相关申请的交叉引用
本申请要求2017年10月23日提交的62/575,770号美国临时申请的权益，该申请通过引用合并于此。
本公开一般地涉及药物的直接大脑给药，并且包括高浓缩的药品(drug)/药物(medicant)溶液以及向受试者给药药物以治疗功能性神经障碍的方法。
背景技术：
与全身给药相比，药物直接向身体特定部位的递送具有多个优势。以位点特定给药(sitespecificadministration)可以使用较低剂量的药物，并且可以减轻药物治疗的全身毒性。此外，在化学疗法(chemotherapy)和药物的递送中，经常使用递送端口(deliveryport)可植入装置，以允许最好通过直接进入静脉系统、中枢神经系统和腹膜腔给药的某些药物的直接给药。
在身体的一些器官中，可能需要某些药物的直接给药以达到治疗剂量的药物而不引起严重的毒性。例如，血脑屏障(blood-brainbarrier,bbb)保护大脑免受潜在毒性物质的侵害，但也限制了大多数药物分子的通过。由于血脑屏障，可能需要药物的直接给药以达到用于治疗癌症、诸如阿尔茨海默氏病(ad)和帕金森氏病(pd)的神经退行性疾病、以及其他病症的治疗浓度。
可替代地，可以使用用于局部、可重复和长期药物递送的装置。这些装置包含将药物分配到特定组织的导管，并且可能包含或可能不包含用于存储药物的贮存器。这些装置包括可植入药物泵系统(pumpsystem)，例如奥玛耶里卡姆(ommayarickham)贮存器和port-a-cath
脑脊液(cerebrospinalfluid,csf)是一种澄清、无色的体液，存在于大脑和脊髓中。脑脊液在大脑脑室的脉络丛中产生，并被蛛网膜颗粒(arachnoidgranulation)吸收。任一时间有约125ml的脑脊液，并且每天产生约500ml。脑脊液在一定程度上充当大脑的垫层(cushion)，为颅骨内部的大脑提供基本的机械保护和免疫保护。脑脊液在脑血流量的脑自动调节中也起着至关重要的作用。尚未探索小分子药物对大脑脑脊液的长期给药，尤其是半衰期短的药物。长期以来已经进行(lookat)的仅两个分子是吗啡和巴氯芬，它们几乎没有被探索过，但是已经被使用，因为它们已经被用于脊柱中的脑脊液给药。巴氯芬的半衰期约为五个小时，而吗啡的半衰期约为两个小时。
急性给药主要以短期大剂量的形式进行，并且主要用于柔脑膜疾病的治疗。实际上，已经确定的是，将药物长期给药到脑脊液中将不适于除了不在大脑本身内的柔脑膜疾病外的大脑疾病。
通常认为脑脊液流通常是在被重吸收前，从大脑流至一个侧脑室、再流至第三脑室、第四脑室，然后在大脑凸面(brainconvexities)的上方和下方流出。此外，动物的大脑大小和规模差异很大，并且相对于其他身体器官和系统而言，大脑尚未被探索。在脑脊液流的大多数测试中使用的动物是具有111000人脑尺寸的大鼠，甚至灵长类动物的大脑，对于大型实验灵长类动物，最多也就是人脑尺寸的1/10。此外，预期临床结果在人类受试者和动物中不同。由于这些因素和其他因素，预期异速生长率标度(allometricscaling)会大大偏离。异速生长方程采用一般形式y＝amh，其中y是某些生物学变量，m是身体尺寸的测量，而b是某些标度指数。在异速生长中，方程通常以对数形式表示，使得不同范围的身体尺寸可以绘制在单图(singlegraph)上。
因此，需要确定一种方法、系统、组成和/或方案，其致使将具有短半衰期的药物直接对大脑进行成功的长期给药。
技术实现要素：
公开了高度浓缩的溶液连同抑制和/或改善大脑的功能性神经障碍的方法。该方法可以包括在2、3、4、6、6、7天或更长的时间周期内多次向受试者的大脑直接给药药物。该药物可以包括在脑脊液中的少于一天、16小时、8小时、4小时或2小时的半衰期。该方法可以包括使用该药物抑制和/或改善大脑的功能性神经障碍。
在一些实施方案中，该药物可以包括丙戊酸或其药学活性衍生物。在一些实施方案中，该药物包括在脑脊液中的少于约30分钟的半衰期。在一些实施方案中，在治疗期间，该药物以一定量连续递送，以便在1、2、3、4、5、6、7或更多天的周期内保持脑脊液中的浓度在1到500微克/ml之间、或5到200微克/ml之间、或50微克/ml±20％、±10％、±5％之间。在一些实施方案中，脑脊液中的药物浓度与药物的日剂量之间存在基本上线性的关系。
功能性神经障碍可以包括癫痫、癫痫持续状态、双相障碍(bipolar)、双相谱系障碍(bipolarspectrumdisorder)、创伤后应激障碍或其他癫痫、双相谱系和焦虑相关障碍。
在一些实施方案中，通过导管向受试者大脑的脑脊液直接给药可以包括，在治疗期间药物通过导管向脑脊液的基本连续的给药。在一些实施方案中，剂量基于所需的药物日剂量和药物在脑脊液中的半衰期。向受试者大脑直接给药可包括连续给药一定剂量的药物，使得在治疗期间，在1、2、3、4、5、6、7或更多天的周期内约50微克/ml±20％、±10％、±5％的浓度保持在脑脊液中，以有效提供有益于患者的有意义的治疗。
