst-nt.115设备进行分析。结果显示其亲和常数相近，分别是347μm与352μm，该实验结果表示本发明合成的化合物可以替代底物mta进行筛选体系的构建。
以上所述，仅为本发明创造较佳的具体实施方式，但本发明创造的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明创造披露的技术范围内，根据本发明创造的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明创造的保护范围之内。
1.一种腺苷类化合物，其特征在于，具有如式ⅰ所示结构：
2.权利要求1所述的腺苷类化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)首先将6-氯嘌呤核苷溶于适量的正丙醇溶剂中，然后入催化剂乙二胺和n，n-二异丙基乙胺，70-80℃反应2.5-3小时生成化合物1；其中，6-氯嘌呤核苷、乙二胺和n，n-二异丙基乙胺摩尔当量比为1：1.4：2；
(2)将生物素用干燥好的n-n二甲基甲酰胺溶解后，加入n-羟基硫代琥珀酰亚胺和edci盐酸盐在室温下反应7h后，向上述反应混合物中加入n-乙基二异丙胺和化合物1并继续在常温下反应3h得到化合物2；各物质摩尔当量比为生物素：n-羟基硫代琥珀酰亚胺：edci盐酸盐：n-乙基二异丙胺：化合物1＝1.2：1.2：3：5：1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在80℃条件下回流反应3小时得到化合物1。
4.权利要求1所述的化合物在筛选抑制剂制备上的应用。
技术总结