本发明涉及基于透明质酸和硫酸软骨素和/或其盐的可咀嚼和/或可吸吮和/或口内融化和/或口内溶解的片剂。
背景技术：
：众所周知，相当一部分西方人口，估计在约10％至约30％之间，患有与胃食管反流病(gerd)有关的不适或病症。最常见的病症和不适是胃灼热、胃酸过多和反流。胃食管反流是胃内容物的一部分不自主且无意识地进入食管，而不需要胃和腹部肌肉的共同参与。胃食管反流实质上是酸性内容物向上流入食道，食道是连接口腔与胃的25至30cm长的管道。当人们吃东西时，食道在重力和一系列有节奏的运动的辅助下，能够使得吞咽的食物向下进行。食团进入胃的通道由食管下括约肌调节，这是一种特殊的肌肉瓣膜，它可以打开以允许食物通过、打嗝和呕吐。准确地说，通过关闭该括约肌防止了上流，例如胃里存在的酸性液体的上流。食管括约肌在不适当的时间释放时发生胃食管反流，从而允许胃内容物向上通过。由于其酸性，这种物质刺激食管粘膜，引发了疾病的典型症状。当反流发生得过于频繁或胃内容物过酸时，这种情况则变成病理性的。胃食管反流病的典型症状表现为：胸骨后烧灼(灼热)、反流和酸性物质沿食管向上流动的感觉。考虑到这两个症状(烧灼和反流)，反流病理学似乎影响了约30％的意大利人。在一些患者中，反流病在急性期与食道痉挛有关。这种不自主的收缩可以引起胸骨后疼痛，类似于心绞痛。胃食管反流引起的胸痛常与大量进食有关，并随着劳累和躺卧位而加重。吞咽困难(食物沿食道的行进困难)是反流病的另一个典型症状。也存在一组特殊的症状，尽管与反流病有关，但并不典型。这些就是所谓的食管外位置的症状，可以影响咽喉和呼吸道(食管外反流或咽喉反流(lpr))。事实上，有典型胃食管反流症状的患者通常也患有其他疾病，诸如声音嘶哑、发声困难、哮喘、慢性咳嗽、喉炎或咽炎。在这些情况下，酸回流物实现向上流动，直至到达喉咙，在此处被吸入的空气雾化。在吸气过程中，这些液滴会到达肺部，在肺部它们会引发诸如咳嗽和哮喘等特殊问题。在没有胃食管反流病的典型症状时，所有这些非典型病症也可能存在。胃食管反流病是涵盖一系列表现的疾病分类学实体，所述表现包括gerd(胃食管反流病)，其又分为erd(糜烂性反流病)、nerd(非糜烂性反流病)、复杂gerd，由于弱酸反流导致的表现，胆汁反流，食管外表现，等等。如前所述，胃食管反流病包括非糜烂性反流或非糜烂性反流病(缩写为nerd)；其特征是在胃镜下没有可见的内窥镜损伤时存在胃食管反流和/或食管外反流(或喉咽反流)，这是因为含有胃酸的反流物不会引起食管炎。因此，鉴于上述情况，即使胃内容物从胃到食道的部分反流也会导致令人困扰的症状，无论是否有粘膜的参与。从随机研究中获得的大量实验数据表明，抑制胃酸分泌可以获得益处：降低胃液的酸度改善了由于反流导致的症状，并能够使食管炎改进且在某些情况下治愈。标准剂量的质子泵抑制剂(ppi)可以治愈超过80％的患者的反流性食管炎。然而，它们在反流后给予的缓解效果是非常有限的，且远远大于在胃灼热的情况下达到的缓解效果。此外，约20％的被正确诊断为gerd并得到适当治疗的患者对标准剂量下的基于ppi的疗法没有响应。在治疗胃食管反流的药物中，使用能够在胃内形成所谓的漂浮“筏”的基于海藻酸盐的制剂来治疗胃灼热和反流性食管炎。在胃酸的存在下，海藻酸盐沉淀并形成凝胶。通常作为碳酸氢钙或碳酸氢钾存在于这些制剂中的碳酸氢盐转化为二氧化碳，二氧化碳被捕集在沉淀的凝胶中。凝胶然后转化成泡沫，漂浮在胃内容物的表面，就像水上的“筏”一样。与安慰剂或抗酸药相比，基于海藻酸盐的疗法增加了gerd症状缓解的可能性，但不幸的是，迄今为止，与采用普通的ppi和组胺h2受体拮抗剂(或h2阻断剂)的治疗相比，关于其有效性的实验数据仍无定论或令人满意。此外，在临床实践中，通常有相当高比例的被治疗的患者必须再次接受治疗，因为他们的症状并没有得到改善，尽管他们接受了单独的海藻酸盐治疗，或除了采用ppi的治疗外还施用了海藻酸盐的治疗。或者，很大比例的患者在确诊后需要继续服用药物甚至3至4年；这一比例可高达去胃肠中心的全部患者的70％。鉴于上述情况，考虑到西方人群中高频率的gerd症状，以及对使用海藻酸盐、标准ppi或海藻酸盐与标准ppi联用无响应的患者越来越多，开发新的治疗策略成为迫切的临床需要。因此，仍然需要有新的制剂能够治疗对已知的基于海藻酸盐或基于ppi或基于海藻酸盐和ppi的治疗无响应或响应差的患者，因此所述制剂可代表新的改良疗法，治疗受gerd和/或食管外症状和疾病影响的患者对于该疗法具有良好的耐受性，且没有(或有很少和/或适度的)副作用。申请人已认识到机械保护可用于防止胃反流造成的对食管粘膜的可能的损害。经过长时间、高强度的研究开发活动，申请人已开发出固体形式的新组合物(或制剂)，能够对上述需要作出适当回应。附图说明图1：实验部分(i)的临床研究记录的自v0检查至v1检查的每周的胃灼热天数。图2：实验部分(i)的临床研究中记录的自v0检查至t7检查和v1检查的每周的胃灼热天数。图3：实验部分(i)的临床研究中记录的，对于采取或未采取ppi伴随治疗的受试者，自v0检查至t7检查和v1检查的每周的胃灼热天数。图4：实验部分(i)的临床研究中记录的自v0检查至t7检查和v1检查的gis调查问卷的平均得分。图5：实验部分(i)的临床研究中记录的，对于采取或未采取ppi伴随治疗的受试者，自v0检查至t7检查和至v1检查的gis调查问卷的平均得分。图6：实验部分(ii)的临床研究设计。图7：食管上皮的体外模型，中性ph条件下的2小时后咖啡因的渗透率％与100％阴性对照的比较；参考表7。图8：食管上皮的体外模型，酸性ph条件下的2小时后咖啡因的渗透率％与100％阴性对照的比较；参考表8。图9：食管上皮的体外模型，中性ph条件下的2小时的荧光素黄流动％与时间0时的比较。具体实施方式本发明的主题涉及可咀嚼和/或可吸吮和/或口内融化和/或口内溶解的片剂的固体形式的口服用组合物，所述组合物包含(i)透明质酸或其盐，和(ii)软骨素或其盐，具有如所附独立权利要求中限定的技术特征。本发明的主题还涉及可咀嚼和/或可吸吮和/或口内融化和/或口内溶解的片剂的固体形式的口服用组合物，除了包含(i)透明质酸或其盐和(ii)软骨素或其盐之外，所述组合物还包含(iii)具有抗酸剂(antacid)性质的(碱性)物质，所述碱性物质选自包括碱金属或碱土金属或金属(iii)的氧化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硅酸盐、三硅酸盐、硫酸盐或柠檬酸盐的形式的盐或由其组成的组，或者其他具有抗酸剂/缓冲剂作用的物质，具有如所附独立权利要求中限定的技术特征。本发明的主题还涉及可咀嚼和/或可吸吮和/或口内融化和/或口内溶解的片剂的固体形式的口服用组合物，除了包含(i)透明质酸或其盐和(ii)软骨素或其盐以及(iii)具有抗酸剂性质的(碱性)物质外，所述组合物还包含额外的(iv)质子泵抑制剂(ppi)化合物，其具有如所附独立权利要求中限定的技术特征。本发明的主题还涉及可咀嚼和/或可吸吮和/或口内融化和/或口内溶解的片剂的固体形式的口服用组合物，所述组合物包含(i)和(ii)；或(i)、(ii)和(iii)；或(i)、(ii)和(iv)；或(i)、(ii)、(iii)和(iv)，如上文所定义；所述组合物用于治疗受到因胃内容物由胃上流至口腔导致的gerd和/或胃食管外症状或病症和/或粘膜内的溃疡或撕裂影响的患者的方法，具有如所附独立权利要求中限定的技术特征。借助所述咀嚼和/或吸吮和/或在口中融化，用于前述治疗方法的可咀嚼和/或可吸吮和/或口内融化和/或口内溶解的片剂的固体形式的组合物中所包含的成分(i)和(ii)；或(i)、(ii)和(iii)或(i)、(ii)和(iv)；或(i)、(ii)、(iii)和(iv)与施用了该组合物的患者的唾液一起形成了粘性凝胶，该凝胶通过吞咽而粘附由口腔至胃的各解剖部位的粘膜。