在一些实施方案中，通过导管向受试者大脑的脑脊液直接给药可包括在治疗期间给药药物的多个推注脉冲。剂量可以基于药物的目标治疗剂量和在脑脊液中药物的半衰期，使得治疗周期期间的目标治疗剂量乘以在治疗期间中的间隙(gap)期间发生的许多半衰期损失，以达到有意义的目标治疗水平。向受试者的大脑直接给药包括给药多个推注脉冲剂量的药物，使得在足够为患者提供有意义的益处的治疗时间周期期间，1至500微克/ml、或5至200微克/ml、或50微克/ml±20％、±10％、±5％的平均浓度保持在脑脊液中。
在一些实施方案中，药物可以包括丙戊酸或其药学活性衍生物。可以使用由以微克每毫升为单位的丙戊酸浓度定义的关系来确定剂量，该剂量近似等于以丙戊酸剂量mg/天为单位的剂量。因此，例如50毫克每天的浓度大约等于50毫克每毫升。
在一些实施方案中，该方法可以包括通过监测受试者对受试者体温的感知来监测药物的给药。
在一些实施方案中，药物可以仅向大脑一边的一个侧脑室给药，而不是向两个脑室双侧(bilateral)给药。
在一些实施方案中，药物可向第三脑室、小脑延髓池(cisternamagna)或基底池(basilarcisterns)给药。
在一些实施方案中，可以通过从侧脑室或第三脑室或小脑延髓池或基底池取样脑脊液、和确定药物和/或其衍生物的浓度来确定浓度，以(通过改变输注药物的每日流量(dailyflowrate)和/或浓度)向上或向下调整输注量，从而达到临床症状的改善。
在一些实施方案中，化学复合物(chemicalcompound)可以起到抑制和/或改善大脑的功能性神经障碍的作用。该化学复合物可以包括直接向受试者的大脑给药的药物。该药物可以作为药物组合物的一部分给药。该药物可包括在脑脊液中的少于0.5、1、2、4、8或16小时的半衰期。该药物可以抑制和/或改善和/或改变大脑的功能性神经障碍。该药物可以包括10、25、50、100或200mg/ml的溶解度。
在一些实施方案中，该药物包括丙戊酸或其药学活性衍生物。可以使用由近似等于log(丙戊酸剂量mg/天)减去约3至约30之间的固定数的log(丙戊酸浓度)定义的关系来确定剂量。
在本发明的一些实施方案中，额外的赋形剂材料包括在具有可以为丙戊酸的药物的配制剂(formulation)中。赋形剂可以是柠檬酸，该柠檬酸可以是柠檬酸盐(citrate)的形式并且以0.1至4重量％或0.2至2重量％或0.4％±10％的范围的量存在。该配制剂还可以包括浓度为1至25毫摩尔或10毫摩尔的乙酸盐缓冲剂、量为10至50毫摩尔或约20毫摩尔的磷酸钠缓冲剂、以及量为10至50毫摩尔或约20毫摩尔的生理盐水(saline)。
通过阅读以下更全面描述的配制剂的细节、配制剂的使用和治疗方法，本发明的这些和其他目的、优点和特征对于本领域技术人员将变得显而易见。
附图说明
当结合附图阅读时，本发明从以下详细描述中可以最好地理解。需要强调的是，根据惯例，附图的各种特征不是按比例的。相反，为了清楚起见，各种特征的尺寸被任意地扩大或缩小。附图中包括以下图片：
图1描绘了在丙戊酸盐(valproate)停止给药一周后、人受试者的血清中丙戊酸盐浓度随时间变化的图。
图2描绘了在丙戊酸盐停止给药一周后人受试者的脑脊液中丙戊酸盐浓度随时间变化的图。
图3描绘了在丙戊酸盐停止给药一周后人受试者的脑脊液和血清中丙戊酸盐浓度随时间变化的图。
图4描绘了脑脊液中丙戊酸盐的目标浓度相对于脑脊液中丙戊酸盐的实际浓度的图。
图5描绘了脑脊液中丙戊酸浓度和丙戊酸剂量之间的关系图。
图6描绘了使用不同剂量率、要花费多长时间达到丙戊酸盐目标浓度的图。
图7描绘了通过逐渐添加0.1ml的25mmhcl的不同丙戊酸钠溶液(5ml)的ph滴定的图。
尽管本发明易受进行各种修改和替代形式的影响，但是在附图中以实施例的方式示出了本发明的特定实施方案，并且可以在本文中进行详细描述。附图可以不按比例。然而，应当理解的是，附图及对其详细描述并非旨在将本发明限制为所公开的特定形式，相反，本发明旨在涵盖落入由所附权利要求书限定的本发明的精神和范围内的所有修改、等同形式和替代形式。
本文使用的章节标题仅用于组织的目的，而不意味着用于限制说明的范围。如在本申请中通篇使用的，词语“可以”以允许的意义(即，意味着有可能)而不是强制性的意义(即，意味着必须)使用。词语“包括(include)”、“包括了(including)”和“包括(includes)”表示开放式(openended)关系，因此意味着包括但不限于。类似地，词语“具有(have)”、“具有了(having)”和“具有(has)”也表示开放式关系，因此意味着具有但不限于。如本文中所使用的术语“第一”、“第二”、“第三”等被用作它们之前的名词的标签，并且除非另外明确指出了这样的排序，否则不暗示任何类型的排序(例如，空间、时间、逻辑等)。例如，除非另有指定，否则“电连接到模块基板的第三管芯(die)”不排除在第三管芯之前连接“电连接到模块基板的第四管芯”的情况。类似地，除非另有指定，否则“第二”特征不需要在“第二”特征之前实施“第一”特征。
