本发明涉及一种放射性同位素标记的前列腺特异性膜抗原(psma)结合化合物，以及其前体化合物。所述化合物在核医学中作为用于前列腺癌的各种疾病状态的示踪剂和成像剂的应用的领域。
背景技术：
：前列腺癌(pca)是全球范围内男性第二位最常见的癌症，其死亡率在男性癌症中排名第五，2018年全球因pca死亡人数接近40万。转移、复发以及雄激素治疗抵抗是导致前列腺癌患者死亡的主要原因。目前临床上对于转移、复发和雄激素治疗抵抗性前列腺癌尚缺乏有效的诊断方法和治疗方案。传统解剖影像方法如计算机断层扫描(ct)、磁共振(mr)成像和超声均存在明显缺陷。分子成像可以从分子水平上理解肿瘤生理学，从而实现更精确的预后判断和疗效监测。18f标记的脱氧葡萄糖(fdg)是临床最常用的分子影像探针，但由于pca相对低代谢，所以18f-fdgpet/ct对于pca诊断价值有限。目前临床上正在探索其它放射性分子影像示踪剂对pca进行检测，包括放射性标记的胆碱类药物(11c-choline)、放射性标记的乙酸盐(11c-acetate)、放射性标记的睾酮(18f-fdht)，抗-1-氨基-3-[18f]氟环丁基-1-羧酸(18f-facbc)和1-(2-脱氧-2-[18f]-氟-l-阿糖基呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶(18f-fmau)等。它们各自通过不同的机制来反映前列腺癌状态，但其中没有一种药物是理想的(即易于合成、极少泌尿系统代谢且具有肿瘤特异性摄取)。前列腺特异性膜抗原(psma)是一种在前列腺癌细胞表面高度特异性表达的蛋白，在转移性激素抵抗型pca中表达会进一步升高。由于转移性激素抵抗型pca恶性程度高，预后差，且是pca发展的必经阶段，，因此psma是非常优秀的一个pca诊断和治疗的靶标。已经成功市场化的就是一款针对psma的单抗类核素显像剂，它早于上世纪90年代就被美国食品药品监督管理局(u.s.foodanddrugadministration，fda)批准用于前列腺癌显像。然而和psma结合位点位于细胞膜内，主要结合肿瘤的坏死部分而不是活的肿瘤细胞，因此并未得到推广。最近研究表明，基于谷氨酸-脲-谷氨酸(gug)或谷氨酸-脲-赖氨酸(gul)构建的一类小分子化合物呈现出psma的高亲和力，借助于各种放射性核素可用于前列腺癌的诊断和治疗。目前临床上进行实验性研究的一些化合物如68ga-psma11，18f-dcfpyl，18f-fdcbc，99mtc-mip-1404，99mtc-hynic-alug等。然而这些化合物全部或部分从泌尿系统排泄，会影响pca原发灶及术后前列腺床局部复发的诊断。技术实现要素：本发明满足了针对前列腺癌的新的组织特异性的化合物，以及它们在核医学中作为pca的显像剂和示踪剂。特别地，本发明提供了与现有技术在修饰方面不同的成像剂，所述的成像剂在之前未知晓或者未被建议，旨在解决显像剂泌尿系统排泄，膀胱高摄取易掩盖肿瘤病灶的问题。为解决上述问题，本发明涉及由以下通式(ⅰ)表示的化合物：其中：m是0至5的整数；n是0至5的整数；f，g为0或者1；r和r'各自独立选自h或者烷基；q为-cooh、-sooh、-so3h、-so4h、-pooh、-po3h、或-po4h2x为苯基、奈基、联苯基、吲哚基、苯并噻唑基、或喹啉基；y为芳基、被取代的芳基、杂环芳基、被取代的杂环芳基、环烷基、被取代的环烷基，n-哌啶基或n-甲基化的哌啶基盐；aa1为天然或非天然氨基酸、或-ch2ch2-；在此基础上，本发明还提供一种放射性核素配合物，所述的配合物可用于靶组织spect/ct显像。具体地说，所述的放射性核素配合物包含放射性核素和本发明所述的psma小分子抑制剂，其具有通式(ⅱ)所示的结构：其中：m是0至5的整数；n是0至5的整数；f，g为0或者1；r和r'各自独立选自h或者烷基；q为-cooh、-sooh、-so3h、-so4h、-pooh、-po3h、或-po4h2x为苯基、奈基、联苯基、吲哚基、苯并噻唑基、或喹啉基；y为芳基、被取代的芳基、杂环芳基、被取代的杂环芳基、环烷基、被取代的环烷基，n-哌啶基或n-甲基化的哌啶基盐；aa1为天然或非天然氨基酸、或-ch2ch2-；l为n-三(羟甲基)甲基甘氨酸、乙二胺二乙酸、三苯基膦三间磺酸盐、烟酸、葡庚糖酸盐，葡糖胺、甘露糖醇、或二苯基膦苯甲酸。