本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种利用2-氯苯乙烯为原料制备合成妥洛特罗的新方法。
背景技术：
妥洛特罗(tulobuterol)，是由日本abbot公司研发的选择性β2受体激动剂，于1981年在日本作为抗哮喘药被批准上市。1998年被用于治疗哮喘和慢性阻塞性疾病(copd)，目前多作为贴剂用于治疗儿童，适应症为用于缓解支气管咳喘、急性支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿等气道阻塞性疾病所致的呼吸困难等症状。妥洛特罗，化学名称为1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇，其化学结构如下：
妥洛特罗的原研合成路线为：以2-氯苯乙酮为起始原料，经溴素羰基α位溴代、硼氢化钾还原，叔丁胺缩合胺化三步反应得到目标化合物，其反应式如下：
该合成方法中2-氯苯乙酮羰基α位溴代反应不仅使用了毒性较大的苯为反应溶剂，而且溴代试剂采用了溴素，溴素是一种红棕色的发烟液体，有刺激性和强腐蚀性，工业上大量使用溴素非常不便且容易引发安全事故；化合物4的制备用到了硼氢化钾，硼氢化钾参与反应时反应现象剧烈，会大量发热，容易使反应条件不可控甚至发生爆炸。总之，该方法在安全性方面存在较大隐患，使得该工艺不适宜工业化放大生产。
koshinaka与eiichi等人在总结前人研究的基础上，公开了一种合成妥洛特罗的新方法，该方法将2-氯苯乙酮通过二氧化硒氧化得到2-(2-氯苯基)-2-氧代乙醛，然后与叔丁胺在硼氢化钾存在下进行还原胺化得到目标化合物妥洛特罗，其合成路线如下：
该方法虽然避免了强腐蚀性液体溴素的使用，但氧化剂二氧化硒属于剧毒试剂，工业上大量使用非常不便且容易引发安全事故；最后一步还原胺化反应中使用了易制爆化合物硼氢化钾，因此同样在安全性方面存在较大隐患。
中国专利cn105439875b公开了另外一种合成妥洛特罗的新方法，该方法以1-(2-氯苯基)-1-乙醇为起始原料，在催化剂的存在下加热反应生成2-氯苯乙烯；2-氯苯乙烯在碱性条件下，用间氯过氧苯甲酸做氧化剂进行环氧化反应得到2-(2-氯苯基)环氧乙烷；最后与叔丁胺反应得到目标化合物，其合成路线如下：
该方法第一步烯化反应需要在180～210℃的高温下加热完成，反应条件较为苛刻，能源消耗大；第二步环氧化反应中使用了间氯过氧苯甲酸作为氧化剂，间氯过氧苯甲酸不稳定易爆炸，因此同样在安全性方面存在较大隐患。
技术实现要素：
本发明的目的是为了解决现有方法存在安全隐患、后处理繁琐等现有技术的不足，提供一种反应步骤短、工艺简单、反应条件温和、原料安全易得、操作安全、收率高，适合工业化生产的妥洛特罗制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的制备方法为如下反应式：
注：dbh为二溴海因
本发明提供的一种妥洛特罗的制备方法，具体包含以下步骤：
a:以2-氯苯乙烯为起始原料，在含水反应溶剂体系中与二溴海因反应，得到1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇；
b:1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇与叔丁胺反应，制备得到妥洛特罗。
上述反应a步骤采用的反应溶剂体系为丙酮--水、乙腈--水、四氢呋喃--水、1,4-二氧六环--水、n,n-二甲基甲酰胺--水、n,n-二甲基乙酰胺—水中的一种或它们的混合物，优选丙酮--水；
上述反应a步骤中反应溶剂体系有机溶剂-水的体积比优选1:1～20:1，更优选4-6:1，进一步优选5:1；
上述反应a步骤中反应溶剂体系丙酮--水的体积比优选1:1～20:1，更优选4-6:1，进一步优选5:1；
上述反应a步骤中2-氯苯乙烯与二溴海因的摩尔比优选1:0.1～1:1，更优选1:0.4～1:0.6，进一步优选1:0.55；
上述反应b步骤中1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇与叔丁胺在无水乙醇、无水甲醇、乙腈、四氢呋喃或丙酮等反应溶剂中加热回流，制备得到妥洛特罗。
上述反应b步骤中叔丁胺与1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇的摩尔比优选1:1～10:1，更优选2:1～5:1，进一步优选3:1；
上述反应b步骤的反应温度优选30～100℃，进一步优选60～80℃。
本发明还提供一种妥洛特罗中间体1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：
以2-氯苯乙烯为起始原料，在含水反应溶剂体系中与二溴海因反应，得到1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇。