可以将各种组件描述为“配置成”执行一个或多个任务。在这样的上下文中，“配置成”通常是宽泛的叙述，其通常意味着“具有结构”，该“结构”在操作期间执行一个或多个任务。这样，即使该组件当前未执行任务，该组件也可配置成执行该任务(例如，即使两个模块未连接，一组电导体也可配置为将一个模块电连接到另一个模块)。在某些情况下，“配置成”可以是结构的宽泛的叙述，其通常意味着“具有电路”，该电路在操作期间执行一个或多个任务。这样，即使组件当前未打开，该组件也可以配置为执行任务。通常，形成与“配置成”相对应的结构的电路可以包括硬件电路。
为了便于描述，可以将各种组件描述为执行一个或多个任务。这样的描述应该被解释为包括短语“配置成”。叙述配置为执行一个或多个任务的组件明显不旨在调用35u.s.c.§112(f)段对该组件的解释。
本公开的范围包括本文(明确地或隐含地)公开的任何特征或特征的组合、或其任何概括，无论其是否缓和了本文所解决的任何或所有问题。因此，可以在进行本申请(或要求其优先权的申请)期间，对特征的任何这种组合制定新的权利要求。特别地，参考所附权利要求，可以将来自从属权利要求的特征与来自独立权利要求的特征进行组合，并且可以以任何适当的方式而不是仅以所附权利要求中列举的特定组合，来组合来自各个独立权利要求的特征。
应当理解，本发明不限于特定的装置或生物系统，它们当然可以变化。也应理解，本文中使用的术语仅为了描述特定实施方案的目的，而不旨在限制。如在本说明书(specification)和所附权利要求书中使用的，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括单数和复数指示物。因此，例如对“链接器”的提及包括一个或多个链接器。
应当理解，除非本文另作定义和/或由现有技术状态定义，诸如“约”或“基本上”的术语或其他类似术语在与数字描述符结合使用时应解释为 /-10％。
具体实施方式
在描述本配制剂、该配制剂的使用和治疗方法之前，应当理解，本发明不限于所描述的特定实施方案，当然就其本身而言可以改变。也应理解，本文中使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不旨在限制，因为本发明的范围将仅受所附权利要求的限制。
在提供值的范围情况下，应当理解，除非上下文另有明确规定，否则还具体公开了该范围的上限和下限之间的各中间值、直至该下限的单位的十分之一。在规定范围中的任何规定值或中间值、与该规定范围中的任何其他规定值或中间值之间的各较小范围包含在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括或排除在该范围内，且上下限的任一者、两者都不、或两者都包括在该较小范围中的各范围也包含在本发明内，受规定范围中任何特别排除的限制。在规定范围包括一个或两个限值的情况下，排除那些包括的限值之一或两者的范围也包括在本发明中。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。尽管与本文中描述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料可用于本发明的实践或测试中，但现在描述了一些潜在和优选的方法和材料。本文中提及的所有出版物均通过引用并入本文，以公开和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。应当理解，在存在矛盾的程度上，本公开取代了所并入的出版物的任何公开内容。
必须注意的是，如本文和所附权利要求中使用的，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指示物。因此，例如，对“给药”的提及包括多次这样的给药或剂量，并且对“推注”的提及包括对一种或多种推注剂量及本领域技术人员已知的其等同物的提及，等等。
本文中讨论的出版物仅仅是为了在本申请的申请日(filingdate)之前的它们公开内容而提供的。本文中的任何内容均不应被解释为承认本发明无权凭借在先发明而先于这些出版物。另外，所提供的出版物的日期可能与实际出版日期不同，该实际出版日期可能需要单独地确认。
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员的通常理解相同的含义。
