本发明的目的涉及稳定且可注射的油包水型治疗乳状液。其还涉及所述乳状液的用途，特别是在治疗癌症中的用途。肝动脉化疗栓塞治疗是某些肝脏肿瘤(如无法手术的肝细胞癌和多血管性转移)的标准治疗方法。该治疗由直接在肿瘤动脉中注射化疗药物(一般为多柔比星)和缺血性动脉栓塞的组合组成。由于使用了预先“负载”有化疗药物的载体，因此化疗药物以缓慢且持续的方式在肿瘤动脉中释放。理想地，该载体应具有诊断特性(成像中的可见性)以及治疗特性(化疗药物的控制和持续释放)。但是，当前使用的任何载体(或负载的珠子)均不具有这种治疗诊断特性(诊断和治疗)。负载的珠子是基于聚乙烯醇的微球，其可以负载化疗药物(离子交换机制)，范围70-700μm不同尺寸可用。这些珠子已经显示出显著增加了暴露于肿瘤化疗药物并且降低了全身毒性，但它们不包含造影剂。因此，不可能在该过程中精确地查看化疗药物的施用以及在该过程之后量化肿瘤中化疗药物的浓度。另外，迄今为止，仅可将多柔比星和伊立替康负载到珠子中。碘油因具有疏水性(油)不透射线的造影剂特性(在x射线荧光透视下可见)和对肿瘤动脉的选择性而得以应用。因此，用碘油生产化疗乳状液可为在肝肿瘤中选择性且可见地递送化疗药物提供希望。然而，这些加碘油的乳状液的治疗诊断特性受到其低稳定性的限制：几分钟之内即发生化疗药物和碘油之间的相分离。乳状液的两相很快彼此分离，可溶于水的化学治疗药物几乎完全从肿瘤中消失。另外，由于乳化是通过三通旋塞阀反复泵送2个注射器(化疗药物1个和碘油1个)而获得的，因此该技术无法从一个操作员复制到另一个操作员。这种差的稳定性导致肿瘤组织中化疗药物浓度是随机的。尽管在临床前研究中已使用多种技术(混合器、超声、乳化剂)和多种类型的碘油乳状液(油包水而不是水包油，但碘油和化疗药物的比例不同)以改善乳状液的稳定性和重现性，但都没有成功。迄今为止，已使用合成表面活性剂来稳定药物乳状液。但这种类型的乳化剂直接或间接引起毒性和与环境有关的问题。特别地，在肠胃外施用期间，已观察到这些药剂一定的细胞毒性和溶血行为。因此，本发明的目的是提供一种新的治疗性油包水乳状液，其随时间稳定，特别是在至少24小时期间。本发明的目的还在于提供一种新的稳定乳状液，其优选具有治疗诊断特性。本发明的目的还在于提供一种新的稳定乳状液，其包含至少一种抗癌剂，并且比常规乳状液具有更高的肿瘤选择性。本发明的目的还在于提供一种新的乳状液，其可负载多种治疗剂并且可以通过磁共振成像(mri)观察到。本发明的目的还在于提供一种新的可生物降解的、生物相容性的乳状液，其与用合成表面活性剂或矿物颗粒稳定的普通乳状液相比，毒性更小或刺激性更小。因此，本发明涉及一种油包水乳状液，其包含连续的油相和以液滴形式分散的水相，所述水相包含基于聚酯的纳米颗粒和至少一种治疗剂。油相根据本发明的乳状液包含连续的油相(或脂肪相)。根据一个实施方案，根据本发明的油相包含至少一种油。所述油相可以由一种单一油或多种不同油的混合物组成。可以使用任何油或任何合适的药用油来构成所述油相。术语“油”应理解为是指在环境温度(25℃)和大气压(760mmhg)与水和液体不混溶的非水性化合物。在根据本发明合适的油中，可特别提及脂肪酸、脂肪酸酯和矿物油(特别是诸如角鲨烯)。还可以提及海洋油，特别是鱼油，以及特别是鲑鱼油。可以提及例如二十碳五烯酸乙酯，其是鱼油中包含的多不饱和脂肪酸之一。根据本发明的油相优选包含可注射的油，优选可注射的植物油。在可注射的油中，可以提及本领域技术人员众所周知的那些，特别是诸如在以下文章中所描述的那些：hippamgaonkaretal.(2010)aapspharmscitech,11(4),p.1526-1540。根据一个实施方案，根据本发明的油相包含长链甘油三酯(lct)和/或中链甘油三酯(mct)。在lct中，可以提及的是三油酸甘油酯、大豆油、红花油、芝麻油和蓖麻油。在mct中，可以提到的是分馏椰子油，实际上如辛酸/癸酸的甘油三酯，例如产品或m-5或300。还可以提及辛酸/癸酸/亚油酸的甘油三酯辛酸/癸酸/琥珀酸的甘油三酯或甚至(化妆品成分的国际命名法(inci)名称：丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)。根据一个实施方案，所述油相包含至少一种植物油，特别是蓖麻油、芝麻油、罂粟籽油、橄榄油、大豆油、椰子油、三油酸甘油酯和它们的混合物。根据一个实施方案，所述油相包含至少一种已经用碘改性的油，以使其不透射线。在这些油中，可以提及的是罂粟籽油、亚麻子油(参见jpharmsci,102:4150,2013),labrafacwl1349(attiaetal.,macromolbiosci,2017)、蓖麻油(acsnano,8(10),10537,2014)或甚至是维生素e。根据一个实施方案，所述油相包含来自罂粟籽油的碘代脂肪酸的乙酯，并且特别地由碘油构成。碘油是由罂粟籽油中碘化脂肪酸的乙酯组成。它含有43-53％的碘。它是通过对罂粟籽油进行皂化来制备的，罂粟籽油会以肥皂的形式释放出脂肪酸，然后再由氯化碘来碘化，最后由乙醇来酯化。