如上所述用于受gred影响的患者的治疗方法中的包含(i)和(ii)；或(i)、(ii)和(iii)；或(i)、(ii)和(iv)；或(i)、(ii)、(iii)和(iv)的所述组合物不包含生物粘附载体，例如，合成性质的聚合物生物粘附载体，例如，泊洛沙姆(poloxamer)本发明的主题还涉及可咀嚼和/或可吸吮和/或口内融化的片剂的固体形式的口服用组合物，所述组合物包含(i)和(ii)；或(i)、(ii)和(iii)；或(i)、(ii)和(iv)；或(i)、(ii)、(iii)和(iv)，如上文所定义；所述组合物用于治疗因胃内容物由胃上流至口腔导致的gerd和/或食管外症状或疾病和/或粘膜内溃疡或撕裂影响的患者的方法中，其中以本发明的组合物治疗的受试者也接受了采用ppi的伴随治疗，具有如所附独立权利要求中限定的技术特征。本发明的主题还涉及可咀嚼和/或可吸吮和/或口内融化的片剂的固体形式的口服用组合物，所述组合物包含(i)和(ii)；或(i)、(ii)和(iii)；或(i)、(ii)和(iv)；或(i)、(ii)、(iii)和(iv)；所述组合物用于治疗gerd患者(已确诊为胃食管反流但已被证明对通过施用海藻酸盐进行的治疗无响应或响应差的患者为代表)亚群的方法。以本发明的组合物治疗的所述gerd亚群可接受或者不接受ppi伴随治疗。在本发明的背景下，表达“对海藻酸盐治疗无响应或响应差的被确诊为胃食管反流的患者”应理解为如下文表1所示；更简单地说，在这种情况下，被认为对海藻酸盐响应差或无响应的患者是在至少两周中每天服用4次海藻酸盐的治疗过程中，至少4天(也可不连续)每天报告至少1次胃灼热发作的患者。本发明的主题还涉及治疗受到因胃内容物由胃上流至口腔导致的gerd和/或食管外症状或疾病和/或粘膜内溃疡或撕裂影响的受试者的方法，其中所述治疗方法包括对所述受试者施用可咀嚼和/或可吸吮和/或口内融化和/或口内溶解的片剂的固体形式的口服用组合物，所述组合物包含(i)和(ii)；或(i)、(ii)和(iii)；或(i)、(ii)和(iv)；或(i)、(ii)、(iii)和(iv)，如上文定义。所述受试者可接受或者可不接受ppi伴随治疗。在实施方式中，所述治疗方法推荐用于已确诊为胃食管反流但已被证明对通过施用海藻酸盐进行的治疗无响应或响应差的患者为代表的gerd患者亚群；施用了本发明组合物的所述亚群可接受或者可不接受ppi伴随治疗。本发明的优选实施方式将在下面的详细描述中阐述，而没有任何限制本发明范围的意图。如前所述，尤其重要的是建立一种机械类型的屏障保护，以防止胃(胃食管)反流或食管外反流对胃食管粘膜造成的损伤。申请人发现，为了使透明质酸或其盐、软骨素(例如硫酸软骨素形式)或其盐(例如硫酸软骨素钠形式，优选源自鸡)在治疗由胃食管反流引起或引发的疾病和症状、或在治疗由所谓的反流物上流引起的食管外疾病和症状、或在治疗由胃沿整个食道和口腔(包括喉、咽和上呼吸道)存在的各解剖区域的壁衬的粘膜或组织中引发的溃疡或撕裂时的效果最大化，重要的是上述的口服化合物以单块固体(monolithicsolid)形式存在于组合物/制剂中，例如，以可咀嚼和/或可吸吮和/或在口内融化和/或口内溶解的片剂、锭剂或药丸的形式。使组合物或制剂具有可咀嚼和/或可吸吮和/或在口内融化的单块固体形式而不将其吞咽的原因在于以下事实：唾液在开始溶解透明质酸或其盐和软骨素(例如以硫酸软骨素的形式)或其盐(例如以硫酸软骨素钠的形式，优选源自鸡)以及可选的其中存在的碱性物质的同时也将其中的一部分并入其中，从而形成具有一定粘性和粘附性的胶状物质。此外，固体形式的组合物的溶解会触发其他唾液的产生，这是因为唾液腺受到刺激。重要的是，透明质酸或其盐以及软骨素或其盐有了必需的时间来与唾液接触以刺激唾液腺进一步分泌唾液，并产生具有一定粘性和粘附性的胶状物质。唾液除其他物质外，还含有电解质，例如钠离子、钾离子和碳酸氢根离子、由糖胺聚糖和糖蛋白构成的粘液以及酶。重要的是，当本发明的组合物(例如，以片剂的形式)在口中并且保持在口中直到完全消失时，本发明的组合物(例如，以片剂的形式)中存在的透明质酸和软骨素都能随唾液缓慢溶解。本发明的片剂必须经咀嚼、吸吮或溶解在口中。这样，一旦吞咽将形成具有胶状稠度(一种粘稠的凝胶)和一定粘性和粘附性的物质，它将能够逐渐均匀地连续地衬于口腔、喉咽和食道，直到逐渐到达胃。鉴于此，优选的是，本发明的组合物(例如以片剂或锭剂的形式)不径直被吞咽，也不是被破碎成小块或成碎块吞咽。例如，优选的是，本发明的片剂或锭剂形式的组合物保留在口中，以便在1分钟至60分钟、优选3分钟至40分钟、更优选5分钟至20分钟的时间内缓慢溶解。通过逐步地将一部分透明质酸或其盐、软骨素或其盐以及可选的一部分碱性物质结合在一起，唾液形成具有胶状稠度和一定粘性和粘附性的物质，该物质通过对粘膜上存在的酸的自然缓冲作用来执行第一涂覆作用，这要归功于唾液本身中存在的碳酸盐离子，但不仅如此。此外，透明质酸和软骨素(例如硫酸软骨素)从单块固体形式的组合物中开始缓慢溶解，同时逐渐溶解在口腔中，从口腔逐渐下降到食道，直至到达胃，提供额外的作用，在这种情况下，它将同时保护和修复存在于各解剖区域中的粘膜以及任何受损组织。在本说明书的上下文中，可咀嚼的单块固体形式的组合物或制剂不是可咀嚼粘胶或可变形片剂。在本说明书的上下文中，可咀嚼的固体形式的组合物或制剂不是如下的固体形式：未留时间让唾液溶解如上定义且包含在其中的成分(i)、(ii)和可选的(iii)，也未留时间让唾液将所述成分(i)、(ii)和可选的(iii)结合在其中以形成具有一定粘性和粘附性的胶状物质，而是将被唾液快速破碎成小块和/或整块或成碎块吞咽的固体形式(例如片剂)。本发明的优选实施方式(rpn)如下阐述。rp1.可咀嚼和/或可吸吮和/或口内融化和/或口内溶解的片剂(优选可吸吮和/或口内融化和/或口内溶解的片剂)的固体形式的口服用组合物，所述组合物包含混合物(包含透明质酸或其盐和软骨素或其盐或者由它们组成)和可选的至少一种食品或药品级赋形剂或添加剂；所述组合物用于：i)治疗具有由胃食管反流(gerd)或优选糜烂性gerd引起或引发的病症或症状的受试者，或ii)治疗具有由胃内容物和/或胃液汽(gastricvapour)由胃至口腔上流(也称为反流物，其包含胃蛋白酶、酸和/或微酸性或非酸性但刺激性的内容物)引起的食管外病症或症状的受试者，或iii)治疗患有由胃粘膜(胃壁)内、食管粘膜和咽喉粘膜或口腔壁的组织内引发的溃疡或撕裂的受试者，以保护各解剖区域的粘膜和组织免受对其引发的损伤。rp1b.根据rp1应用的组合物，其中所述可咀嚼和/或可吸吮和/或口内融化和/或口内溶解的片剂等固体形式具有引起以下中的至少一种在受试者的唾液中溶解的功能：-所述透明质酸或其盐，和-所述软骨素或其盐所述受试者被施用所述组合物以形成粘性凝胶，从而通过吞咽所述凝胶使其粘附于由口腔至胃的各解剖部位的粘膜。rp2.根据rp1或rp1b应用的组合物，其中所述透明质酸或其盐以及所述软骨素或其盐均优选具有大于约1kda至小于约1,000kda的平均分子量。rp3.根据rp1、rp1b或rp2应用的组合物，其中所述透明质酸优选是平均分子量为约200kda至约800kda的直链、支链、交联或具有取代基的透明质酸；更优选的是所述直链、支链、交联或具有取代基的透明质酸的平均分子量为约400kda至约600kda。rp4.根据前述rp1-rp3中任一项应用的组合物，其中所述透明质酸优选是cas编号9004-61-9的透明质酸。rp5.根据前述rp1-rp4中任一项应用的组合物，其中所述透明质酸优选是盐的形式，诸如碱金属的透明质酸盐或碱土金属的透明质酸盐；更优选的是，所述盐选自包括透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙和透明质酸镁或者由其组成的组。rp6.根据前述rp1-rp5中任一项应用的组合物，其中所述盐优选是透明质酸钠；更优选为cas编号9067-32-7的透明质酸钠。rp7.根据前述rp1-rp6中任一项应用的组合物，其中所述软骨素或其盐优选是软骨素或硫酸软骨素或硫酸软骨素钠，其选自包括动物来源(优选提取自鸡、牛或猪)或其他来源(例如，鱼或甲壳纲动物，提取自螃蟹、龙虾或虾壳)或者由它们组成的组。