当在向受试者提供药物(pharmaceutical)、药妆(cosmeceutical)或营养组合物的上下文中使用时，如本文所使用的术语“给药(administration)”或“给药(administering)”等通常是指通过任何手段向受试者提供与适当的递送媒介物组合的一种或多种药物、“非处方药”(over-the-counter,otc)、或营养组合物，使得所给药的化合物(compound)达到针对其给药化合物的一种或多种预期的生物效果(biologicaleffect)。通过非限制性实施例，组合物可以肠胃外、皮下、静脉内、冠状动脉内、直肠、肌内、腹膜内、经皮或口腔的递送途径给药。可替代地或同时地，给药可以通过口服途径。给药的药学活性化合物的剂量将取决于多种因素，例如接受者的年龄，健康状况，体重和/或疾病状态，如果有的话、同期治疗，治疗频率，和/或期望的生物效果的性质和量级(magnitude)。
如本文使用的术语“推注”通常是指一次全部给予的单剂量药物或其他药物制剂(preparation)。
如本文使用的术语“导管”通常是指可以插入体内以治疗疾病或执行外科手术的医疗装置。
如本文使用的术语“所连接的”通常是指可以结合或链接在一起的工件。
如本文使用的术语“所耦合的”通常是指可以在具有或不具有一个或多个中间构件的情况下，彼此可操作地使用、或者结合或链接在一起的工件。
如本文使用的术语“直接”通常是指一个结构与另一结构物理接触，或者当参考程序使用时，是指一个过程在不涉及中间步骤或组件的情况下产生另一过程或结构。
如本文使用的术语“有效浓度”或“有效量”通常是指为减少、预防或抑制病毒的生长和/或癌细胞生长添加的药学活性剂的足够的量。对于各化合物，并基于对其施用药学活性剂的物品或使用有关的已知因素，该量将改变。
如本文使用的术语“功能性神经障碍”通常是指受试者的大脑结构正常(或者至少没有显著的结构异常)、但功能错误的病症。该障碍可导致受试者经历神经症状，诸如虚弱、活动障碍(movementdisorder)、感觉症状、癫痫发作和眩晕(blackout)。
当在给药受试者药学活性组合物的上下文中使用时，术语“需要治疗”或“需要其(inneedthereof)”通常是指由适当的医疗保健提供者做出的、个体或动物需要指定的治疗或医疗干预或者将从该指定的治疗或医疗干预中受益的判断。可以基于医疗保健提供者的专业知识领域中的各种因素做出此类判断，但该判断包括个体或动物由于可以使用指定的医疗干预改善或治疗的病症而生病、将要生病或有患病风险的认知。
如本文使用的术语“病”通常是指身体的任何障碍或疾病、或者任何不期望的或不正常的病症，其包括但不限于患病(illness)、生病(sickness)、痛苦(affliction)、宿疾(complaint)、小病(ailment)、微恙(indisposition)、病毒、疾病、真菌、感染、疾病等。
如本文使用的术语“药物”通常是指使用的或者用于预防、治愈或减轻疾病的药物物质。
本文使用的诸如“药物组合物”、“药物配制剂”、或“药物制剂”等术语通常是指适于将规定剂量的一种或多种药学活性化合物递送至细胞、细胞组、器官或组织、动物或人的配制剂。将药学活性化合物并入到药物制剂中的方法是本领域广泛已知的。为了达到期望的生物学成果，包括在药物组合物中的药学活性化合物的适当规定剂量的确定，在本领域普通从业者的技术水平之内。药物组合物可以作为缓释或定时释放的配制剂提供。这样的配制剂可以在期望的时间从配制剂释放推注的化合物，或者可以确保在给定的时间周期内释放存在于剂量中的相对恒定量的化合物。诸如“持续释放”、“控制释放”和“定时释放”等术语在药物领域广泛使用，并且本领域普通技术从业者容易理解。药物制剂可以制备成固体、半固体、凝胶、水凝胶、液体、溶液、悬浮液、乳剂、气溶胶、粉剂或其组合。药物制剂中可以包括通常呈药理学惰性的一种或多种载体、防腐剂、调味剂、赋形剂、包衣、稳定剂、粘合剂、溶剂和/或助剂。本领域普通技术从业者将容易理解，该术语的含义内包括化合物的药学可接受盐。本领域普通技术从业者还将理解，该术语还涵盖包含两种以上的药学活性化合物的混合物的那些药物组合物，这样的化合物例如作为联合疗法给药。
如本文使用的术语“药理学惰性”通常是指基本上没有任何药理或“类药性(drug-like)”活性的化合物、添加剂、粘合剂、和媒介物等。
当在调节病理或疾病状态的上下文中使用时，如本文使用的术语“减少”、“抑制”和“改善”通常是指预防和/或减少疾病状态的至少一部分消极后果。当在与向受试者的给药药品相关联的不良副作用的上下文中使用时，该术语通常是指所述不良副作用的严重程度或严重性的净减少(netreduction)。如本文使用的术语“受试者”通常是指哺乳动物，尤其是人。
短语“治疗有效量”通常是引起研究人员、兽医、医师或其他护理人员寻求的细胞、组织、系统、动物或人的至少一种期望的生物学或生理反应的药品或药物组合物的量。
给药实施方案