罂粟籽油是从黑罂粟种子(papaversomniferum)中提取的。该油中包含的主要脂肪酸是亚油酸和亚麻酸。碘油在放射学检查的背景中也被用作造影剂。根据一个实施方案，所述油相包含具有中等链长的甘油三酯，特别是包含8-12个碳原子的甘油三酯，或主要由角鲨烯组成的矿物油。根据一个实施方案，根据本发明的乳状液的油相还包含化合物，其中其质量的100％包括10％-95％的矿物油，其包括：0.05％-10％的碳原子数少于16的烃链；0.05％-5％的碳原子数超过28的烃链；以及p/n比为2-6，对应于链烷烃(类型)烃链与环烷烃(类型)烃链的质量之比。根据一个实施方案，根据本发明的乳状液的油相可以包含至少一种选自seppic销售的montanide产品的化合物，诸如专利申请fr2955776中描述的那些。根据本发明的乳状液的油相还可包含至少一种表面活性剂。根据一个实施方案，油相体积与水相体积之间的比例为4:1至3:3。优选地，该比例等于4:1、3:1、2:1、3:2或3:3，优选3:1。根据一个实施方案，相对于所述乳状液的总重量，根据本发明的乳状液包含按重量计40％-80％，优选60％-80％的油相。水相根据本发明的乳状液包含分散的水相。根据本发明的水相至少包含水。根据一个实施方案，相对于所述乳状液的总重量，根据本发明的乳状液包含按重量计20％-60％，优选20％-40％的水相。根据本发明的水相呈液滴形式，其尺寸大于1μm。根据一个实施方案，水相的液滴尺寸为10-100μm，优选20-50μm。纳米颗粒本发明的水相包含至少一种基于聚酯的纳米颗粒。在乳状液的配方中使用固体颗粒可以减少甚至避免合成表面活性剂的使用，并且获得非常稳定的界面。借助于固体颗粒稳定的这样的乳状液被称为皮克林(pickering)乳状液。皮克林乳状液保留了传统乳状液的基本特性，该特性可以通过表面活性剂来稳定，在某种程度上大多数应用中可使用皮克林乳状液代替常规乳状液。它们的“无表面活性剂”性质使其非常有吸引力，尤其是对于诸如化学栓塞的生物医学应用而言。根据一个实施方案，根据本发明的纳米颗粒是可生物降解的。可生物降解的基于聚酯的纳米颗粒被用作固体颗粒，以稳定乳状液中的水/油界面。这些纳米颗粒具有低毒性，并且在这些纳米颗粒的存在下观察到有限的炎症反应。因此，与用合成表面活性剂或矿物颗粒稳定的普通乳状液相比，根据本发明的乳状液具有可生物降解、生物相容性和潜在的低毒性或低刺激性的优点。根据本发明的纳米颗粒是本领域技术人员众所周知的聚合物纳米颗粒。根据本发明，这些纳米颗粒是具有至少两个维度小于1μm的固体颗粒。优选地，这些纳米颗粒是具有平均尺寸小于1μm的基质核的纳米微球(当通过光散射测量它们时)。优选地，所述纳米颗粒具有200nm的平均尺寸。它们通常包括50nm至400nm，更准确地说是100nm至300nm。在本发明的上下文中，术语“尺寸”是指直径。根据一个实施方案，本发明的乳状液包含5-25mg/ml，优选15mg/ml的如上文所定义的纳米颗粒。根据本发明的纳米颗粒是基于聚酯的。如上所述，它们优选为固体，因此由至少一种聚酯构成。根据一个实施方案，基于聚酯的纳米颗粒选自下组：基于聚乳酸(聚丙交酯)、聚乙醇酸(聚乙交酯)、丙交酯-乙交酯共聚物(具有不同的丙交酯/乙交酯比率)、丙交酯-乙交酯-共聚乙二醇共聚物、聚原酸酯、聚酸酐、聚丁基丙酮、聚戊内酯、聚苹果酸、聚内酯的纳米颗粒和它们的混合物。根据一个实施方案，基于聚酯的纳米颗粒还包含氧化铁颗粒，其尺寸优选为5-30nm，优选等于10nm。利用皮克林乳状液进行注射的一个优点是，由于载体的油性和/或由于掺入了氧化铁颗粒，因此可以通过mri检测它们。目前，由于相对于ct扫描，mri在肝细胞癌的检测中诊断的准确性和敏感性明显更高，因此其越来越多地用于患者。因此，已经将显像剂引入根据本发明使用的稳定化纳米颗粒中。氧化铁颗粒被认为是有效的t2造影剂。因此，根据一个实施方案，将治疗剂包封在水滴的内部，同时将氧化铁颗粒掺入稳定这些水滴的纳米颗粒中。具有单一可注射形式的包含氧化铁纳米颗粒的治疗剂，使得可以监测施用后药物治疗的情况。治疗剂根据本发明的乳状液包含至少一种治疗剂。根据本发明，所述治疗剂被包封在水相的液滴内。这种封装的优势在于，它提供了保护并稳定某些类型的治疗剂，特别是易碎分子(诸如单克隆抗体)的手段。在某些金属和油/有机溶剂的存在下，暴露于热、光照、ph或强烈搅拌时，由于其蛋白质结构，单克隆抗体可能会降解。这些是易碎的分子，对其处理可能会出现聚集甚至变性的风险。除非有保护系统的规定，否则它们在掺入载体中时有被改变和变性的风险。当前可用的乳状液不能用于这些活性成分的运输及其控释。通过经由在包含治疗剂的水滴和油之间稳定的纳米颗粒引入物理屏障，使得抗体保持稳定。根据一个实施方案，治疗剂选自：免疫调节剂、抗癌药物、抗血管生成药物、抗感染药物、抗炎药物、成像造影剂、放射性药剂和传染性药剂。根据本发明，术语“免疫调节剂”是指能够调节免疫应答的化合物。在所述治疗剂中，还可以提及靶向肿瘤抗原的抗体。根据本发明，术语“肿瘤抗原”是指特异性地存在于细胞表面上的分子(例如，血管内皮生长因子ctla-4、pd1或pdl-1)。