rp8.根据pr7应用的组合物，其中所述软骨素或其盐优选的平均分子量为约200kda至约800kda；更优选的是，所述软骨素或其盐的平均分子量为约400kda至约600kda。rp9.根据rp1、rp7或rp8中任一项应用的组合物，其中所述软骨素优选是硫酸软骨素；更优选地，所述硫酸软骨素是至少90％的鸡硫酸软骨素钠。rp10.根据pr1应用的组合物，其中所述混合物还包含具有抗酸剂性质的碱性物质；所述具有抗酸剂性质的碱性物质优选是选自包括碱金属的阳离子或碱土金属的阳离子或金属(iii)的阳离子的氧化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硅酸盐、三硅酸盐、硫酸盐或柠檬酸盐的形式的盐或者由它们组成的组。r10b.根据rp10应用的组合物，其中所述可咀嚼和/或可吸吮和/或口内融化和/或口内溶解的片剂的固体形式具有使得以下物质在受试者的唾液中溶解的功能：-所述透明质酸或其盐，和-所述软骨素或其盐，和-所述具有抗酸剂性质的碱性物质所述受试者被施用所述组合物以形成粘性凝胶，从而通过吞咽所述凝胶使其粘附于由口腔至胃的各解剖部位的粘膜。rp11.根据rp10应用的组合物，其中所述盐中存在的所述碱金属的阳离子或碱土金属的阳离子或金属(iii)的阳离子选自包括钠离子、钾离子、钙离子、镁离子或铝离子或者由它们组成的组；所述碱土金属的阳离子优选是镁离子。rp12.根据rp10或rp11应用的组合物，其中所述盐选自包括氢氧化铝、氢氧化镁、或三硅酸镁或其混合物或者由它们组成的组；所述盐优选三硅酸镁，也以水合物的形式，例如cas编号14987-04-3(einecs编号239-076-7)；所述盐优选是氢氧化铝本身或重量比为2:1的氢氧化铝和碳酸氢钠；或氢氧化镁本身或重量比为2:1的氢氧化镁和碳酸氢钠；或三硅酸镁本身或重量比为2:1的三硅酸镁和碳酸氢钠。rp12b.根据rp10或rp11应用的组合物，其中所述盐(作为具有抗酸剂性质的碱性物质)选自包括氢氧化镁、三硅酸镁及其混合物或者由它们组成的组；所述盐优选是三硅酸镁或水合物形式的三硅酸镁，优选cas编号14987-04-3(einecs编号239-076-7)的三硅酸镁水合物；或氢氧化镁本身或重量比为2:1的氢氧化镁与碳酸氢钠；或三硅酸镁本身或重量比为2:1的三硅酸镁与碳酸氢钠。rp13.根据前述rp1-rp12中任一项应用的组合物，其中所述混合物还包含质子泵抑制剂化合物-ppi；所述质子泵抑制剂化合物选自包括奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑钠、艾普拉唑和泰妥拉唑或者由它们组成的组。r13b.根据rp13应用的组合物，其中所述可咀嚼和/或可吸吮和/或口内融化和/或口内溶解的片剂的固体形式具有使得以下物质在受试者的唾液中溶解的功能：-所述透明质酸或其盐，和-所述软骨素或其盐，和-所述具有抗酸剂性质的碱性物质，和-所述质子泵抑制剂化合物-ppi所述受试者被施用所述组合物以形成粘性凝胶，从而通过吞咽所述凝胶使其粘附于由口腔至胃的各解剖部位的粘膜。rp14.根据前述rp1-rp13中任一项应用的组合物，其中相对于所述组合物的最终重量，所述混合物优选以10重量％至80重量％的量存在于所述组合物中；更优选的是，相对于所述组合物的最终重量，所述混合物以30重量％至60重量％的量存在于所述组合物中。rp15.根据前述rp1-rp14中任一项应用的组合物，其中所述混合物包含或者由以下构成：-透明质酸或其盐，其量相对于所述混合物的总重量为0.1重量％至5重量％；优选0.5重量％至2重量％；-软骨素或其盐，其量相对于所述混合物的总重量为20重量％至80重量％；优选30重量％至70重量％，以及可选的-抗酸剂物质，其量相对于所述混合物的总重量为10重量％至50重量％；优选20重量％至40重量％，和可选地；-质子泵抑制剂化合物，其量相对于所述混合物的总重量为0.1重量％至10重量％；优选0.5重量％至5重量％。rp16.根据前述rp1-rp15中任一项应用的组合物，其中所述组合物用于：i)治疗具有由胃食管反流(gerd)引起或引发的病症或症状的受试者，或ii)治疗具有由胃内容物和/或胃液汽由胃至口腔上流(也称为反流物，其包含胃蛋白酶、酸和/或微酸性或非酸性但刺激性的内容物)引起的食管外病症或症状的受试者，或iii)治疗患有由胃粘膜(胃壁)内、食管粘膜和咽喉粘膜或口腔壁的组织内引发的溃疡或撕裂的受试者，以保护各解剖区域的粘膜和组织免受由其引发的损伤；其中待治疗的所述受试者已被证明对先前通过施用海藻酸盐(例如海藻酸钠或海藻酸钾或海藻酸镁)进行的治疗无响应或响应差。rp17.根据前述rp1-rp16中任一项应用的组合物，其中所述受试者属于已被证明对先前通过施用海藻酸盐(例如海藻酸钠或海藻酸钾或海藻酸镁)进行的治疗无响应或响应差的确诊患gerd的患者亚群。rp18.根据前述rp1-rp17中任一项应用的组合物，其中所述组合物被施用于还在接受采用ppi的伴随治疗的受试者；ppi优选选自包括奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑钠、艾普拉唑或泰妥拉唑或由其组成的组。rp19.根据rp18的组合物，其中所述受试者属于采用ppi治疗的确诊患gerd的患者亚群。在优选的实施方式中，当根据实施方式rp1-rp12(b)和rp14-rp19中任一项的供治疗方法应用的组合物为固体可咀嚼形式且包含透明质酸和硫酸软骨素时，所述组合物不包含作为盐(即作为具有抗酸剂性质的碱性物质)的氢氧化铝。在本发明的背景下，选自包括奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑钠、艾普拉唑和泰妥拉唑或者由它们组成的组的质子泵抑制剂ppi，可与构成本发明组合物中所含的混合物的化合物或物质(i)、(ii)和可选的(iii)(均在同一混合物中)一起施用给患者，或者可与本发明的组合物分开施用，例如以单独的奥美拉唑片剂的形式(分开施用)。此外，在分开施用的后一情形中，施用可以随时间推迟进行或在同一时刻相伴进行。例如，两片单独的片剂，例如，第一片是奥美拉唑，然后立即是第二片的本发明组合物。以下阐述本发明的进一步优选的实施方式rn。r1.可咀嚼和/或可吸吮和/或口内融化和/或口内溶解的片剂(优选可吸吮和/或口内融化和/或口内溶解的片剂)的固体形式的口服用组合物，所述组合物包含混合物，所述混合物包含或者由以下构成：-透明质酸或其盐，和-软骨素或其盐，和可选地，-具有抗酸剂性质的碱性物质，所述碱性物质选自包括碱金属的阳离子或碱土金属的阳离子或金属(iii)的阳离子的氧化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硅酸盐、三硅酸盐、硫酸盐或柠檬酸盐的形式的盐或由它们组成的组，和可选地，-质子泵抑制剂化合物-ppi，所述化合物选自包括奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑钠、艾普拉唑和泰妥拉唑或由它们组成的组，以及可选地，-至少一种食品或药品级赋形剂或添加剂；所述组合物用于：i)治疗患有由胃食管反流(gerd)引起或引发的病症或症状的受试者，或ii)治疗患有由胃内容物和/或胃液汽由胃至口腔上流(也称为反流物，其包含胃蛋白酶、酸和/或微酸性或非酸性但刺激性的内容物)引起的食管外病症或症状的受试者，或iii)治疗患有由胃粘膜(胃壁)内、食管粘膜和咽喉粘膜或口腔壁的组织内引发的溃疡或撕裂的受试者，以保护各解剖区域的粘膜和组织免受对其引发的损伤；其中待治疗的所述受试者已被证明对先前通过施用海藻酸盐(例如为海藻酸钠或海藻酸钾或海藻酸镁)进行的治疗无响应或响应差。r1b.