本文所描述的是对治疗大脑疾病有用的非常短的半衰期的药物。通常，用于治疗大脑疾病、特别是功能性神经障碍的药物，具有相对较长的半衰期，约两个小时以上，而吗啡除外，其通常长于两个小时。使用具有较长半衰期的药物的原因是显而易见的，并且至少部分是由于以下事实：如果药物分解得太快，则难以在受试者中达到药物的治疗水平。由于药物通常与特定局部给药(例如，局部地针对区域性皮肤病症)相反，以一般情况(例如，口服、静脉内等)向受试者给药的方式，因此这可能尤其成问题。当一般地给药(例如，口服以治疗与口不相关的身体特定区域)药物时，药物会花费时间扩散通过受试者的身体并在特定区域中积累到可观水平，这需要具有相当长半衰期的药物。
在一些实施方案中，化学组合物和/或方法可包括抑制和/或改善大脑的功能性神经障碍。在一些实施方案中，大脑的功能性神经障碍可以包括癫痫。在其他实施方案中，大脑的功能性神经障碍可以包括双相障碍和双相谱系障碍。在一些实施方案中，功能性神经障碍可以包括创伤后应激障碍或其他焦虑相关障碍。
如本文使用的术语“功能性神经障碍”通常是指受试者的大脑结构正常(或者至少没有显著的结构异常)、但功能错误的病症。该障碍可能导致受试者经历神经症状，诸如虚弱、活动障碍、感觉症状、癫痫发作和眩晕。
该方法可以包括将一种或多种药物直接向受试者的大脑给药。药物可以长期给药。通常，长期给药可以包括任何药物范例(paradigm)，在该药物范例中在一个以上的实验阶段期间给予药物。然而，应当注意的是，各实验阶段可能涉及多种剂量或药品剂量以及行为范例。通常，如果对受试者重复范例很多天，则该范例可以被认为是长期的。长期给药可以包括在至少两天的时间周期内多次。相反，药物的急性给药通常被定义为在24小时周期内的一个实验阶段期间(实验期间一次、或多次)给予药物的药品给药范例。
长期给药可以包括在治疗周期期间药物的连续给药。在一些实施方案中，向受试者的大脑直接给药可包括治疗期间药物的基本上连续给药。
在一些实施方案中，向受试者的大脑直接给药可包括治疗期间给药多个推注脉冲的药物。推注脉冲一般可描述为药物以可能在几天的间隔后重复单次、大剂量进行的给药。认为具有高组织水平、和较少不期望的副反应的优点，该不期望的副反应与更频繁用量(dosing)相关联。在一些实施方案中，本文的推注脉冲可被认为是药物的多次给药，其中给药之间的时间大于药物的半衰期。剂量可以基于药物的目标治疗剂量和在脑脊液中药物的半衰期，使得治疗周期期间的目标治疗剂量乘以在治疗周期中的间隙期间发生的许多半衰期损失，以达到有意义的目标治疗水平。
在一些实施方案中，剂量基于所需的药物日剂量和在脑脊液中药物的半衰期。相对于例如不是很好的预测指标(predictor)且不可靠的血清水平，脑脊液药物浓度水平是大脑中药物浓度水平的更好的预测指标。图1描绘了在丙戊酸盐停止给药一周后，人受试者的血清中丙戊酸盐的浓度随时间变化的图。使用溶液中不同浓度的丙戊酸盐，向受试者给药不同剂量水平的丙戊酸盐。从图1中可以看出，相对于丙戊酸盐剂量，丙戊酸盐浓度非常不稳定且不可预测。图2描绘了在丙戊酸盐停止给药一周后人受试者的脑脊液中丙戊酸盐的浓度随时间变化的图。已经使用溶液中不同浓度的丙戊酸盐，向受试者给药不同剂量水平的丙戊酸盐。可以看出，由于丙戊酸盐的半衰期短，正如所预期的，丙戊酸盐的浓度迅速下降。图3描绘了在丙戊酸盐停止给药一周后，人受试者的脑脊液和血清中丙戊酸盐的浓度随时间变化的图。使用泵向受试者给药总量为60mg/天的丙戊酸盐，该泵使用100mg/ml的溶液向受试者的大脑提供丙戊酸盐的直接区域性给药。图3进一步证明，与血清相比，测试脑脊液是比血清好得多的药物浓度的预测指标。
在一些实施方案中，脑脊液中的药物浓度与药物的日剂量之间呈基本上线性的关系。在一些实施方案中，可以通过从侧脑室取样脑脊液来确定药物和/或其衍生物的浓度，以(通过改变输注药物的每日流量和/或输注药物的浓度)向上或向下调节输注量，从而达到临床症状的改善。该线性关系允许护理人员准确命(hit)中所需丙戊酸盐剂量目标的机会大大增加。图4描绘了脑脊液中丙戊酸盐的目标浓度相对于脑脊液中丙戊酸盐的实际浓度的图。
在一些实施方案中，可以使用由近似等于log(丙戊酸剂量mg/天)的log(丙戊酸浓度)定义的关系来确定剂量。
可以使用由等于log(丙戊酸剂量mg/天)减去约0至约之间的固定数的log(丙戊酸浓度)定义的关系来确定剂量。在一些实施方案中，可以使用由等于log(丙戊酸剂量mg/天)减去约3至约30之间的固定数的log(丙戊酸浓度)定义的关系来确定剂量。
在一些实施方案中，药物可以包括丙戊酸或其药学活性衍生物。可以使用由近似等于log(丙戊酸剂量mg/天)的log(丙戊酸浓度)定义的关系来确定剂量。可以使用由等于log(丙戊酸剂量mg/天)减去3的log(丙戊酸浓度)10定义的关系来确定剂量。