根据本发明，术语“抗血管生成药物”是指被设计为抑制新血管从已有血管生长的过程(新血管形成)的药物(例如贝伐单抗、舒尼替尼或索拉非尼)。根据本发明，术语“抗感染药物”是指旨在用于治疗微生物来源的感染的药物(例如，抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物)。在抗生素中，可以提及例如阿莫西林(amoxicillin)或头孢唑啉(cefazolin)。根据本发明，术语“抗炎药物”是指旨在治疗炎症的药物(甾体和非甾体抗炎药)。例如，可以提及甲基泼尼松龙(methylprednisolone)或酮洛芬(ketoprofen)。根据本发明，术语“成像造影剂”是指人为地增加对比度从而使得可以观察到解剖结构或自然地轻微或不形成对比的结构的物质。尤其可以提及碘化造影剂、mri造影剂和产品或放射性元素。根据本发明，术语“放射性元素”是指通常伴随高能光子的发射而发出α、β或γ射线的化学元素。这些元素在核医学中用于低剂量下的诊断目的，以及高剂量下的治疗目的以治疗癌症(例如，锝-99m、氟-18、碘-123、钇-90、碘-131或钬-166)。根据本发明，术语“传染性病原体”是指负责引起传染性疾病的生物病原体(例如细菌、病毒、朊病毒、酵母和寄生虫)。根据一个实施方案，根据本发明的乳状液以治疗剂的方式包含至少一种抗癌药。优选地，所述抗癌药选自下组：烷基化剂、铂衍生物、细胞毒性抗生素药剂、抗微管剂、蒽环类、i和ii型拓扑异构酶抑制剂、氟嘧啶、胞苷类似物、腺苷类似物、甲氨蝶呤、亚叶酸、酶、抗血管剂、抗血管生成剂、抗有丝分裂剂(特别是纺锤体毒剂)、激酶抑制剂、激素、单克隆抗体、放射性元素、溶瘤病毒和它们的混合物。在烷基化剂中，例如可以提及的是例如，环磷酰胺、美法仑(melphalan)、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安(busulfan)、噻替派(thiotepa)、泼尼莫司汀(prednimustine)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、链脲佐菌素、氨烯咪胺(decarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、丙卡巴肼(procarbazine)和六甲基蜜胺。在铂衍生物中，尤其可以提及顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)和奥沙利铂(oxaliplatin)。在细胞毒性抗生素药剂中，可以提及例如博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素(mitomycin)和放线菌素(dactinomycin)。在抗微管剂中，尤其可以提及长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)和紫杉烷(taxoid)类(紫杉醇(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel))。在蒽环类药物中，可以提及多柔比星、柔红霉素(daunorubicin)、伊达比星(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)。在i型和ii型拓扑异构酶抑制剂中，可以提及例如依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)和拓优得(tomudex)。在抗代谢药中，可以提及甲氨蝶呤或羟基脲。在氟嘧啶中，可以提及5-氟尿嘧啶、uft或氟尿苷。在胞苷类似物中，可提及5-氮杂胞苷、阿糖胞苷、吉西他滨(gemcitabine)、6-巯基嘌呤和6-硫鸟嘌呤。在腺苷类似物中，可以提及例如喷司他丁(pentostatin)、阿糖胞苷或氟达拉滨磷酸酯(fludarabinephosphate)。在多种酶和化合物中，还可以提及l-天冬酰胺酶、羟基脲、反式-视黄酸、苏拉明(suramin)、右丙亚胺(dexrazoxane)、氨磷汀(amifostine)、赫赛汀(herceptin)以及雌激素和雄激素。在抗血管剂中，可提及康普瑞汀(combretastatin)衍生物，例如ca4p、查耳酮或秋水仙碱，例如zd6126及其前药。在抗血管生成剂中，可以提及贝伐单抗(bevacizumab)、索拉非尼(sorafenib)或苹果酸舒尼替尼(sunitinibmalate)。在酪氨酸激酶抑制剂治疗剂中，可提及伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、舒尼替尼、索拉非尼、凡得他尼(vandetanib)和厄洛替尼(erlotinib)。在纺锤体毒剂中，可以提及长春新碱、长春花碱、紫杉酚(taxol)和泰索帝(taxotere)。