如果没有另行说明，在本发明中，术语“烷基”本身或作为另一分子的一部分，是指直链或支链或环状烃基、或它们的组合，其可以是完全饱和的、单或多不饱和的，以及可以包括二价和多价基团。“烷基”残基优选是c1至c10并且可以是未取代或取代的(例如用卤素)。优选的烷基残基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基或正辛基等。这同样也适用于优选具有3至10个碳原子的相应的环烷基化合物，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基、以及高级同系物和异构体。除非另有说明，否则术语"烷基"还用来包括烷基的那些衍生物，如"杂烷基"、"卤代烷基"和"高烷基"。如在本文中所使用的，术语"芳基"是指闭环结构，其具有至少一个具有共轭π电子系统的环并且包括碳环芳基和杂环芳基(或"杂芳基"或"杂芳族的")基团。碳环或杂环芳族基团可以含有5至20个环原子。上述术语包括共价连接的单环或稠环多环(即，共享相邻对的碳原子的环)基团。芳族基团可以是未取代或取代的。"芳族"或"芳基"基团的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、蒽基和菲基。用于每种上述芳基和杂芳基环系统的取代基选自本文中所描述的可接受的取代基(例如烷基、羰基、羧基或卤素)。当连同其他术语(包括但不限于芳氧基、芳硫氧基、芳烷基)一起使用时，术语"芳基"包括芳基和杂芳基环。因此，术语"芳烷基"或"烷芳基"用来包括那些基团，其中芳基连接于烷基(包括但不限于苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，其包括那些烷基，其中碳原子(包括但不限于亚甲基)已被杂原子取代，仅作为示例，被氧原子取代。这样的芳基的实例包括但不限于苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等。“杂芳基"是指这样的芳基，其含有至少一个选自n、o和s的杂原子；其中氮和硫原子可以被可选地氧化，而氮原子可以被可选地季铵化。杂芳基可以是取代或未取代的。可以通过杂原子将杂芳基连接于分子的剩余部分。适宜的基团的非限制性实例包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基。术语"氨基酸"是指天然存在和非天然氨基酸，以及以类似于天然存在的氨基酸的方式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然氨基酸是20种常见的处于它们的d-或l-形式的氨基酸(丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸)以及吡咯赖氨酸和硒代半胱氨酸。氨基酸类似物是指这样的化合物，其具有和天然存在的氨基酸相同的基本化学结构，仅作为示例，离碳(ex-carbon)，其结合于氢、羧基、氨基和r基团。这样的类似物可以具有经修饰的r基团(通过举例的方式，正亮氨酸)或可以具有经修饰的肽主链，同时仍保留和天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸类似物的非限制性实例包括高丝氨酸、正亮氨酸、蛋氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。在本文中可以通过它们的名称、它们的通常已知的三字母符号或通过单字母符号(由iupac-iub生化命名委员会推荐的)来提及氨基酸。"非天然氨基酸"是指这样的氨基酸，其不是20种常见氨基酸或吡咯赖氨酸或硒代半胱氨酸的之一。可以与术语"非天然氨基酸"同义使用的其他术语是"非天然编码的氨基酸"、"非天然氨基酸"、"非天然存在的氨基酸"或“人造氨基酸"。术语"非天然氨基酸"包括但不限于这样的氨基酸，其是通过对天然编码氨基酸在它们的主链或侧链中的修饰而发生。在一些实施方式中，非天然氨基酸包含羰基、乙酰基、氨氧基、肼基团、酰肼基团、氨基脲基、叠氮基或炔基。在一种优选实施方式中，非天然氨基酸具有以下化学式：其中并且r'＝h、cooh、ch2cooh、c2h4cooh、ch(cooh)2、ch(ch2cooh)2、ch(cooh)(ch2cooh)、ch2ch(cooh)2、或so3h；i＝1-3；r＝h、ch3。