必须具有足够高的脑脊液浓度水平，以便在脑脊液通过大脑的自然流动期间，脑脊液将药物驱动到大脑中。图5描绘了脑脊液中丙戊酸浓度与丙戊酸剂量之间的关系图。该图描绘了未观察到功效的剂量范围、以及对各种器官已知的不同毒性的剂量。向受试者的大脑直接给药可包括给药一定剂量的药物，使得治疗周期期间脑脊液中保持至少10微克/ml的平均浓度。当将多个推注脉冲用于给药药物时，可以使用平均浓度。如果连续或基本上连续的给药用于递送药物，则治疗周期期间脑脊液中保持至少10微克/ml的浓度。在一些实施方案中，在治疗期间，药物在脑脊液中具有约10微克/ml至约150微克/ml之间的浓度。图6描绘了使用不同剂量率、要花费多长时间达到丙戊酸盐目标浓度的图。从动物到人依比例决定(scale)剂量并不是显而易见的。当来自动物试验的结果已用于依比例决定人的剂量时，所得剂量可减少多达400％。因此，人的数据非常重要。
在一些实施方案中，药物可包括在脑脊液中的小于2小时的半衰期。在一些优选实施方案中，药物可包括在脑脊液中的小于1小时的半衰期。该方法可包括使用药物抑制和/或改善大脑的功能性神经障碍。在一些实施方案中，药物可包括丙戊酸或其药学活性衍生物。在一些实施方案中，药物可包括在脑脊液中的小于约30分钟的半衰期(例如，丙戊酸或其药学活性衍生物)。
脑脊液流通常被认为是在被重吸收前，从大脑流至一个侧脑室、再流至第三脑室、第四脑室，然后在大脑凸面(brainconvexity)上方和下方流出。令人惊讶和出乎意料地发现，脑室似乎是混合的。在一些实施方案中，可以仅向大脑一边的一个侧脑室给药药物，尽管仍然向两个脑室给药药物。由于该发现，可能不需要向两个脑室双侧给药药物从而向两个脑室提供药物。
在一些实施方案中，该方法可以包括通过监测受试者对受试者体温感觉和/或恶心感的感知来监测药物的给药。已经在一组受试者中的所有人中发现，当他们已达到所给药的药物的治疗水平时，他们已感觉寒冷。这是出乎意料且前所未有的结果，并且有人假设较高的药物剂量已经改变了下丘脑。最初认为应该关注剂量，但是受试者很快适应了这些症状并发现了益处。有趣的是，这告诉临床医生，这是在实施例中进一步讨论的临床改善的标志。
高浓度的实施方案
丙戊酸钠以100mg/ml以下的浓度临床使用。像任何弱酸一样，丙戊酸盐分子的电荷将高于其pka值(4.8)，因此在高ph下更易溶解。尽管在高ph下具有带电特性，其在水中的溶解度极限通常被报道为50-100mg/ml。的确，对于任何溶质而言，这是相当浓缩的，100mg/ml相当于10％溶液。考虑到所报道的溶解度极限，当实验证明丙戊酸钠完全溶解并形成澄清、均质、直至至少500mg/ml的水溶液时，是出乎意料的。在一些实施方案中，丙戊酸钠可具有大于200mg/ml、大于300mg/ml或大于400mg/ml的浓度。
考虑到4.8的pka，基于公认的概括将可预期的是，丙戊酸钠的浓缩溶液将具有pka的1个ph单位内的ph。因此，由丙戊酸钠缓冲的溶液应该抵抗ph为3.8至5.8之间的ph变化，具有ph为5.8之上的最小缓冲能力(β)。但是，150mg/ml的丙戊酸钠在水中的溶液产生约8.3的ph。更浓缩的溶液(>350mg/ml)具有高于9的ph值。这一出乎意料的发现表明丙戊酸钠比通常报道的更易溶解。
图7描绘了通过逐渐添加0.1ml的25mmhcl的不同丙戊酸钠溶液(5ml)的ph滴定的图。典型的缓冲剂浓度为10mm，相当于1.7mg/ml丙戊酸钠：约本文描绘的实施方案的90倍。如果您观察一下描绘10mm丙戊酸钠滴定的线(图7中的开放正方形)，可以看出随着以0.1ml的增量添加1ml的酸，ph从6.6变为4.36。加入0.6ml的25mmhcl后，该溶液的ph达到(hit)pka；这就是最大缓冲能力的点。尽管很难通过眼睛清楚地辨别，但是当添加额外的0.1ml酸(即与0.1ml酸的任何其他添加相比，从0.6ml增加到0.7ml)时，ph变化(4.81至4.74)被最小化。这是最大缓冲能力的实验说明，最大缓冲能力可以从范斯莱克(vanslyke)缓冲方程式计算得出：
当计算10mm丙戊酸钠的最大缓冲能力(即，在ph＝pka＝4.8)时，得到5.75×10-3的值。为了比较，血液具有3.9×10-2的缓冲能力。从图7描绘的图中可以看出，150mg/ml丙戊酸钠的ph变化最小，表明它像是远高于(>3个ph单位)其pka的缓冲剂一样起作用。图7说明了0.4％柠檬酸钠的添加实际上对150mg/ml丙戊酸钠的缓冲能力没有影响。如果观察150mg/ml丙戊酸钠的滴定曲线中的最后两个点，ph从7.34变为7.30，表明即使它比丙戊酸钠的pka高出2.5个ph单位，也具有非常强的缓冲能力。根据vanslyke方程，ph≈7.4的150mg/ml丙戊酸钠的计算(理论的)的缓冲能力，大致相当于典型的缓冲剂(10mm)中在其最大缓冲能力(ph＝4.8)下观察到的缓冲能力(β＝5.19×10-3)。简而言之，这证明了150mg/ml丙戊酸钠在生理ph(ph＝7.4)下充当缓冲剂，其在强度上与在ph为4.8的“典型的”缓冲剂浓度下达到的最大缓冲能力相当，这与基于观察到的滴定的ph变化一致。从某种意义上说出乎意料的是，观察到这种强大的缓冲能力在远远超出pka为4.8的典型缓冲溶液预期的范围之外。观察到的事实与上述方程式一致，因此可以认为该行为是从基本理论预测的。但是，因为这种高浓度的缓冲剂种类(bufferspecies)与普通的缓冲溶液非常不同，因此它是出乎意料的，即，配制剂科学家们通常使用从pka±1个ph单位的“经验法则(ruleofthumb)”。