在放射性元素中，可以提及锝-99m、氟-18、碘-123、磷-32、锶-89、钇-90、碘-131、钬-166、铼-186和铒-169。在溶瘤病毒中，可以提及t-vec。优选地，所述治疗剂是选自下组：多柔比星、伊立替康、奥沙利铂和它们的混合物的抗癌药。根据一个实施方案，根据本发明的乳状液以治疗剂的方式包含至少一种抗原靶向抗体，更特别地至少一种单克隆抗体。根据一个实施方案，所述抗体是肿瘤抗原靶向抗体，其选自下组：抗血管生成单克隆抗体、抗ctla-4单克隆抗体、抗pd-1单克隆抗体、抗pd-l1单克隆抗体和它们的混合物。在抗血管生成单克隆抗体中，尤其可以提及贝伐单抗。在抗ctla-4单克隆抗体中，可以特别提及的是伊匹木单抗(ipilimumab)和替西木单抗(tremelimumab)。在抗pd-1单克隆抗体中，尤其可以提及纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)。在抗pd-l1单克隆抗体中，可以特别提及阿特珠单抗(atezolizumab)和阿维鲁单抗(avelumab)。根据一个实施方案，根据本发明的乳状液包含5-25mg/ml的治疗剂。优选地，当所述乳状液包含多柔比星作为治疗剂时，治疗剂的浓度为10-25mg/ml，优选等于20mg/ml。优选地，当所述乳状液包含伊立替康作为治疗剂时，治疗剂的浓度等于20mg/ml。优选地，当所述乳状液包含奥沙利铂作为治疗剂时，治疗剂的浓度等于5mg/ml。优选地，当所述乳状液包含伊匹木单抗作为治疗剂时，治疗剂的浓度等于5mg/ml。本发明还涉及一种药物产品，其特征在于其包含如上文所定义的乳状液。本发明还涉及一种药物组合物，其包含如上文所定义的乳状液以及至少一种药学上可接受的赋形剂。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种本发明的乳状液(含有至少一种治疗剂)，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。所述赋形剂根据药物形式和所需的施用方式，从本领域技术人员已知的常规赋形剂中选择。在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、动脉内、外用、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠施用的本发明药物组合物中，所述乳状液可以单一单位施用形式施用，与常规药物赋形剂混合以施用于动物和人类，用于治疗上述病症或疾病。按照惯例，医师根据施用方式、所述患者的体重和反应确定每个患者的合适剂量。本发明还涉及如上文所定义的乳状液，其用作药物的用途。本发明还涉及如上文所定义的乳状液，其在癌症治疗中的用途。根据本发明的另一方面，其还涉及一种用于治疗癌症的治疗方法，所述方法包括向患者施用有效剂量的根据本发明的乳状液。附图说明图1所示为在不同浓度的聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(plga)纳米颗粒下获得的乳状液的光学显微镜图像。图2所示为在不同的碘油/生理盐水溶液比率获得的乳状液的光学显微镜图像。图3所示为使用turbiscan稳定性分析仪在24小时内对用15mg/ml的纳米颗粒来稳定的3/1乳状液的乳化监测。图4所示为使用turbiscan稳定性分析仪在15分钟内对未被纳米颗粒稳定的3/1乳状液进行相分离的监测(在乳状液之前和15分钟监测之后)。图5涉及乳状液的可注射性。图5a涉及不同比率的乳状液通过progreat2.4f导管在2mm/s速率的可注射性(曲线'a'对应于油/水比为8:3的乳状液；曲线'b'对应于油/水比例为3:1的乳状液；曲线'c'对应于油/水比例为6:1的乳状液；曲线'd'对应于仅有碘油)。图5b涉及3/1乳状液在不同注入速率的可注射性(a：6mm/s；b：4mm/s；c：2mm/s；d：1mm/s)。图5c涉及不同比率的乳状液通过18g针在2mm/s速率的可注射性(a：仅有碘油；b：3:2的比例；c：6:1的比例；以及d：8:3的比例)。图6所示为使用turbiscan稳定性分析仪在24小时内对在20mg/ml多柔比星浓度用15mg/ml纳米颗粒稳定的3/1乳状液的乳化监测。图7所示为使用turbiscan稳定性分析仪在4小时内对在20mg/ml多柔比星浓度未用纳米颗粒稳定的4/1乳状液的相分离监测。图8涉及从3/1比率的加碘油的乳状液中多柔比星的体外释放，该乳状液负载20mg/ml浓度的多柔比星，无纳米颗粒(带有菱形的曲线)和浓度为15mg/ml的纳米颗粒(带有三角形的曲线)以及负载的磁珠(带有正方形的曲线)。图9涉及通过纳米颗粒(np)稳定的乳状液中伊立替康的体外释放，所述乳状液的伊立替康浓度为20mg/ml(圆形)，与未稳定的乳状液(三角形)相比的比率为3/1，其中的珠子负载有伊立替康(菱形)以及游离的伊立替康(正方形)。图10涉及通过纳米颗粒(np)稳定的乳状液中伊立替康的体外释放，纳米颗粒的浓度为15mg/ml，比率为3/1(三角形)、3/2(正方形)和1/1(菱形)。