上述妥洛特罗中间体1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇的制备方法，采用的反应溶剂体系为丙酮-水、乙腈-水、四氢呋喃-水、1,4-二氧六环-水、n,n-二甲基甲酰胺-水、n,n-二甲基乙酰胺-水中的一种或它们的混合物，优选丙酮-水。
上述妥洛特罗中间体1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇的制备方法，反应溶剂体系-有机溶剂-水的体积比为1:1～20:1，更优选4-6:1，进一步优选5:1。
上述妥洛特罗中间体1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇的制备方法，反应溶剂体系丙酮-水的体积比为1:1～20:1，更优选4-6:1，进一步优选5:1。
2-氯苯乙烯与二溴海因的摩尔比优选1:0.1～1:1，更优选1:0.4～1:0.6，进一步优选1:0.55。
本发明和现有技术相比具有以下优点：
(1)开发了一条妥洛特罗的合成新路线，起始原料2-氯苯乙烯价廉易得。以2-氯苯乙烯为起始原料一步反应制备得到1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇，简化了工艺操作过程，提高了生产效率；避免了易制爆化合物硼氢化钾的使用，提高了生产安全性。
(2)采用价廉易得、安全环保的二溴海因为溴化试剂，克服了以往合成路线中溴代试剂使用上的诸多不足：例如溴素具有较强的刺激性和较强腐蚀性，使用不便且容易引发安全事故；溴化铜的使用会产生大量的副产物溴化亚铜，使后续处理繁琐且增加了生产负担；过溴化物不仅价格昂贵，有的还需要通过溴素来制备，结果不仅没能避免使用溴素，反而需要增加一道制备溴化剂的工序。
(3)合成过程中所用到的反应试剂仅有二溴海因以及叔丁胺两种、反应溶剂简单；试剂普通、使用方便，反应条件温和、无特殊要求。
(4)反应操作简单，易于后处理、产品纯度高，整个工艺过程收率高。
附图说明
图1为本发明所合成的妥洛特罗1h-nmr谱图。
图2为本发明所合成的妥洛特罗13c-nmr谱图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书所详细描述的本发明。
实施例1：1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇的合成
500ml圆底烧瓶中将2-氯苯乙烯(13.86g,100mmol)，溶于200ml丙酮及40ml水的混合溶剂,室温搅拌下缓慢加入二溴海因(15.73g,55mmol)，加毕，室温继续搅拌反应2h。tlc(v乙酸乙酯:v石油醚＝1:10)检测反应完全，减压蒸出大部分丙酮后，二氯甲烷萃取、饱和碳酸氢钠洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇(21.43g,91％)。
实施例2：1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇的合成
500ml圆底烧瓶中将2-氯苯乙烯(13.86g,100mmol)，溶于200ml丙酮及100ml水的混合溶剂,室温搅拌下缓慢加入二溴海因(15.73g,55mmol)，加毕，室温继续搅拌反应4h。tlc(v乙酸乙酯:v石油醚＝1:10)检测反应完全，减压蒸出大部分丙酮后，二氯甲烷萃取、饱和碳酸氢钠洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇(19.78g,84％)。
实施例3：1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇的合成
500ml圆底烧瓶中将2-氯苯乙烯(13.86g,100mmol)，溶于200ml乙腈及40ml水的混合溶剂,室温搅拌下缓慢加入二溴海因(15.73g,55mmol)，加毕，室温继续搅拌反应2h。tlc(v乙酸乙酯:v石油醚＝1:10)检测反应完全，减压蒸出大部分乙腈后，二氯甲烷萃取、饱和碳酸氢钠洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇(21.20g,90％)。
实施例4：1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇的合成
500ml圆底烧瓶中将2-氯苯乙烯(13.86g,100mmol)，溶于200ml丙酮及40ml水的混合溶剂,室温搅拌下缓慢加入二溴海因(20.02g,70mmol)，加毕，室温继续搅拌反应2h。tlc(v乙酸乙酯:v石油醚＝1:10)检测反应完全，减压蒸出大部分丙酮后，二氯甲烷萃取、饱和碳酸氢钠洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇(18.37g,78％)。
实施例5：妥洛特罗的合成