由于ph降低或含杂质金属离子导致给药期间潜在的沉淀的担忧促使我们探索柠檬酸钠作为缓冲成分和金属离子的螯合剂。因为柠檬酸盐具有6.4的pka，所以将柠檬酸盐并入丙戊酸钠溶液应加强在生理ph范围内的缓冲。柠檬酸盐可与微量金属离子螯合，该微量金属离子可在泵内被溶解/释放。考虑到丙戊酸钠的出乎意料的强缓冲(如上所述)，额外的缓冲能力可能不是必需的。的确，具有或不具有0.4％柠檬酸钠(13.6mm)的150mg/ml(0.9m)丙戊酸钠溶液的结果表明，这种低水平的柠檬酸盐未提供ph为7之上的缓冲能力任何可测量的增加，也不会显著改变这些溶液的初始ph。然而，包含柠檬酸钠作为阳离子/金属螯合剂可以提供改进的配制剂。值得注意的是，柠檬酸盐天然存在于脑脊液中。柠檬酸盐在脑脊液中的天然存在表明，柠檬酸盐在药物组合物中使用时应是安全的。
实施例
提出以下实施例是为了向本领域普通技术人员提供如何制备和使用本发明的完整公开和描述，而不旨在限制发明人认为其发明是什么的范围，也不旨在表示以下实验是执行的所有实验或仅有实验。已经努力确保关于所使用的数字(例如量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些实验的误差和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份数，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，并且压力处于大气压或接近大气压。
实施例1
双侧输注数据
身体温度的感知：受试者01-01、01-03和01-04都报告他们总是寒冷-每周、这是他们提到的事情之一-最初我认为马克(mark)将其归因于外科手术，但我知道1号和3号仍然声称他们总是感觉寒冷。将令人感兴趣的是，看看天气变暖时他们怎么样。1号说她必须总是穿着加热器(heater)和额外的层(extralayer)，并且有时她会冷到牙齿发抖。3号体重很轻，所以当她来再配方(refill)时，需要很多保暖的毯子，并且总是穿很多层。4号说他在接受丙戊酸盐的短时间(3周)内也很冷。2号并没有真的说她很冷，但是正如所讨论的，她还有所讨论的其他问题，但我将在星期五问她。我明天将问5号，她是否会像上周那样感觉寒冷，因为她已经“服用(on)”丙戊酸盐一周，而且她目前正在完成她的安慰剂周(placeboweek)，所以长期以来并没有真正接受过积极治疗。所有患者所说的另一件事是，当他们达到治疗水平时，他们还会有恶心的感觉，这种感觉似乎会随着时间的流逝而过去。
在该专利中，某些美国专利、美国专利申请和其他材料(例如，文章)已通过引用并入。但是，这些美国专利、美国专利申请和其他材料的文本仅在该文本与本文所述的其他陈述之间不存在冲突的程度上通过引用并入。如果发生了这种冲突，则这些通过引用并入的美国专利、美国专利申请和其他材料中任何这种冲突的文本，都没有特别地通过引用并入本专利。
鉴于该描述，本发明的各个方面的其他修改和可替代实施方案对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，该描述仅应被解释为是说明性的，并且是为了教导本领域技术人员实施本发明的一般方式的目的。应当理解，本文中所示的和所描述的本发明的形式应被视为目前优选实施方案。元素和材料可以由本文中所示和所描述的那些代替，部件和过程可以颠倒，并且本发明的某些特征可以独立地利用，在受益于本发明的该描述之后，所有这些对本领域技术人员而言将是显而易见的。在不脱离以下权利要求中所述的本发明的精神和范围的情况下，可以对本文中所述的元素进行改变。
这些溶液的高ph表明高浓度的丙戊酸钠能够在远高于其pka之上充当缓冲剂。通常，缓冲剂的有用范围估计在其pka之上/之下约1个ph单位。因此，预计丙戊酸钠将用作ph为3.8至5.8的缓冲剂。因此，丙戊酸钠溶液应该几乎不具有抵抗超出此范围的ph变化的能力。的确，预计丙戊酸钠的溶液可以容易地被滴定下至生理ph(7至7.4)，并且这将需要添加缓冲剂(例如磷酸盐、三羟甲基氨基甲烷(tris)、柠檬酸盐)以将丙戊酸钠溶液保持在生理ph范围内。出乎意料的是，我们的实验表明，这些丙戊酸钠的浓缩溶液在ph>8时会强烈地对溶液进行缓冲，并且需要大量的酸将ph降低到生理范围内。同样，考虑到4.8的pka，人们会期望在ph为6之上的丙戊酸钠的缓冲作用最小，但事实并非如此。因此，不仅可以通过在室温下溶解而容易地制备丙戊酸钠的浓缩溶液，而且它们可以在远在由其pka预测的ph值之上的ph值下自我缓冲。这种出乎意料的特性表明，高浓度的丙戊酸钠水溶液是均质的，并保持稳定的ph；适于肠胃外给药和在泵内长期保存。