根据rp1应用的组合物，其中所述可咀嚼和/或可吸吮和/或口内融化和/或口内溶解的片剂等固体形式具有引起以下物质在受试者的唾液中溶解的功能：-所述透明质酸或其盐，和-所述软骨素或其盐，和可选地，-具有抗酸剂性质的碱性物质，和可选地，-质子泵抑制剂化合物-ppi所述受试者被施用所述组合物以形成粘性凝胶，从而通过吞咽所述凝胶使其粘附于由口腔至胃的各解剖部位的粘膜。r2.根据r1或r1b应用的组合物，其中所述透明质酸或其盐以及所述软骨素或其盐优选均具有大于约1kda至小于约1,000kda的平均分子量。r3.根据r1、r1b或r2应用的组合物，其中所述透明质酸优选是平均分子量为约200kda至约800kda的直链、支链、交联或具有取代基的透明质酸；更优选的是所述直链、支链、交联或具有取代基的透明质酸的平均分子量为约400kda至约600kda。r4.根据前述r1-r3中任一项应用的组合物，其中所述透明质酸优选是cas编号9004-61-9的透明质酸。r5.根据前述r1-r4中任一项应用的组合物，其中所述透明质酸优选是盐的形式，诸如碱金属的透明质酸盐或碱土金属的透明质酸盐；更优选的是，所述盐选自包括透明质酸钠、透明质酸钾，透明质酸钙和透明质酸镁或者由其组成的组。r6.根据前述r1-r5中任一项应用的组合物，其中所述盐优选是透明质酸钠；更优选是cas编号9067-32-7的透明质酸钠。r7.根据前述r1-r6中任一项应用的组合物，其中所述软骨素或其盐优选是软骨素或硫酸软骨素或硫酸软骨素钠，其选自包括动物来源(优选提取自鸡、牛或猪)的软骨素或其他来源(例如，鱼或甲壳纲动物，提取自螃蟹、龙虾或虾壳)的软骨素或者由它们组成的组。r8.根据r7应用的组合物，其中所述软骨素或其盐优选的平均分子量为约200kda至约800kda；更优选的是，所述软骨素或其盐的平均分子量为约400kda至约600kda。r9.根据前述r1-r8中任一项应用的组合物，其中所述软骨素优选是硫酸软骨素；更优选地，所述硫酸软骨素是至少90％的鸡硫酸软骨素钠。r10.根据r1应用的组合物，其中所述盐中存在的所述阳离子是碱金属、碱土金属或金属(iii)，并选自包括钠离子、钾离子、钙离子、镁离子或铝离子或者由它们组成的组；所述碱土金属的阳离子优选是镁离子。r11.根据前述r1和r10应用的组合物，其中所述盐选自包括氢氧化铝、氢氧化镁；或三硅酸镁或其混合物或者由它们组成的组；所述盐优选三硅酸镁，也以水合物的形式，例如cas编号14987-04-3(einecs编号239-076-7)；所述盐优选是氢氧化铝本身或重量比为2:1的氢氧化铝和碳酸氢钠；或氢氧化镁本身或重量比为2:1的氢氧化镁和碳酸氢钠；或三硅酸镁本身或重量比为2:1的三硅酸镁和碳酸氢钠。r11b.根据实施方式r1或r10之一应用的组合物，其中所述盐(作为具有抗酸剂性质的碱性物质)选自包括氢氧化镁、三硅酸镁及其混合物或者由它们组成的组；所述盐优选是三硅酸镁或水合物形式的三硅酸镁，优选cas编号14987-04-3(einecs编号239-076-7)的三硅酸镁水合物；或氢氧化镁本身或重量比为2:1的氢氧化镁与碳酸氢钠；或三硅酸镁本身或重量比为2:1的三硅酸镁与碳酸氢钠。r12.根据r1的组合物，其中相对于所述组合物的最终重量，所述混合物优选以10重量％至80重量％的量存在于所述组合物中；更优选的是，相对于所述组合物的最终重量，所述混合物以30重量％至60重量％的量存在于所述组合物中。r13.根据r1和r12的组合物，其中所述混合物包含或者由以下构成：-透明质酸或其盐，其量相对于所述混合物的总重量为0.1重量％至5重量％；优选0.5重量％至2重量％；-软骨素或其盐，其量相对于所述混合物的总重量为20重量％至80重量％；优选30重量％至70重量％，和可选地-抗酸剂物质，其量相对于所述混合物的总重量为10重量％至50重量％；优选20重量％至40重量％，和可选地-质子泵抑制剂化合物，其量相对于所述混合物的总重量为0.1重量％至10重量％；优选0.5重量％至5重量％。r14.根据r1应用的组合物，其中所述受试者属于已被证明对先前通过施用海藻酸盐(例如海藻酸钠或海藻酸钾或海藻酸镁)进行的治疗无响应或响应差的确诊患gerd的患者亚群。r15.根据r1和r14应用的组合物，所述组合物用于还在接受采用ppi的伴随治疗的受试者；ppi优选选自包括奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑钠、艾普拉唑和泰妥拉唑或者由它们组成的组。r16.根据r1、r14和r15的组合物，其中所述受试者属于采用ppi治疗的确诊患gerd的患者亚群。在优选的实施方式中，当根据实施方式r1-r16中任一项的供治疗方法应用的组合物为可咀嚼的固体形式且包含透明质酸和硫酸软骨素但不包含质子泵抑制剂(ppi)时，所述组合物不包含氢氧化铝作为盐，即作为具有抗酸剂性质的碱性物质。根据本发明应用的组合物包含除了(i)、(ii)和可选的(iii)以及可选的(iv)之外，还可包含本领域技术人员常用且已知的至少一种食品或药品级赋形剂或添加剂。“赋形剂或添加剂”(或惰性组分)指辅助生产药物、膳食或营养制剂的任何物质或物质组合，其可见于成品中但不是活性成分，尽管它可以改变其稳定性、释放或其他特性。如医药、营养或食品部门的制剂领域的技术人员所知，此类“赋形剂或添加剂”的非限制性实例是赋形剂，例如稀释剂、吸收剂、吸附剂、润滑剂、胶质剂、着色剂、表面活性剂、抗氧化剂、甜味剂、香料、粘合剂、崩解剂、增塑剂、增粘剂、乳化剂、保湿剂、润湿剂、防腐剂和螯合剂等。正如在实验部分(i)和(ii)中报告的体内研究所证明的那样，单块固体形式的可咀嚼和/或可吸吮和/或口内融化和/或口内溶解片剂等的口服用本发明的组合物(透明质酸和硫酸软骨素)能够治疗和/或显著减少胃食管和食管外反流症状或疾病。特别是，根据本发明的组合物c1(对应于商品)能够治疗和/或显著减少那些对采用海藻酸盐的治疗没有响应或仅有部分响应的患者的每周胃灼热发作的次数，无论是否采用ppi的伴随治疗(实验部分(i))。此外，本发明的组合物c1(对应于商品)的施用结合采用质子泵抑制剂(ppi，奥美拉唑)的伴随治疗显示，与单纯使用质子泵抑制剂治疗相比，在首次诊断时出现与胃食管反流病(gerd)有关的食管外症状的患者中具有有效对抗上部症状的优越性(实验部分(ii))。此外，如实验部分(iii)中报告的体外研究所证明，可咀嚼和/或可吸吮和/或口内融化片剂等单块固体形式的口服用本发明组合物a(对应于商品)比与其相比较的固体或凝胶形式的商用组合物(b和c)具有更好的成膜/粘膜粘着/保护作用。同时，本发明的组合物(a)以及与之比较的组合物(b和c)对膜上皮的完整性具有中性影响。实验部分(i)申请人测试了4种组合物，本发明的c1(商品)、c2、c3和c4(表1)，目的是评估它们对具有gerd相关症状且对采用海藻酸盐的治疗无响应或响应差的患者的疗效。表1为简便起见，仅报告采用组合物c1进行的研究的结果。采用其他组合物c2、c3和c4也获得了与组合物c1相似的结果。特别是，此处报道的是在意大利两个中心进行的开放性临床研究的结果，目的在于调查组合物c1对具有gerd相关症状的患者的影响，所述患者对采用海藻酸盐进行的治疗无响应或响应差。入组患者临床诊断为gerd，在入组前2周接受了采用海藻酸盐和/或海藻酸和/或前述海藻酸的任何盐(例如，仅举例而言但并不限于，钠盐(海藻酸钠)、镁盐(海藻酸镁)或钾盐(海藻酸钾))和/或任何源自藻类的生物聚合物(不止具有与上述海藻酸盐相同的功能)的治疗，并表现出以下症状：-入组前至少2周中每周至少2次中度胃灼热和/或反流的症状，在正常活动和/或夜间睡眠恢复期间干扰患者；-入组前一周内的至少4天中(不一定是连续)每天至少一次胃灼热发作。在本发明的背景下，以上定义的患者是“对采用藻酸盐进行的治疗无响应或响应差”的临床诊断为gerd的患者。此外，入组患者必须满足下列标准：-在研究开始前3周内提交关于对患者进行的食管胃十二指肠镜检查的医学报告，以排除影响上消化道的其他严重病理(如胃溃疡或十二指肠溃疡)；-在入组前6个月内(治疗持续至少8周)对先前以稳定剂量的ppi(如奥美拉唑)治疗有临床响应。