图11所示为在制备的乳状液中铂的体外释放百分比，所述乳状液具有不同比例的碘油和奥沙利铂，具有或不具有用来稳定的纳米颗粒。带有菱形的曲线对应于无纳米颗粒的3/1比率，带有正方形的曲线对应于有纳米颗粒的3/1比率，带有三角形的曲线对应于有纳米颗粒的2/1比率，而带有十字的曲线对应于有纳米颗粒的1/1比率。图12所示为在具有或不具有用于稳定的纳米颗粒的情况下，以不同的碘油和奥沙利铂比率生产的乳状液在体外释放的铂的量。带有菱形的曲线对应于无纳米颗粒的3/1比率，带有正方形的曲线对应于有纳米颗粒的3/1比率，带有三角形的曲线对应于有纳米颗粒的2/1比率，而带有十字的曲线对应于有纳米颗粒的1/1比率。图13涉及从通过15mg/ml浓度的纳米颗粒来稳定的具有3/1比率且加碘油的乳状液中伊匹木单抗的体外释放。图14涉及左肝动脉中注射加碘油的皮克林乳状液(虚线)或加碘油的常规乳状液(实线)后奥沙利铂的血浆药代动力学。实施例实施例1：可生物降解的plga纳米颗粒的制备根据在文献(astete,ce；sabliov,cmsynthesisandcharacterisationofplgananoparticles.j.biomater.sci.polym.ed.2006,17(3),247–289)中公开的乳状液-蒸发方法制备plga纳米颗粒。将100mgplga溶于5ml二氯甲烷中，并用20ml含有2.5mg/mlpva的水溶液以40％的功率通过超声处理(vibracellsonicator,fisherscientific,法国)进行乳化。然后于环境温度在磁力搅拌下蒸发有机溶剂2小时。蒸发后，通过在4℃、37,000g下超速离心(le-80kultracentrifugebeckmancoulteroptimatm)纯化纳米颗粒，历时1小时。除去上清液后，将纳米颗粒再次悬浮在含有50mg/ml海藻糖(冷冻保护剂)的水溶液中。然后，将纳米颗粒的悬浮液冻干。在使用之前，将冻干的纳米颗粒以所需浓度重新分散在milliq水中。实施例2：获得通过不同浓度的plga纳米颗粒来稳定的生理盐水溶液的油包水乳状液通过将两个10ml注射器通过三通旋塞阀重复泵送(70次推拉循环)70秒，以3/1(v/v)的碘油(guerbet,法国)/生理盐水溶液的比率配制该乳状液。第一个注射器装有碘油，第二个注射器为空，并且将第三个注射器中放置的生理盐溶液通过注射泵以1ml/min的流速逐渐引入系统中。水相是不同浓度的纳米颗粒在生理盐水溶液中的悬浮液(参见图1)。实施例3：获得在不同的油/水比率下由plga纳米颗粒来稳定的生理盐水溶液的油包水乳状液根据与实施例1相同的方案，以15mg/ml的纳米颗粒浓度配制具有可变的碘油/生理盐水溶液比率的乳状液(参见图2)。实施例4：通过“液滴试验”测定乳状液的取向对于每种乳状液，使用两种溶液通过比色测试确定乳状液的类型(油包水或水包油)，其中一种溶液包含碘油(预先用苏丹红着色)，另一种溶液包含生理盐水溶液(预先用亚甲蓝着色)。将其中一种溶液的小滴添加到待测试的乳状液的液滴中。通过观察溶液的小滴与该乳状液滴可能的最终混溶性，揭示了乳状液的连续相。乳化后立即进行测试。通过将染料添加到水相或碘油相中，进行具有15mg/ml纳米颗粒的3/1比率乳状液的比色分析，可证明所得乳状液为油包水型。实际上，乳状液滴的连续相是由碘油而不是由水着色的。实施例5：与非稳定的乳状液相比，研究由纳米颗粒稳定的乳状液的稳定性通过使用ma2000(formulation,l'union,法国)分析乳状液。直到测量结束，才从设备中取出装有乳状液的管，甚至不触摸它，以免对系统造成任何干扰。根据系统的演变，在预定的时间进行测量。进行这种监测，直到强度变化可以忽略不计的时候。turbiscan仪器使得无需稀释即可测量样品中可逆的(乳化和沉淀)和不可逆的(聚结和分离)不稳定现象(图3和图4)。实施例6：研究由纳米颗粒稳定的油包水乳状液的可注射性通过结构分析仪(ta-xt2,texturetechnologies)研究了乳状液的可注射性。用连接到血管微导管(直径：2.4f)或18号针头的1ml“medallion”注射器进行测量。以2mm/s速率研究了不同的油/水比率(8/3、3/1和6/1)，对于3/1比率测试了不同的注射速度。将单独的油(碘油)用作对照(图5)。实施例7：获得由纳米颗粒稳定的负载有多柔比星的加碘油的油包水乳状液根据与实施例2相同的方案配制乳状液。水相由以10或20mg/ml的浓度在盐溶液(adriblastine,pfizer,美国)中重构的多柔比星盐酸盐组成，以配制乳状液。使用不同的碘油/多柔比星比率、不同浓度的多柔比星和不同浓度的纳米颗粒制备该乳状液(参见下表1)。所获得的所有治疗性乳状液均具有油包水取向，即无论使用何种条件均为反向取向。实施例8：由纳米颗粒稳定的负载有多柔比星的加油碘的油包水乳状液的稳定性根据用于实施例5的方案进行分析。使用turbiscan稳定性分析仪迅速观察到多种乳状液的乳化，但是在24小时的监测中没有相分离(图6)。