500ml圆底烧瓶中将1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇(18.84g,80mmol)溶于240ml无水乙醇中,室温搅拌下加入叔丁胺(17.54g,240mmol)。70℃下加热反应3h后，tlc(v乙酸乙酯:v石油醚＝8:1)原料消失。减压浓缩、残余物水洗、二氯甲烷萃取、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得妥洛特罗(14.94g,82％)。hplc纯度99.6％；mp90.6～91.1℃；esi-msm/z:228.2[m h] ；1h-nmr(600mhz，dmso-d6)δ:1.01(s，9h)，1.47(s，1h)，2.45(t，j＝9.9hz，1h)，2.66(d，j＝7.9hz，1h)，4.86(d，j＝8.6hz，1h)，5.43(d，j＝3.0hz，1h)，7.59(m，1h)，7.34(m，2h)，7.25(m，1h)。
实施例6：妥洛特罗的合成
500ml圆底烧瓶中将1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇(18.84g,80mmol)溶于240ml无水乙醇中,室温搅拌下加入叔丁胺(23.38g,320mmol)。80℃下加热反应3h后，tlc(v乙酸乙酯:v石油醚＝8:1)原料消失。减压浓缩、残余物水洗、二氯甲烷萃取、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得妥洛特罗(15.48g,85％)。hplc纯度99.5％；mp90.5～91.2℃；esi-msm/z:228.2[m h] ；1h-nmr(600mhz，dmso-d6)δ:1.01(s，9h)，1.47(s，1h)，2.45(t，j＝9.9hz，1h)，2.66(d，j＝7.9hz，1h)，4.86(d，j＝8.6hz，1h)，5.43(d，j＝3.0hz，1h)，7.59(m，1h)，7.34(m，2h)，7.25(m，1h)。
本发明实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
1.一种妥洛特罗的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：
a:以2-氯苯乙烯为起始原料，在含水反应溶剂体系中与二溴海因反应，得到1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇；
b:1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇与叔丁胺反应，制备得到妥洛特罗。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于a步骤采用的反应溶剂体系为丙酮-水、乙腈-水、四氢呋喃-水、1,4-二氧六环-水、n,n-二甲基甲酰胺-水、n,n-二甲基乙酰胺-水中的一种或它们的混合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于a步骤中反应溶剂体系有机溶剂-水的体积比为1:1～20:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于a步骤中2-氯苯乙烯与二溴海因的摩尔比为1:0.1～1:1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于b步骤中叔丁胺与1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇的摩尔比为1:1～10:1。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于b步骤的反应温度为30～100℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于b步骤中1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇与叔丁胺在无水乙醇、无水甲醇、乙腈、四氢呋喃或丙酮等反应溶剂中加热回流，制备得到妥洛特罗。
8.一种妥洛特罗合成中间体1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：
以2-氯苯乙烯为起始原料，在含水反应溶剂体系中与二溴海因反应，得到1-(2-氯苯基)-2-溴代乙醇。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，采用的反应溶剂体系为丙酮-水、乙腈-水、四氢呋喃-水、1,4-二氧六环-水、n,n-二甲基甲酰胺-水、n,n-二甲基乙酰胺-水中的一种或它们的混合物。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，反应溶剂体系有机溶剂-水的体积比为1:1～20:1。
技术总结