以下被认为是排除在本临床研究之外的标准：-存在由感染或酸性/碱性物质引起的食管炎；-入组前30天根除幽门螺杆菌的治疗；-zollinger-ellison综合征；-食管裂孔疝；-巴雷特食管和各种类型的糖尿病。这项临床研究得到了当地伦理委员会(莫德纳大学医院和综合医院(universityhospitalandpolyclinicofmodena)，米兰国际伦理委员会a区)的批准，并遵循赫尔辛基宣言(2013年)进行。所有患者均给予知情同意参加研究。本临床研究已知会意大利卫生部。签署知情同意书后，患者接受基线检查(v0)，此时起草gerd患者的病史并收集人口统计学详情、关于生活方式和饮食习惯的信息以及关于重要参数(心率、血压、呼吸频率、体重、身高、体重指数)的医疗数据。在这次检查期间，给予患者一份gis(gerd影响标度)调查问卷和每日日志并详细说明。在治疗7天和14天后，要求患者填写gis调查问卷。14天后，患者接受研究终末检查(v1)，并返回调查问卷和日志。指导患者在餐后和睡前服用4片口内融化片剂(含平均分子量为600kda至800kda的硫酸软骨素、氢氧化铝和透明质酸)(c11100mg)，持续14天。如果症状持续，患者一天可最多服用6片。只有在入组前两周内保持稳定剂量的ppi的情况下，才允许在研究期间使用ppi，如奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑或其他ppi(本研究中允许的ppi在大多数情况下是奥美拉唑)的伴随疗法。因此，在整个研究期间，不允许采用ppi的近期或不稳定的疗法、摄入海藻酸盐和施用h2阻断剂、促动力药、抗酸剂或任何指示用于治疗gerd的产品。与基线相比，主要终点是采用组合物c1治疗14天后一周的胃灼热发作次数减少。在gis调查问卷和每日日志中，评估7天和14天后与gerd相关症状的频率、患者满意度、无症状天数和患者对治疗的依从性作为次要终点。安全性分析中记录了研究期间与gerd不直接相关的任何症状或事件和重要参数变化。所有服用至少一种治疗剂量的患者被纳入意向治疗(itt)人群，在安全性分析中也进行了考虑。接受至少80％的c1片剂(与研究相关)的无严重违规的患者被纳入符合方案人群(pp)。接受至少80％c1片剂(与研究相关)的患者被定义为依从治疗。虽然对样本量的正式计算对于探索性研究来说是不必要的，但我们估计，33例患者将足够观察与基线相比每周至少减少1天的胃灼热症状，其标准差为2天，双尾推理试验的功效为80％，其正确的概率为0.05。连续变量记录为平均值和标准差或中位数和范围；所考虑的置信限为平均值的95％。通过学生配对样本t检验比较基线数据。使用学生配对样本t检验比较来自gis调查问卷的数据；各项目都有最合适的统计摘要；采用配对样本wilcoxon检验比较无症状天数。进行多变量回归分析来确定对主要影响主要终点的gis调查问卷项目。所有的统计分析都是用pspp进行的(psppire.exe0.8.3-g5f5de6,freesoftwarefoundation,http://www.gnu.org/software/pspp/)。结果基线特征40名患者被纳入研究：39名患者被纳入itt人群，其中一名患者在未服用任何治疗剂量的情况下撤回知情同意书；除了已经被排除在itt之外的患者，36名患者被纳入pp人群，一名患者在开始治疗后撤回知情同意书，一名患者未坚持治疗，一名患者抱怨头痛和高血压突发(peak)，与作为研究对象的c1片剂无关。患者的大多数为女性(75％)，平均年龄为51.7岁(表2)；患者为已婚(69.2％)，工人(62.5％)或退休人员(30％)，20％为吸烟者。表2记录gerd症状——胃灼热、疼痛、反流、咳嗽以及其他食管外症状的每日(1.9±0.97)和每周(5.6±2.99)频次；症状的平均强度为6.9±1.3。26名(65.0％)患者接受了采用ppi的稳定疗法，他们能够在研究期间继续这种治疗(表2)。主要终点：c1治疗14天后一周的胃灼热发作次数减少和患者依从性。在itt人群(从5.4天±1.5到1.8天±2.1)和pp人群(从5.6天±1.3到1.9天±2.1)中，使用组合物c1的治疗显著减少了从v0检查到v1检查(治疗14天后)的每周胃灼热发作次数(图1)。itt人群和pp人群的平均差分别为3.5天±2.47(p<0.0001)和3.6天±2.5(p<0.0001)。在研究期间，纳入itt分析的39名患者平均服用56片(±14.03)，只有一名患者没有坚持治疗。在采用c1治疗的第一周(7天)内，胃灼热发作的天数的显著减少已经很明显(与基线相比p<0.0001)(图2)(参考itt人群)。允许采用ppi的伴随治疗的患者亚组在入组前两周，26/40的患者(itt人群25人，pp人群23人)已经在稳定剂量下使用ppi，因此他们能够在研究期间结合继续服用ppi。该亚组患者的平均每周胃灼热频率在基线时为5.2天，而在接受c1治疗后则降至每周1.5天(在治疗14天后的最后一周)。在采用c1治疗的第一周(7天)内，itt人群(1.8d/w±2.0d/w)和pp人群(2.0d/w±2.0d/w)的胃灼热发作天数也显著减少，并且在治疗的第二周内继续略有减少(图3)。未采用ppi伴随治疗的患者亚组在研究期间未使用稳定剂量ppi的其余14名患者中，基线时平均胃灼热天数为每周5.7天。在这些患者中，c1将该频率降低到平均每周2.21天(在治疗14天后的最后一周)。在采用c1治疗的第一周(7天)，itt(2.5d/w±2.0d/w)人群和pp(2.7d/w±2.0d/w)人群的胃灼热发作天数也显著减少，并且在治疗的第二周继续略有减少(图3)。主要终点：gis调查问卷和患者满意度的结果gis调查问卷的结果详示于表3。表3c1治疗明显降低了胸部和胸骨疼痛或灼烧的感觉、胃上部疼痛或灼烧和睡眠障碍的发生率。也观察到喉咙疼痛和声音嘶哑以及服用其他药物的频率降低，尽管这在统计学上并不显著(表3)。此外，从v0到中期时间t7(治疗7天)以及v0到v1(治疗14天)，未经ppi治疗的患者和采用ppi的伴随疗法的患者的gis得分均显著降低(图4和5)(调查问卷的细节未显示)。在gis调查问卷中评估的所有症状(在未用ppi治疗的亚组中“你多久有一次由于你的症状而夜间睡眠不好？”这一项例外，p＝0.0547)在用c1治疗后显著降低，而用ppi或不用ppi治疗的患者之间没有差异。据报道，在未采用ppi治疗或采用ppi治疗的患者中，v0时分别有40％和45.8％的患者每天或经常出现喉咙痛和声音嘶哑，而v1时分别有6.6％和4.2％的患者每天或经常出现喉咙痛和声音嘶哑。研究人员在v1检查期间使用满意度调查问卷评估了患者对c1效果的意见。在itt人群中，18名患者(46.2％)认为治疗非常好，17名患者(43.6％)认为好，达到总共35名患者(89.8％)对治疗非常满意。多变量分析显示，胃灼热发作次数的减少主要与“胸痛或胸骨后疼痛”和“反流或嘴里有酸味”的存在有关；“胃上部疼痛或烧灼感”和“胸部或胸骨后烧灼感”对于影响胃灼热发作次数相关的概率超过10％。讨论这项探索性研究表明，用透明质酸和硫酸软骨素的制剂c1(口内融化片剂形式)治疗14天，能够显著减少那些对海藻酸盐没有响应或部分响应还在采用伴随的ppi疗法的患者每周的胃灼热发作次数，如上所述。特别是，在采用c1治疗的14天期间的前7天和后7天，未接受ppi治疗的患者和接受采用ppi的伴随治疗的患者之间，每周胃灼热发作次数的减少没有差异。基于患者的自我评估，如gis调查问卷中所记录，c1显著降低了由症状引起的胸部疼痛和烧灼感、胃上部疼痛或烧灼以及睡眠障碍。服用c1片剂显著改善了喉咙痛或声音嘶哑，并减少额外药物/治疗的使用。据我们所知，这是第一项针对对采用海藻酸盐(如海藻酸钠、或海藻酸镁、或海藻酸钾)治疗无响应或响应差的gerd患者的研究。