优选的是将亲水元素带入通式i的化合物的那些氨基酸。本文中的一些残基(包括但不限于非天然氨基酸)可以以若干互变异构形式而存在。所有这样的互变异构形式被视为本文中所描述的化合物的一部分。另外，本文中任何化合物的所有烯醇酮形式被视为本文中所描述的组合物的一部分。可以在分子内通过肽或酰胺键结合aa1，即，天然氨基酸和/或非天然存在的氨基酸。然而，在酸性氨基酸(例如谷氨酸、天冬氨酸)的情况下，结合可替代地经由α-、β或γ-位置。尽管优选的是z基团是–cooh，但它可以容易被生物空(biosteric)替代物如-so2h、-so3h、-so4h、-po2h、-po3h、-po4h2所替换，见例如“thepracticeofmedicinalchemistry”(academicpressnewyork,1996),page203。在本发明的含义内，除非在残基的定义中另有说明，否则所有残基被认为是可组合的。认为披露了它们的所有可以想象的亚组。根据本发明，所有手性c原子应具有d-和/或l-构型；此外在一种化合物内的组合应该是可能的，即一些手性c原子可以是d-构型而其他手性c原子可以是l-构型。本发明提供的式(i)化合物，可优选自，但不限于具下述结构的化合物：本发明提供的式(ii)的配合物，可优选自，但不限于下述结构的配合物：其中：l为n-三(羟甲基)甲基甘氨酸、乙二胺二乙酸、三苯基膦三间磺酸盐、烟酸、葡庚糖酸盐，葡糖胺、甘露糖醇、或二苯基膦苯甲酸。本发明提供的上述化合物或配合物，可在患者中成像的方法中使用，在诊断前列腺癌和/或其转移灶的方法中使用，或在治疗前列腺癌和/或其转移灶的方法中使用。本发明还提供一种药物组合，所述药物组合物包括前述的化合物或配合物，或其药用前药、盐或酯，以及药用载体。此类药物组合物可在患者中成像的方法中使用，在诊断前列腺癌和/或其转移灶的方法中使用，或在治疗前列腺癌和/或其转移灶的方法中使用。本发明的通式(ⅱ)的99mtc配合物可用于前列腺癌和/或其转移灶的spect/ct显像，为前列腺癌的诊断提供新方法。本发明通过对psma药效基团和放射性配位基团中间连接体的修饰，调节整体化合物的亲脂性，提高化合物通过肝胆代谢的比例，减低泌尿系统的排泄，从而避免生理性摄取对显像结果的不良影响。相比于其他重要的psmaspect示踪剂，本发明的化合物，特别是99mtc-hynic-psma-xl-3突出的低尿清除使得能极好地评估前列腺癌。因此，根据本发明的示踪剂完全适合于前列腺癌原发和复发的初步诊断。附图说明图1为hynic-psma-xl-2的hplc紫外谱图。图2为hynic-psma-xl-2的质谱谱图。图3为hynic-psma-xl-3的hplc紫外谱图。图4为hynic-psma-xl-3的质谱谱图。图5为99mtc-hynic-psma-xl-2的radio-hplc谱图。图6为99mtc-hynic-psma-xl-3的radio-hplc谱图。图7为99mtc-hynic-psma-xl-2和99mtc-hynic-psma-xl-3体外稳定性。图8为99mtc-hynic-psma-xl-2对lncap肿瘤模型的spect/ct显像图。图9为99mtc-hynic-psma-xl-3对lncap肿瘤模型的spect/ct显像图。图10为前列腺癌患者注射99mtc-hynic-psma-xl-3后spect/ct显像不同组织的靶本比值(tbr)图。图11原发前列腺癌患者注射99mtc-hynic-psma-xl-3后spect/ct显像典型图像。图12全身多处转移前列腺癌患者注射99mtc-hynic-psma-xl-3后spect/ct显像典型图像。图13为前列腺癌患者99mtc-hynic-psma-xl-3spect/ct显像病灶和相应手术标本免疫组化图。显示前列腺癌患者99mtc-hynic-psma-xl-3spect/ct显像病灶与对应手术标本免疫组化psma表达高度一致。实施例下面的实施例更纤细地解释了本发明，但是不以任何方式解释为本发明仅限制于举例说明的实施方式。实施例1glu-urea-lys-2nai-amb-glu-glu-hynic(hynic-psma-xl-2)的合成采用固相合成法合成，以2-ctc树脂固定的2mmol叔丁酯保护的谷氨酸为起始原料，加入2moln,n'-羰基二咪唑，室温下反应过夜，dmf洗去未反应的n,n'-羰基二咪唑，然后加入三氟甲(烷)磺酸甲酯和三乙胺反应1h，然后在加入fmoc-lys(otbu)-nh2反应2h。