相反，在没有plga纳米颗粒的情况下制备的多柔比星治疗性乳状液显示出非常快速和完全的相分离(<5小时)(图7)。实施例9：获得由纳米颗粒稳定且负载有单克隆抗体的加油碘的油包水乳状液根据与实施例2相同的方案配制乳状液。水相由抗体(5mg/ml的伊匹木单抗，yervoy,bristolmyerssquibb)组成。以3/1的碘油/伊匹木单抗比率和15mg/ml的纳米颗粒浓度制备乳状液。所获得的乳状液具有油包水取向，并且在数周内稳定。与没有纳米颗粒的乳状液不同，没有观察到抗体的聚集。在变性条件下，通过蛋白质印迹法检查和验证抗体的完整性。在聚丙烯酰胺凝胶上进行迁移，并用2％十二烷基硫酸钠(sds)制备样品(本领域技术人员已知的方法)。在120v下进行电泳90分钟，并且转移至膜在100v下持续45分钟。用乙醇洗涤膜，并用丽春红(ponceaured)对抗体进行显色。在该实施例中，纳米颗粒确实证明了其在保持治疗剂伊匹木单抗的完整性方面的有效性。实施例10：研究由纳米颗粒稳定的加碘油的乳状液中多柔比星的体外释放评价了从3/1比率且负载有浓度为20mg/ml多柔比星的加碘油的乳状液(两种类型：无纳米颗粒，浓度为15mg/ml的纳米颗粒)或从负载有浓度为25mg/ml多柔比星的珠子(dc珠子，生物相容性尺寸300-500μm)中体外释放多柔比星。将0.8ml乳状液(相当于4mg多柔比星)或0.16ml负载的珠子引入gebaflex管(临界值：12-14kda；genebio-applicationltd)。将这些管浸入40ml缓冲盐溶液(tris，ph7.4)中，并置于37℃、转速为150rpm的培养箱中。在预定的时间，收集等分试样(80μl)，并用等体积的tris代替。通过在96孔微孔板中测量492nm处的光密度来量化释放的多柔比星的量(图8)。实施例11：研究由纳米颗粒稳定的加碘油的乳状液中伊立替康的体外释放根据与实施例2相同的方案配制乳状液。水相由伊立替康(伊立替康盐酸盐三水合物，20mg/ml；辉瑞公司)组成。评价了从加碘油的乳状液(4种类型：无纳米颗粒且3/1比率；纳米颗粒浓度为15mg/ml且比率为3/1；3/2；1/1)，或负载有浓度为20mg/ml伊立替康的珠子(dc珠子，生物相容性尺寸300-500μm)中体外释放伊立替康。将0.8ml乳状液(对于比率为3/1；3/2和1/1的乳状液，分别相当于4mg、6.4mg和8mg伊立替康)或0.08ml负载的珠子引入gebaflex管(临界值：12-14kda；genebio-applicationltd)。将这些管浸入40ml缓冲盐溶液(pbs，ph7.4)中，并置于37℃、转速为150rpm的培养箱中。在预定的时间，收集等分试样(0.5ml)，并用等体积的pbs代替。通过uv光谱法在370nm定量依立替康释放的量(图9和10)。实施例12：研究从由纳米颗粒稳定的加碘油的乳状液中奥沙利铂的体外释放根据与实施例2相同的方案配制乳状液。水相由奥沙利铂(5mg/ml,sanofi-aventis)组成。评价了加碘油的乳状液中奥沙利铂的体外释放(4种类型：无纳米颗粒且3/1比率；纳米颗粒浓度为15mg/ml且比率为3/1；3/2；1/1)。0.8ml乳状液(对于比率为3/1、3/2和1/1的乳状液，分别相当于1mg、1.33mg和2mg的奥沙利铂)。将这些管浸入40ml缓冲盐溶液(25mm乙酸盐，ph6.8)中，并置于37℃、转速为150rpm的培养箱中。在预定的时间，收集等分试样(0.1ml)。通过电感耦合等离子体质谱法(inductivelycoupledplasmamassspectrometry，icp-ms)来定量释放的铂的量(图11和12)。实施例13：基于不同的油配制由纳米颗粒稳定的油包水乳状液根据与实施例2相同的方案以3/1比率配制乳状液。水相由生理盐溶液或20mg/ml浓度的多柔比星组成。油相由橄榄油、芝麻油、蓖麻油、罂粟籽油或miglyol组成。所有乳状液均用浓度为15mg/ml的纳米颗粒配制。根据比色法测试，乳状液为油包水型，并在超过一周的时间内保持稳定。实施例14：制备可生物降解的plga-feo纳米颗粒根据与实施例1中描述的相同方法制备聚(乳酸-乙醇酸共聚物)-氧化铁[plga-feo]纳米颗粒。500μl用油酸修饰的fe3o4纳米颗粒溶液(25mgml-1，尺寸为10nm，ocean,美国)加入到预先溶于5ml二氯甲烷中的100mgplga中，并通过超声处理(vibracell超声波仪,fisherscientific,法国)在20ml的水溶液中以40％的功率乳化1分钟，该水溶液中含有2.5mg/ml的pva。然后于环境温度在磁力搅拌下蒸发该有机溶剂2小时。蒸发后，将悬浮液以3000rpm离心5min，除去上清液，并用去离子水冲洗沉淀。离心过程重复两次。然后，通过在4℃、37,000g进行1小时的超速离心(le-80kultracentrifugebeckmancoulteroptimatm)来纯化该纳米颗粒。