我们的结果表明，用c1治疗14天可有效减少这组患者中的gerd的典型症状(例如胃灼热)，并且对非典型症状(例如喉咙痛或声音嘶哑)有积极的作用(尽管没有统计学意义)。此外，gis调查问卷被用来专门考察具有gerd症状的患者的体验及其对日常生活的影响。gerd症状中，胃灼热严重影响日常生活，导致更多的睡眠中断、更多的吃喝困难以及较低的综合健康得分。因此，采用c1获得的每周胃灼热发作的减少可能对患者的生活质量产生有利影响，正如gis结果显示的那样。在大多数患者中观察到采用ppi的稳定预治疗，但所有患者在基线时的gerd症状相似。ppi代表gerd的首选治疗，但每天施用一次标准ppi剂量时约30％的gerd患者仍持续有症状。组合物c1和ppi的伴随治疗减少了gred症状，其减少方式与仅接受c1的患者类似。因此，c1显示出与ppi互补的效果，并显著改善了治疗结果。我们可以得出结论，使用本发明的组合物c1(可咀嚼和/或可吸吮和/或口内融化片剂的形式)的14天治疗显著减少了对采用含有海藻酸盐的制剂进行的治疗无响应或响应差的患者的gerd症状。采用ppi的稳定的伴随治疗也观察到临床改善。本发明的组合物也被证明安全且耐受性良好，如患者表现出的高度满意所示。实验部分(ii)申请人进行了以下多中心前瞻性、随机、开放性临床研究，以两个平行的治疗组，来评估组合物c1、c2、c3和c4(根据表1)联合采用质子泵抑制剂-ppi(奥美拉唑)的伴随治疗相对于单独采用质子泵抑制剂-ppi(奥美拉唑)的治疗对于首次诊断为胃食管反流病的患者中的与gerd相关的上部症状的效果，治疗期为6周。为简便起见，只报告使用c1(商品)进行的研究细节。本研究的目的在于评估首次诊断时表现出与胃食管反流病(gerd)相关的食管外症状的患者中，使用含有硫酸软骨素、透明质酸或其盐和氢氧化铝的组合物c1联合采用质子泵抑制剂(ppi)的治疗进行6周治疗相对于仅采用ppi的治疗的效果；即，通过likert问卷验证患者症状的频率的降低和通过rsi(反流症状指数)验证上部症状的严重程度的降低，并评估治疗6周后两组患者中的有响应者(responder)和无响应者(non-responder)与基线相比的情况。此外，持续12周的随访期(fu)后，评估联合治疗(c1 ppi)对食管外症状的维持效果，其中仅包括纳入c1 ppi治疗组的有响应患者，定义为治疗第6周时达到比基线低至少50％的rsi得分且绝对值<13的患者。fu期包括的患者随机分为c1组或对照组(不治疗)。主要目的是评估ppi c1(商品)的联合相对于ppi以及随后的维持期对于上部症状的改善。次要目标是评估接受治疗的患者的下列参数：-在接受c1 ppi/ppi治疗6周后，v4检查时有响应者/无响应者的数量和百分比；-相对于研究结束时的检查(v4)，在最后的随访-fu检查(v6)中维持治疗效果的患者的数量和百分比；即，经c1治疗12周后或不治疗(对照组)；-根据likert问卷，在治疗6周后的v4检查中，相对于基线和有响应两个治疗组，症状频率降低的百分比；-根据likert问卷，在开始治疗18周后的v6检查中，相对于v4和相对于两个治疗组，症状频率降低的百分比；-治疗期间患者对半定量顺序量表的治疗的总体满意度；-在治疗的前6周内，如下文所述，不允许同时使用其他药物/产品作为“抢救药物”来保持症状受到控制；-在fu期间，允许或未允许任何同时使用的抢救药物；-通过记录基础血液化学参数的任何变化和记录已发生的不良事变/事件，在被纳入的所有患者中评估安全性：i)在治疗的前6周内，对于纳入第2组的患者(仅使用ppi)，对于纳入第1组的无响应患者(c1 ppi)；或ii)整个研究期间(18周)，对于在fu期间也持续的患者；或iii)在v1、v4和v6检查中，仅在育龄妇女中评估β-hcg水平。多中心前瞻性、随机、开放性临床研究(包括两个平行的治疗组，之后是fu期)为首次诊断的78名患者提供6周的治疗，这些患者在存在/缺乏典型症状的情况下出现了可归因于gerd诊断的上部症状。因此，在开放标记的基础上，以1:1的比例随机分配患者：-39例患者用c1 ppi(奥美拉唑)治疗6周；和-39例患者仅用ppi(奥美拉唑)治疗6周。只有在v4检查时被归类为有响应者且属于c1 ppi组的患者才被纳入fu期，该阶段持续12周。在fu期间，在开放标记的基础上，以1:1的比例将患者随机分为c1组或对照组(12周内未接受治疗)，以评估相关治疗的效果是否得以维持。对在研究中包括的所有患者中评估安全性直到v4，对继续进行fu期的患者评估直到v6。研究期间计划进行六次检查：-t0：第0天的基线检查v1；-t1：1周±1天后的健康检查v2；-t3：3周±2天后的健康检查v3；-t6：在6周±2天后进行研究终末检查v4，并对第1组的有响应患者开始fu期的检查；-t12：12周±3天后的随访检查v5；-t18：18周±3天后的最终检查v6。计划了一些中期检查：治疗1周后的一次检查(v2)和治疗3周后的一次检查(v3)，以评估对治疗的响应趋势，最后，在治疗6周后进行另一次研究终末检查(v4)，以验证健康状况和所采取的治疗的效果。在这些情况下，患者填写rsi调查问卷，评估症状的严重程度，以及likert量表，评估症状频率的降低。在研究结束检查(v4)时，患者被分为有响应者和无响应者。在v4时被判定为有响应者的属于c1 ppi组的患者，在开放性的基础上，以1:1的比例随机分配为接受c1/不治疗，并继续12周的fu期。在此期间计划了6周后的中期检查(v5)和最终检查(v6)，在此期间评估治疗效果是否得到维持。提供调查问卷rsi旨在评估症状的严重程度，并通过likert量表评估症状频率的降低。在此期间，根据研究者的指示，对未治疗组和治疗组的患者仅允许使用恒定剂量的奥美拉唑(ppi)作为抢救药物来控制症状，并且评估了安全性数据。不允许使用其他药物。在最后的fu检查(v6)期间，还评估了针对rsi问卷中规定的上部症状的治疗效果的维持程度。组合物c1(-dmiii级)包含：口服咀嚼片的重量等于1100mg。研究治疗第1组：c1，剂量为每日3次，每次1片：早餐后1片，午餐后1片，晚上睡前1片，早餐前晨服奥美拉唑口服片(ppi)，剂量为每日1次，每次2片，20mg。治疗期：6周±2天。第2组：早餐前晨服奥美拉唑口服片(ppi)，剂量为每日1次，每次2片，20mg。治疗期：6周±2天随访期：在从研究结束检查v4开始的长达12周的fu期间，根据上述规定的剂量，将属于第1组的有响应患者随机分配为接受c1治疗，或对照组(因而未经治疗)。两组患者都接受了奥美拉唑(ppi)的供应，这是唯一允许的抢救药物，只能根据研究者的指示以恒定剂量服用。在fu期间(v4-v6)，只有在症状恶化的情况下，才允许对对照组中包括的患者和c1组中包括的患者使用恒定剂量的奥美拉唑作为抢救药物。在纳入研究之前的4周内，不允许长期使用干扰唾液分泌的药物(如吸入用抗组胺药或类固醇)和之前使用的ppi和/或医疗器械和/或类似产品(如海藻酸盐、抗酸剂等)。在持续6周的第一个治疗期，不允许服用任何其他类型的药物。在fu期间，只有在必要时并根据研究者的指示，才允许使用恒定剂量的奥美拉唑(ppi)作为抢救药物，不允许采用针对gerd的任何其他疗法。纳入标准1.男性或女性受试者；2.年龄≥8岁；3.具有上部症状的gerd的首次诊断，由ent专家临床执行并确认和/或由胃肠病学家通过rsi调查问卷确认；4.存在与gerd相关的食管外症状；5.rsi值≥20；6.过去4周内，患者未接受ppi预治疗(其也可是针对有不同于gerd的问题)和/或使用医疗器械和/或使用类似产品(如海藻酸盐)；7.能够理解并遵守研究程序的配合患者；8.能够自由给予书面知情同意参与研究的患者；9.自愿同意处理与研究相关的个人资料的患者。排除标准1.因感染或酸性或碱性物质引起的已知食管炎；2.急性或慢性鼻窦炎；3.慢性支气管炎；4.已知的zollinger-ellison综合征、大于3cm的食管裂孔疝和巴雷特食管；5.进展期肿瘤；6.不受控制的糖尿病；7.肝功能受损患者；8.罕见遗传性半乳糖不耐受问题的患者；9.