之后在dmf中，以1.96mmol的hobt和2mmol的dic作为酰胺化催化剂，依次加入2mmol的fmoc-2nai-oh，fmoc-4-氨甲基-苯甲酸，fmoc-glu(otbu)-oh，fmoc-glu(otbu)-oh和boc-hynic。最后用三氟乙酸、三异丙基硅烷和水(95/2.5/2.5)组成的混合物去除保护和2-ctc树脂，得到粗产品。所得粗产品用制备型rp-hplc分离纯化，并通过分析型rp-hplc和lc-ms来分析纯化后产品。其hplc谱图见图1所示，质谱图见图2所示。实施例2glu-urea-lys-2nai-amb-glu-hynic(hynic-psma-xl-3)的合成采用固相合成法合成，以2-ctc树脂固定的2mmol叔丁酯保护的谷氨酸为起始原料，加入2moln,n'-羰基二咪唑，室温下反应过夜，dmf洗去未反应的n,n'-羰基二咪唑，然后加入三氟甲(烷)磺酸甲酯和三乙胺反应1h，然后在加入fmoc-lys(otbu)-nh2反应2h。之后在dmf中，以1.96mmol的hobt和2mmol的dic作为酰胺化催化剂，依次加入2mmol的fmoc-2nai-oh，fmoc-4-氨甲基-苯甲酸，fmoc-glu(otbu)-oh和boc-hynic。最后用三氟乙酸、三异丙基硅烷和水(95/2.5/2.5)组成的混合物去除保护和2-ctc树脂，得到粗产品。所得粗产品用制备型rp-hplc分离纯化，并通过分析型rp-hplc和lc-ms来分析纯化后产品。其hplc谱图见图3所示，质谱图见图4所示。实施例3hynic-psma-xl-2和hynic-psma-xl-3亲和力测定采用表明等离子共振(surfaceplasmonresonance,spr)测定hynic-psma-xl-2和hynic-psma-xl-3与psma蛋白的结合力。因hynic-psma-xl-2和hynic-psma-xl-3解离均非常慢，kd均超出仪器检测限(1e-6)，根据ka结果计算得出最终hynic-psma-xl-2结合psma蛋白的kd值应小于6.43pm，hynic-psma-xl-3结合psma蛋白的kd值应小于4.857pm。为与已报道psma抑制剂对比，同时以相同方法测定了psma11，19f-psma1007，2-pmpa以及本课题组公开报道的hynic-alug化合物。具体kd值见表1。表1不同psma抑制剂与psma亲和kd值化合物kd值(spr方法)hynic-psma-xl-2<6.43pmhynic-psma-xl-3<4.897pm2-pmpa9.868nmpsma111.255nm19f-psma100764.92nmhynic-alug299.4nm结果证实hynic-psma-xl-2和hynic-psma-xl-3与psma的亲和力要远远大于已报道化合物。实施例499mtc-hynix-psma-xl-2配合物的制备：20μghynix-psma-xl-2加入0.5mledda溶液(20mg/ml)和0.5mltricine溶液(40mg/ml)溶解，然后依次加入30μlsncl2溶液(1mg/ml)和1100mbqna99mtco4淋洗液，沸水浴反应10min，即得目标化合物99mtc-hynix-psma-xl-2，采用radio-hplc测定其放射化学纯度大于99％，相关分析谱图见图5所示。实施例599mtc-hynix-psma-xl-3配合物的制备：20μghynix-psma-xl-3加入0.5mledda溶液(20mg/ml)和0.5mltricine溶液(40mg/ml)溶解，然后依次加入30μlsncl2溶液(1mg/ml)和1100mbqna99mtco4淋洗液，沸水浴反应10min，即得目标化合物99mtc-hynix-psma-xl-3，采用radio-hplc测定其放射化学纯度大于99％，相关分析谱图见图6所示。实施例6配合物体外稳定性实验：取一定量99mtc-hynix-psma-xl-2和99mtc-hynix-psma-xl-3分别加入到pbs以及新鲜小鼠血清中，于不同时间点测定放射化学纯度，检测两个配合物的稳定性。结果见图7,6h后两个配合物放射化学纯度均大于90％，保持较高稳定性。