除去上清液后，将所述纳米颗粒再次悬浮于含有50mg/ml海藻糖(冷冻保护剂)的水溶液中。然后，将纳米颗粒的悬浮液冻干。在使用之前，将冻干的纳米颗粒以所需浓度重新分散在milliq超纯水中。实施例15：获得由不同浓度plga-feo纳米颗粒稳定的生理盐水溶液的加碘油的油包水乳状液根据与实施例2相同的方案，以不同浓度的plga-feo纳米颗粒(20、15或10mg/ml)配制乳状液。根据比色测试，乳状液为油包水型。实施例16：获得由plga-feo纳米颗粒稳定的含多柔比星的加碘油的油包水乳状液根据与实施例2相同的方案，以20mg/ml多柔比星浓度和15mg/ml的plga-feo纳米颗粒浓度配制乳状液。获得油包水乳状液。实施例17：乳状液的微结构借助于配备有wll激光器(488和563nm的激发波)和cs263x/1.40浸没物镜的共聚焦激光扫描显微镜(leicatcssp8-sted,德国)观察乳状液的微观结构。为了防止乳状液的液滴变形，将样品放置在弯曲的载玻片上。使用plga-feo纳米颗粒来配制乳状液，以能够以透射方式查看它们(避免了多柔比星发射光谱的干扰作用)。用600-710nm滤光片在590nm激光照射下观察到多柔比星的荧光。以顺序模式收集红色荧光发射。实施例18：评价乳状液的mri定量为了确认该成像方式有效地用于量化包含在肿瘤模型中的油的比率，通过mri对乳状液进行了评价。为了做到这一点，制作了9个肿瘤模型，每个模型都填充有含有可变百分比的碘油的乳状液。然后，在碘油的管(获取ip-op和idealiq)存在下，对每个模型执行3tmri。最后，我们计算每个模型中的脂肪百分比作为参考：碘油＝100％(请参见下面的表2)。％实际的％mri中计算的188.991.51285.787.0638083.1147574.35572.772.78666.763.5476065.33857.159.75954.560.69表2：通过mri定量具有降低的碘油水平的乳状液中的碘油百分比。实施例19：获得负载有活性成分且加碘油的油包水乳状液。根据与实施例2相同的方案配制乳状液。水相由预先以供应商推荐的治疗浓度重构的活性成分组成，或直接由市售浓度的活性成分的水溶液组成。基于碘油/活性成分3/1比率的溶液和15mg/ml的纳米颗粒浓度制备乳状液。水相由吉西他滨(40mg/ml)、氟达拉滨(25mg/ml)、阿莫西林(clamoxyl，200mg/ml)、头孢唑啉(330mg/ml)、舒尼替尼(0.5mg/ml)、甲基泼尼松龙(10)组成毫克/毫升)或酮洛芬(25毫克/毫升)。根据比色测试，获得的所有治疗性乳状液均具有油包水取向。实施例20：液滴尺寸：液滴尺寸的测量是采用颗粒计数器通过图像分析技术(flowcellfc200s hr，occhio，比利时)进行的。首先将乳状液在油中稀释20倍，然后将0.5ml稀释的乳状液通过400μm垫片(spacer)引入以进行分析。对于包含生理盐溶液和伊匹木单抗的样品，每个样品在d7(第7天)和不同日期(d0、d7、d35)至少测量4次。在至少500个液滴上完成计算。表3：含15mg/ml纳米颗粒的溶液中碘油/活性成分的乳状液的液滴尺寸实施例21：研究由纳米颗粒稳定且加碘油的乳状液中伊匹木单抗的体外释放根据与实施例9相同的方案配制乳状液。评价了加碘油的乳状液(3/1比率，纳米颗粒浓度为15mg/ml)中伊匹木单抗的体外释放。将对应于1mg伊匹木单抗的0.8ml乳状液置于装有20ml缓冲盐溶液(pbs，ph7.4)的管中，并置于37℃、转速为150rpm的培养箱中。在预定的时间，收集等分试样(300μl)，并用等体积的pbs代替。通过bca(二辛可宁酸)蛋白质测定方法：基于二辛可宁酸的比色蛋白质测定法，对释放的伊匹木单抗的数量进行定量(图13)。实施例22：体内研究：负载有奥沙利铂的加碘油的油包水乳状液对肝脏的化学栓塞。根据与实施例12相同的方案配制用于本研究的乳状液。该研究的实验方案已通过动物实验伦理委员会的验证。在全身麻醉下，将vx2肝肿瘤经皮植入到新西兰兔子身上(肌肉注射氯胺酮20-40mg/kg和甲苯噻嗪3-5mg/kg，异氟烷3-5％进行诱导以及1.5-3％与o2混合，该过程以1l/min的速度操作)。植入vx2肿瘤细胞两周后，由介入性放射科医生进行了肝动脉内注射。这是在全身麻醉和荧光镜引导下，在配备有x射线血管造影床的房间内进行的。首先，手术暴露股动脉并用4f血管造影导管插入。然后，使用2.4f微型导管对肝动脉左分支进行选择性导管插入，并注入0.5ml乳状液(即0.625mg的奥沙利铂)。注射后5、10、20、30和60分钟抽取静脉血样本(2ml)，以测定奥沙利铂的血浆浓度。准备了4组兔子：第1组：安乐死常规的奥沙利铂乳状液，未用纳米颗粒稳定。该组在注射后1小时安乐死(n＝4)第2组：接受由纳米颗粒稳定的奥沙利铂乳状液的兔子。该组在注射后1小时安乐死(n＝5)第3组：接受常规未用纳米颗粒稳定的奥沙利铂乳状液的兔子。该组在注射后24小时安乐死(n＝4)第4组：接受由纳米颗粒稳定的奥沙利铂乳状液的兔子。该组在注射后24小时安乐死(n＝5)。