研究者认为不能纳入方案的患者(也基于其他病理学或伴随疗法，例如，服用阿扎那韦、奈非那韦、氯吡格雷、泊沙康唑和厄洛替尼(如spc中所推荐))；10.lapp乳糖酶缺乏症患者；11.glu-gal吸收不良综合征患者；12.对奥美拉唑、具有取代基的苯并咪唑或任一种赋形剂过敏的患者；13.已经接受ppi或类似产品治疗的患者；14.长期使用干扰唾液分泌的药物(如吸入用抗组胺药或类固醇)；15.药物和酒精滥用；16.受试者不能充分表达自己的疾病；17.计划或确定怀孕或未采用公认避孕方法的患者；18.母乳喂养的患者；19.未同意处理个人资料。样本量是根据与研究的主要目的相关的假设确定的，即，验证在基线和治疗6周后测量的与反流症状指数(rsi)问卷相关的得分在两个治疗组(ppi和ppi c1)中如何变化，以便强调c1的加入更利于消除上部症状的效果和控制上部症状的快速性。考虑到年龄、标准差和奥美拉唑(ppi)治疗后的预期值等变量，根据与纳入研究时的值相比的rsi平均值的变化来评估效果。用于计算的假设如下：两种治疗之间的差异(δ(delta))：3.6与δ有关的标准偏差：5基于所述假设，基于功效为80％的独立样本学生t检验和概率水平为5％的双尾检验做比较，研究中包括62名患者(每个治疗组31名患者)。用20％的退出率校正，必须包括78名患者，每个治疗组39名患者。为评估研究治疗的效果，分析以下内容：-在v4检查(研究的第一阶段结束)时，rsi调查问卷得分中相对于基线值的变化，以验证对上部症状的治疗效果；(主要终点)；-根据likert量表，症状频率的降低；-在研究终末检查(治疗6周后)时有响应者/无响应者的数量和百分比；-在研究终末检查(治疗6周后)时，根据likert量表，症状频率的降低；-在基线、研究终末检查(治疗6周后)和fu检查(治疗12周后)时，通过rsi调查问卷和likert量表检查是否存在上部症状；-在v4检查(研究终末)和v6检查(fu结束)时，关于上部症状的趋势的调查问卷(rsi调查问卷和likert量表)以评估是否维持疗效；-治疗前6周症状不受控制，并施用抢救用药：采用的治疗、施用频次、施用时间和采取的剂量；-fu期间按需消耗的抢救药物：采用的治疗、施用频次、施用时间和采取的剂量。所有的分析均按照ich-e9中规定的意向治疗(itt)原则进行。itt人群的定义是：“在第一个研究阶段(前6周)随机分配的所有患者，他们服用了至少一种治疗剂量”。itt人群与用于安全性分析的人群一致。这一标准符合ich-e9，因为排除了可能在评估有效性和安全数据方面产生偏差的因素。可评估的患者是那些在6周内服用总剂量至少95％的所有患者。为分析组间差异，在验证对端分布之后使用参数或非参数检验。使用免费的统计软件进行所有的统计分析。双尾检验的显著性水平固定为5％。为评估治疗的效果，考虑了主要变量，即相对于基线的治疗6周后测量的rsi得分的差异。采用独立样本学生t检验对两个治疗组进行比较。如果概率值低于预先设定的阈值，并且两个治疗组之间达到假设的δ值3.6，则认为治疗具有统计学差异。在治疗的第6周达到比基线低至少50％的rsi得分且绝对值<13的患者定义为有响应者。为比较两个治疗组中的有响应者和无响应者，采用卡方检验和耶茨校正，或根据每组受试者的数量，采用费希尔精确检验。通过卡方检验，在研究的前6周对各治疗组中任何类型的抢救药物的施用进行比较。在6周期间，两个治疗组的抢救药物的平均剂量将通过非参数(无分布)mann-whitneyu检验进行评估。随访(fu)期分析：专门使用最合适且与实际样本量一致的描述性统计数据，为治疗组提供有效性数据。在fu期间，各治疗组中抢救药物的使用(允许和不允许)，都以频率和百分比表示。研究周期：入组期：约9-12个月。c1 ppi/ppi的治疗期：6周±2天。c1的随访治疗期：12周±2天。图6显示了临床研究的持续时间。表4显示了临床研究的流程图。表4在研究期间，患者被要求填写日志，按照rsi调查问卷中列出的问题记录上部症状的存在和严重程度，在治疗的前6周和fu阶段根据需要记录抢救药物的消耗，以及研究期间发生的任何不良事件或事故。(a)研究中纳入的所有患者的研究终末检查。第1组(c1 ppi)中的有响应患者立即继续fu阶段的研究。(b)只有纳入第1组(c1 ppi)的有响应患者才进入fu阶段。(1)仅限育龄妇女。(2)仅在参与fu阶段的第1组有响应患者中。(3)在最初的6周内，两个治疗组均不允许使用任何类型的抢救药物。在fu阶段，未经治疗(对照)和治疗的两组患者仅允许以恒定剂量且在必要时使用奥美拉唑(ppi)作为抢救药物，而不允许使用其他产品作为控制gerd的抢救药物。(c)过早终止参与研究被认为是“治疗失败”。结果主要终点结果：在v4检查(以c1 ppi或仅以ppi治疗6周后研究的第一阶段终末)时，记录并分析rsi调查问卷得分相对于基线值(v1检查)的变化，以验证治疗对上部症状的效果(主要终点)。初步结果显示在表5(个体病人的数据)和表6(基于表5的总结果的比较数据)中，作为在两个不同实验中心进行的研究的总体数据。总共有72名患者入组，但表5仅涉及64名符合研究的纳入及排除标准的患者，并且在分析时这些患者已经接受了针对主要终点的v4检查。该第一批数据显示，与单独接受ppi(奥美拉唑)治疗的第2组相比，接受组合物c1并联合采用质子泵抑制剂ppi(奥美拉唑)的伴随治疗(c1 ppi， 奥美拉唑)的第1组针对症状的疗效更优，尽管两组之间的差异没有统计学意义。由表5观察到积极的趋势，两组之间的平均值差异等于-2.38，有利于接受c1 ppi治疗的第1组。目前正在起草关于其他终点的评估和描述性分析。表5d-o：退出患者表6概率水平0.05标准试验2c1 ppi治疗的平均值-16.07ppi治疗的平均值-13.69平均值之差-2.38合并标准差9.2效应量0.259试验功效(％)17c1 ppi患者数28ppi患者数36总患者数64实验部分(iii)申请人进行了体外研究，以评估相对于商品的本发明的组合物对人食管上皮模型的成膜作用(成膜/粘液粘附/保护作用)以及对上皮完整性的影响。iii.1)成膜作用的有效性i)研究组合物和对照-阴性对照：盐水(nc)，-阳性对照：白凡士林(v)。-组合物a：商品牛奶风味(固体)，本发明的组合物；-组合物b：商品(固体)，比较组合物；-组合物c：商品(液体)，比较组合物。组合物a(牛奶风味)包含如表1中对组合物c1限定的组分。组合物b包含以下作为功能性物质：-多糖(获自芦荟(aloevera)、锦葵(malvasylvestris)和药蜀葵(altheaofficinalis))与矿物石灰石和苏打石的复合物；-类黄酮组分(获自母菊(matricariarecutita)和光果甘草(glycyrrhizaglabra))。组合物c包含：e-gastryal(透明质酸、水解角蛋白、塔拉胶、黄原胶、纯净水)、海藻酸镁、三氯蔗糖、山梨酸钾、苯甲酸钠、ε-聚赖氨酸、香料、纯净水。ii)研究设计使用的模型是重组人食管上皮(hoe2e/s/5)，由lyon(f)制造。在不同ph条件下：标准＝ph7.0和酸性条件＝ph3.3，测试上述组合物a、b和c(第i段)对作为生物模型的重组人食管上皮(ho2e/s/5)的成膜性。重组人上皮模型在形态(多层或上皮)和生化及生理特性方面与人体组织非常接近，目前代表了评价局部应用产品的最有希望的动物(离体)替代品(gordon等，2015，zuangv.2016)。特别是，进行以下评估：产品a、b和c诱导的咖啡因渗透(成膜有效性)的动力学以及它们和阴性对照(nc)及阳性对照(v)的比较。方案：使用0.5cm2的重组人食管上皮(hoe2e/s/5)。在层流柜下的营养琼脂溶液中移取ho2e/s/5。将插入物于室温转移至预先填充有维持培养基(1ml/孔)的6孔板上，并在37℃、5％二氧化碳、饱和湿度下温育过夜。第二天更换维持培养基，用15μl盐水预湿润ho2e/s/5。15分钟后，于室温在15分钟内施加30mg或30μl的nc、v、a、b或c。