实施例7细胞摄取实验：人前列腺癌lncap细胞(psma阳性)在含10％胎牛血清、1％青霉素－链霉素双抗的rpmi1640培养液中，于37℃的5％co2培养箱中培养，保持饱和湿度，培养。细胞于对数期时，用0.25％胰酶消化收集细胞，经pbs液洗涤2次，制成细胞悬液培养。在24孔细胞培养皿每个孔置入固定细胞数的细胞株(1.0×106cell/1ml)，经对数生长期后进行实验。摄取实验分实验组和阻断组，每孔加入0.5μci配合物99mtc-hynix-psma-xl-2或者99mtc-hynix-psma-xl-3，其中阻断组提前半小时加入过量的psma抑制剂2-pmpa(1000倍摩尔当量)，平行6组实验。1h后将培液吸出，置于γ计数管中，pbs洗涤3次，洗涤液和培液合并保存。然后胰酶消化细胞，将细胞收集于另一计数管中，采用γ计数器测定计数，计算细胞摄取百分比，结果见表2：表2lncap细胞摄取实验结果化合物实验组阻断组hynix-psma-xl-216.54±1.33％3.07±0.80％hynix-psma-xl-314.01±1.11％2.66±0.51％结果表明99mtc-hynix-psma-xl-2和99mtc-hynix-psma-xl-3均能高度特异性结合psma阳性的lncap细胞。实施例8spect显像研究：scid小鼠，雄性，体重18～20g，由上海斯莱克实验动物有限公司提供，在复旦大学实验动物部spf级动物实验室饲养。在动物房适应性饲养两天后，于裸鼠腋下注射lncap人前列腺癌细胞，注射方式为皮下注射，注射量为0.2ml(1×107cells/ml分散于50％基质胶中)。注射后继续培养4-6周，待实体瘤块长至500-600mm3时用于显像实验。通过尾静脉注射1mci/0.2ml的99mtc-hynix-psma-xl-2或99mtc-hynix-psma-xl-3配合物至肿瘤鼠体内。注射后2小时用小动物spect/ct对实验动物进行成像实验。成像图见附图8和图9。实施例999mtc-hynix-psma-xl-3冻干药盒制备：1mghynix-psma-xl-3，1gnah2po4，0.3gna2hpo4，1gtricine，0.5gedda，0.1gnaoh，10mgsncl2和1mlhcl，加灭菌注射用水水溶解，定容至100ml。混合溶液经无菌millipore过滤除菌，等待分装。取上述溶液1ml置于10ml无菌西林瓶中，供分装100瓶，于氮气保护下冷冻干燥，结束后压盖保存。随机抽取冻干药盒进行无菌以及细菌内毒素检查。实施例10供人类应用的99mtc-hynix-psma-xl-3取99mtc-hynix-psma-xl-3冻干药盒一瓶，加入30-100mcina99mtco4溶液，100℃反应10min。通过放射性tlc测定99mtc-hynix-psma-xl-3的放射化学纯度。通过半衰期测量以及γ能谱法控制放射性核素纯度。测定产物溶液的ph值，澄清度，放射性浓度以及无菌和细菌内毒素。实施例11在前列腺癌患者中应用99mtc-hynix-psma-xl-3。对10位前列腺癌患者进行spect/ct显像，这10位患者包括初诊前列腺癌5例，生化复发3例，激素抵抗性前列腺癌2例，具体临床信息见表3。患者分别注射约740mbq99mtc-hynic-psma-xl-3，2小时后采用discovery670(ge，美国)扫描器上机检查。以右侧闭孔内肌作为本底，计算靶本比值(tbr)，结果见图10。可以看出膀胱内放射性分布较低，明显低于肿瘤摄取，对于原发灶的诊断效能优良，典型示例见图11。除此之外，肿瘤靶向性强，对淋巴结/骨等转移灶的探测价值很高，典型示例见图12。表310例前列腺癌患者的临床特征5位初诊前列腺癌患者中4位接受了前列腺癌根治术，3例生化复发患者中1例接受了挽救性淋巴结清扫。在未知99mtc-hynic-psma-xl-3spect/ct的结果下，病理专科医师进行样本病理分析。通过免疫组化染色代表性切片，在二甲苯中对切片进行脱蜡以及在分级乙醇系列中加入再水化。借助于蒸汽锅，并利用修复缓冲液(targetretrievalsolution，dako)来进行抗原修复。以1：100稀释度使用针对psma的小鼠单克隆抗体(克隆3e6，dako)并在4℃下温育过夜，随后利用histostain-plus检测试剂盒(invitrogen)进行免疫检测。