安乐死后，立即进行mri以测量和计数肿瘤。取出肝脏，并分别解剖左右肝叶和肿瘤的组织样本，并用混合器匀浆以定量铂。通过等离子体质谱法(icp-ms)测定铂。奥沙利铂的药代动力学：表4和图14总结了两种类型乳状液注射后的奥沙利铂的药代动力学。与常规乳状液相比，在皮克林乳状液注射后，奥沙利铂的血浆峰值(cmax)明显较低(0.49±0.14ng/ml相对1.08±0.41ng/ml,p<0.01)。对于皮克林乳状液，在1h时的曲线下面积(auc)明显较低(19.8±5.9相对31.8±14.9,p＝0.03)。*显著差异表4：根据注射的乳状液类型和安乐死时间，肝组织中的奥沙利铂平均浓度(ng/mg)。肝脏和组织中奥沙利铂的浓度：表4和表5中显示了组织中奥沙利铂的浓度。与常规乳状液相比，皮克林乳状液在24h时，肿瘤/左叶的比率明显更高(43.4±42.9相对14.5±6.6,p＝0.04)。*显著差异表5：根据注射的乳状液类型和安乐死时间，肝肿瘤中奥沙利铂的平均浓度(ng/mg)。用常规乳状液在1h时，肿瘤和左叶中的奥沙利铂浓度显著较高，这与该乳状液的低稳定性水平相一致，这会诱导奥沙利铂快速释放。相反，奥沙利铂从皮克林乳状液中的缓慢释放会导致非靶器官(右叶)在1h的全身暴露较少，而肿瘤暴露的倾向大于24h。当前第1页1 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技术特征：1.一种油包水乳状液，其包含连续的油相和以液滴形式分散的水相，所述水相包含基于聚酯的纳米颗粒和至少一种治疗剂。
2.根据权利要求1所述的乳状液，其中所述油相包含至少一种油，特别是选自脂肪酸、脂肪酸酯和矿物油。
3.根据权利要求1或2所述的乳状液，其中所述油相包含至少一种植物油，特别是蓖麻油、芝麻油、罂粟籽油、橄榄油、大豆油、椰子油、三油酸甘油酯和它们的混合物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的乳状液，其中所述油相包含来自罂粟籽油的碘代脂肪酸的乙酯，具有包含8至12个碳原子的中等链长的甘油三酯，或主要由角鲨烯组成的矿物油。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的乳状液，其中所述水相的液滴的尺寸为10μm-100μm。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的乳状液，其中所述基于聚酯的纳米颗粒选自下组：基于聚乳酸(聚丙交酯)、聚乙醇酸(聚乙交酯)、丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-乙交酯-共聚乙二醇共聚物、聚原酸酯、聚酸酐、聚丁基丙酮、聚戊内酯、聚苹果酸、聚内酯和它们的混合物的纳米颗粒。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的乳状液，其中所述治疗剂选自：免疫调节剂、抗癌药物、抗血管生成药物、抗感染药物、抗炎药物、成像造影剂、放射性药剂和传染性药剂。
8.根据权利要求7所述的乳状液，其中所述抗癌药物选自：烷基化剂、铂衍生物、细胞毒性抗生素药剂、抗微管剂、蒽环类、i和ii型拓扑异构酶抑制剂、氟嘧啶、胞苷类似物、腺苷类似物、甲氨蝶呤、亚叶酸、酶、抗血管剂、抗血管生成剂、抗有丝分裂剂、激酶抑制剂、激素、单克隆抗体、放射性元素、溶瘤病毒和它们的混合物。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的乳状液，其中所述治疗剂是选自下组的抗癌药物：多柔比星(doxorubicin)、伊立替康(irinotecan)、奥沙利铂(oxaliplatin)和它们的混合物。
10.根据权利要求7所述的乳状液，其中所述治疗剂选自：抗血管生成单克隆抗体、抗ctla-4单克隆抗体、抗pd-1单克隆抗体、抗pd-1l单克隆抗体和它们的混合物。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的乳状液，其中所述基于聚酯的纳米颗粒还包含氧化铁颗粒。
12.一种医药产品，其特征在于包含根据权利要求1-11中任一项所述的乳状液。
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-11中任一项所述的乳状液，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求8-10中任一项所述的乳状液，其用于治疗癌症的用途。
技术总结本发明涉及油包水乳状液，其包含连续的油相和以液滴形式分散的水相，所述水相包含基于聚酯的纳米颗粒和至少一种治疗剂。
技术研发人员：F·德尚;T·德·贝雷;L·西里卡斯;T·伊索尔多;N·黄;L·莫伊内;N·沙皮尔斯;E·法塔勒
受保护的技术使用者：古斯达威罗斯研究所;国家科学研究中心;巴黎萨克雷大学
技术研发日：2018.07.16
技术公布日：2020.06.09