施加15分钟后，将100μl0.5％咖啡因溶液(咖啡因1mg/cm2)(作为ph＝7的标准溶液，或ph＝3.3的酸性溶液)于室温在2小时内直接均匀地涂抹于上皮。咖啡因渗透动力学(成膜有效性)：施加后15分钟、1小时和2小时，将受体液体(生理盐水1ml)收集在试管中(于2-8℃储存用于分析)，并使用hplc技术测试咖啡因含量。对照物和组合物以一式三份生物样评估。iii)结果正如所预见的，参比产品凡士林(v)几乎完全抑制咖啡因的渗透。考虑到阴性对照(nc)中定量的100％剂量，组合物a、b和c的有效性被量化为咖啡因％；结果汇总在表7和表8以及图7和图8中。在两种试验条件下(ph7和ph3.3)，采用本发明的组合物(a，)观察到最大的咖啡因通量减少。特别是，在标准ph条件下，相比于组合物b(neobianacid，83.2％)和c(marial胶，89.4％)，组合物a显示出在整体减少咖啡因通量方面的最大有效性(2小时后的有效通量为59.1％)，表7和图7。此外，在酸性条件下，相比于组合物b(neobianacid，75.3％)和组合物c(marial胶，83.5％)，组合物a总体上显示了在整体减少咖啡因通量方面的最大有效性(有效通量为50.3％)，表8和图8。表7表8iii.2)上皮屏障的渗透率在体外试验(ii.1)中，重组人食管上皮(hoe2e/s/5)以nc、v、a、b或c处理，随后在暴露时间(2小时)结束时用咖啡因处理获得样品，用荧光黄法(ly)评估该样品中的细胞旁路流动，如上文所述。图9显示了在中性ph条件下，顶室内2小时的％ly流量相对于时间0时的％ly流量。在中性条件下，阴性对照(cn)经2小时处理后对荧光黄的渗透率为11.8％。阳性对照(v)中％ly流量的增加不显著，且该值在考虑到内部数据的范围内。在用组合物ab或c处理的样品中，ly通量的减少表明所测试的产品没有改变膜的渗透率(a和c)，或者在b的情形中，它们通过减少ly通量来发挥保护作用。在酸性ph条件下获得类似结果(数据未报告)。因此，通过荧光黄法进行的上皮屏障的渗透率的分析表明，所有的受试产品(a、b和c)均未对细胞连接造成损伤，并保持了细胞-细胞粘附的完整性。结果在中性和酸性条件下相当。当前第1页1 2 3
技术特征：1.一种可吸吮和/或口内融化和/或口内溶解的片剂等固体形式的口服用组合物，所述组合物包含：
i)包含以下成分或者由以下成分构成的混合物：
-透明质酸或其盐，和
-软骨素或其盐，
以及可选的
ii)至少一种食品或药品级赋形剂或添加剂；
所述组合物应用于在受试者中：
i)治疗由胃食管反流(gerd)引起或引发的病症或症状的方法，或
ii)治疗由胃至口腔的胃内容物和/或胃液汽的上流物引起的食管外病症或症状的方法，所述上流物也称为反流物且包含胃蛋白酶、酸和/或微酸性或非酸性但具刺激性的内容物，或
iii)治疗由胃粘膜(胃壁)内、食管粘膜内、咽喉粘膜内或口腔壁的组织中引发的溃疡或撕裂以保护粘膜和组织免受对其引发的损伤的方法，
所述受试者处于需要所述治疗的状态。
2.如权利要求1所述应用的组合物，其中，可咀嚼和/或可吸吮和/或口内融化和/或口内溶解的片剂等所述固体形式具有引起所述透明质酸或其盐和所述软骨素或其盐在所述受试者的唾液中溶解的功能，所述受试者被施用所述组合物以形成粘性凝胶，从而通过吞咽所述凝胶使其粘附于由口腔至胃的各解剖部位的粘膜。
3.如权利要求1或2所述应用的组合物，其中，所述透明质酸或其盐以及所述软骨素或其盐均具有大于1kda至小于1,000kda的平均分子量。
4.如前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中，所述透明质酸是平均分子量为200kda至800kda的直链、支链、交联或具有取代基的透明质酸；更优选地，所述直链、支链、交联或具有取代基的透明质酸的平均分子量为400kda至约600kda。
5.如前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中，所述透明质酸是cas编号9004-61-9的透明质酸。
6.如前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中，所述透明质酸是盐的形式，其中所述盐是碱金属的透明质酸盐或碱土金属的透明质酸盐；所述盐优选选自包括透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙和透明质酸镁或者由它们组成的组。
7.如前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中，所述盐是透明质酸钠；优选是cas编号9067-32-7的透明质酸钠。
8.如前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中，所述软骨素或其盐是软骨素或硫酸软骨素或硫酸软骨素钠，其中所述软骨素源自动物或其他来源，其中所述源自动物的软骨素从选自包括鸡、牛、猪、鱼和甲壳类动物、优选螃蟹、龙虾或虾壳或者由它们组成的组的动物提取。
9.如前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中，所述软骨素或其盐的平均分子量为200kda至800kda；所述软骨素或其盐的平均分子量优选为400kda至600kda。
10.如前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中，所述软骨素是硫酸软骨素；优选地，所述硫酸软骨素是至少90％的鸡硫酸软骨素钠。
11.如前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中，所述混合物还包含具有抗酸剂性质的碱性物质；优选地，所述具有抗酸剂性质的碱性物质是选自包括碱金属的阳离子的盐、或碱土金属的阳离子的盐、或金属(iii)的阳离子的盐或者由它们组成的组的物质，其中所述盐为氧化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硅酸盐、三硅酸盐、硫酸盐或柠檬酸盐的形式。
12.如权利要求11所述应用的组合物，其中，作为具有抗酸剂性质的碱性物质的所述盐中存在的所述碱金属的阳离子、或碱土金属的阳离子或金属(iii)的阳离子选自包括钠离子、钾离子、钙离子、镁离子或铝离子或由其组成的组；所述碱土金属的阳离子优选是镁离子。
13.如权利要求11或12所述应用的组合物，其中，作为具有抗酸剂性质的碱性物质的所述盐选自包括氢氧化铝、氢氧化镁、或三硅酸镁或其混合物或者由其组成的组；所述盐优选水合物形式的三硅酸镁，例如cas编号14987-04-3(einecs编号239-076-7)；所述盐优选是氢氧化铝本身或重量比为2:1的氢氧化铝和碳酸氢钠；或氢氧化镁本身或重量比为2:1的氢氧化镁和碳酸氢钠；或三硅酸镁本身或重量比为2:1的三硅酸镁和碳酸氢钠。
14.如前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中，所述混合物还包含质子泵抑制剂化合物ppi，所述质子泵抑制剂化合物选自包括奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑钠、艾普拉唑和泰妥拉唑或由它们组成的组，更优选奥美拉唑。
15.如权利要求1至13中任一项所述应用的组合物，其中，所述组合物被施用于还在接受采用ppi的伴随治疗的受试者；所述ppi优选选自包括奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑钠、艾普拉唑和泰妥拉唑或由它们组成的组。
技术总结本发明涉及基于透明质酸和硫酸软骨素和/或其盐的可吸吮和/或在口内融化的片剂。
技术研发人员：A·比菲
受保护的技术使用者：索法尔瑞士有限公司
技术研发日：2018.10.31
技术公布日：2020.06.09