利用nanozoomer2.0-htscansystem(hamamatsuphotonics)来扫描染色的切片以生成数字整体图像。病理psma表达与spect/ct高摄取病灶一致性强，典型病例见图13。本文描述了包括用于实施本发明的本发明人已知的最佳模式的本发明的优选实施方案。在阅读前述描述之后，那些优选的实施方案的变化形式对于本领域的普通技术人员而言可以变得明显。本发明人预期技术人员适当地利用这样的变化形式，并且本发明人意图本发明与如本文特别描述的不同地被实施。因此，如被可适用的法律允许，本发明包括在此所附的权利要求中所叙述的主题的所有的变型和等效物。此外，除非本文另外指出或另外明显地与上下文矛盾，否则上面所描述的要素以其所有可能的变化形式的任何组合被本发明包括。当前第1页1 2 3
技术特征：1.一种式(i)的化合物：
其中：
m是0至5的整数；
n是0至5的整数；
f，g为0或者1；
r和r'各自独立选自h或者烷基；
q为-cooh、-sooh、-so3h、-so4h、-pooh、-po3h或-po4h2；
x为苯基、奈基、联苯基、吲哚基、苯并噻唑基或喹啉基；
y为芳基、被取代的芳基、杂环芳基、被取代的杂环芳基、环烷基、被取代的环烷基，n-哌啶基或n-甲基化的哌啶基盐；
aa1为天然或非天然氨基酸、或-ch2ch2-。
2.根据权利要求1所述的化合物，具有以下结构：
3.如权利要求1所述的式(i)的化合物，其中的aa1为非天然氨基酸，其化学式为：
其中
并且r'＝h、cooh、ch2cooh、c2h4cooh、ch(cooh)2、ch(ch2cooh)2、ch(cooh)(ch2cooh)、ch2ch(cooh)2、so3h；
i＝1-3；r＝h、ch3。
4.如权利要求1所述的式(i)的化合物的99mtc配合物，结构如式(ii)：
其中：
m是0至5的整数；
n是0至5的整数；
f，g为0或者1；
r和r'各自独立选自h或者烷基；
q为-cooh、-sooh、-so3h、-so4h、-pooh、-po3h、或-po4h2；
x为苯基、奈基、联苯基、吲哚基、苯并噻唑基、或喹啉基；
y为芳基、被取代的芳基、杂环芳基、被取代的杂环芳基、环烷基、被取代的环烷基，n-哌啶基或n-甲基化的哌啶基盐；
aa1为天然或非天然氨基酸、或-ch2ch2-；
l为n-三(羟甲基)甲基甘氨酸、乙二胺二乙酸、三苯基膦三间磺酸盐、烟酸、葡庚糖酸盐，葡糖胺、甘露糖醇、或二苯基膦苯甲酸。
5.如权利要求4的所述的配合物，具有以下结构：
其中：
l为n-三(羟甲基)甲基甘氨酸、乙二胺二乙酸、三苯基膦三间磺酸盐、烟酸、葡庚糖酸盐，葡糖胺、甘露糖醇、或二苯基膦苯甲酸。
6.如权利要求4所述配合物，其中的aa1为非天然氨基酸，其化学式为：
其中
并且r'＝h、cooh、ch2cooh、c2h4cooh、ch(cooh)2、或ch(ch2cooh)2、ch(cooh)(ch2cooh)、ch2ch(cooh)2、或so3h；
i＝1-3；r＝h、ch3。
7.一种药物组合，所述药物组合物包括如权利要求1至6中任一项所述的化合物或配合物，或其药用前药、盐或酯，以及药用载体。
8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或配合物，用于在患者中成像的方法中使用。
9.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或配合物，用于在诊断前列腺癌和/或其转移灶的方法中使用。
10.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或配合物，用于在治疗前列腺癌和/或其转移灶的方法中使用。
11.如权利要求7所述的药物组合物，用于在患者中成像的方法中使用。
12.如权利要求7所述的药物组合物，用于在诊断前列腺癌和/或其转移灶的方法中使用。
13.如权利要求7所述的药物组合物，用于在治疗前列腺癌和/或其转移灶的方法中使用。
技术总结本发明公开了一种前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合化合物，以及其放射性同位素络合物，以及它们在核医学中作为用于前列腺癌的各种疾病状态的示踪剂和成像剂的应用。
技术研发人员：宋少莉;许晓平;刘畅;章英剑
受保护的技术使用者：复旦大学附属肿瘤医院
技术研发日：2020.03.03
技术公布日：2020.06.09