由于ph降低或含杂质金属离子导致的给药期间潜在的沉淀的担忧，促使我们探索柠檬酸钠作为缓冲成分和金属离子的螯合剂。因为柠檬酸盐具有6.4的pka，所以将柠檬酸盐并入丙戊酸钠溶液中应加强在生理ph范围内的缓冲。柠檬酸盐可以螯合可在泵内被溶解/释放的微量金属离子。
考虑到丙戊酸钠的出乎意料的强缓冲(如上所述)，额外的缓冲能力可能不是必需的。的确，具有或不具有0.4％柠檬酸钠(13.6mm)的150mg/ml(0.9m)丙戊酸钠溶液的结果表明，这种低水平的柠檬酸盐未提供ph为7之上的缓冲能力的任何可测量的增加，也不会显著改变这些溶液的初始ph。然而，包含柠檬酸钠作为阳离子/金属螯合剂可以提供改进的配制剂。值得注意的是，柠檬酸盐天然存在于脑脊液中。柠檬酸盐在脑脊液中的天然存在表明，柠檬酸盐在药物组合物中使用时应是安全的。
实施例2
身体温度的感知
受试者01-01、01-03和01-04都报告他们总是寒冷-每周、这是他们最初提到的事情之一。马克将其归因于外科手术，但我知道1号和3号是仍然声称他们总是感觉寒冷。将令人感兴趣的是，看看天气变暖时看看他们怎么样。1号说她必须总是穿着加热器和额外的层，并且有时她会冷到牙齿发抖。3号体重很轻，所以当她来再配方时，需要很多保暖的毯子，并且总是穿很多层。4号说他在接受丙戊酸盐的短时间(3周)内也很冷。2号并没有真的说她很冷，但是正如所讨论的，她还有所讨论的其他问题，但我将在星期五问她。我明天将问5号，她是否会像上周那样感觉寒冷，因为她已经“服用”丙戊酸盐一周，而且她目前正在完成她的安慰剂周，所以长期以来并没有真正接受过积极治疗。所有患者所说的另一件事是，当他们达到治疗水平时，他们还会有恶心的感觉，这种感觉似乎会随着时间的流逝而过去。
实施例3
避免与钛泵相关的后期相互作用或降解
关于丙戊酸钠的高浓缩配制剂的开发：
我们最初探索了开发包含纯丙戊酸(液体)的乳化液滴的配制剂、以达到所报道的丙戊酸钠溶解度极限(50-100mg/ml)更高的浓度的潜力。在液态形式的丙戊酸的早期实验中，发现丙戊酸的液滴溶解在水中，使稳定乳液的开发复杂化(只有当一种相不溶于另一种相时才可能形成乳液)。在这些实验的过程中，也变得明显的是，所报道的丙戊酸钠的溶解度极限非常不准确，并且我们可以在水中溶解非常高的浓度；直至至少500mg/ml。因此，没有必要进行开发稳定乳液的工作(实际上，考虑到其高溶解度这将是非常困难的)，并且可以作为溶液达到药物的高浓度。因此，我们选择追求高浓缩的丙戊酸钠的单相溶液。
关于柠檬酸盐在脑室内(intracerebroventricular,icv)配制剂中的使用：
我们最初的配制剂不包括柠檬酸盐。当报道了泵的问题时，我们假设管道已堵塞，因此发生了一些沉淀/聚集。知道了该配制剂远低于丙戊酸钠的溶解度极限(见上文)，然后我们假设了什么可导致沉淀形成。重要的是认识到了像我们正在开发的那些一样，在非常浓缩的配制剂中，沉淀/聚集的潜力增加。而且，众所周知，金属离子可以从任何金属表面解吸，并与溶液中的分子相互作用。通常，金属离子被解吸为可能与阴离子分子(例如丙戊酸)相互作用的阳离子物质(cationicspecies)。另外，金属离子可以催化氧化反应(例如芬顿(fenton)化学)，该氧化反应将药品分子降解为可能更易于沉淀/聚集的非活性物质。为此，结合金属离子的赋形剂(即螯合剂)通常在药物配制剂中使用，以减少物理(沉淀)和化学(氧化)降解的潜力。实际上，迪帕肯(depacon)(丙戊酸钠的静脉内(iv)注射溶液)包含edta，我们推测可能由于其螯合金属的能力而添加了edta，从而稳定溶液。在考虑适用于icv给药的螯合剂中，我们担心edta会螯合可能干扰神经元活性的钙。在寻找其他可能与大脑相容的螯合剂时，我们了解到柠檬酸盐是脑脊液的天然成分，因此将与该给药途径相容。
除了金属引起的沉淀外，对我们发生的另一种可能性是由于ph变化导致的沉淀事件。我们推断防止ph变化的缓冲试剂也将是有益的。由于开发接近生理ph(远高于丙戊酸钠的pka；4.8)的配制剂是有利的，因此包括具有较高ka的缓冲剂物质从而防止ph降低，将是令人满意的。在这方面，柠檬酸盐也起到该功能，并且它具有三个pka(3.13、4.76和6.40)，这三个pka可允许除了其作为螯合剂的作用外，执行缓冲功能。只是直到后来，我们才认识到丙戊酸钠能够在高得多的ph下自我缓冲。
丙戊酸钠以100mg/ml的浓度临床使用。像任何弱酸一样，丙戊酸盐分子的电荷将高于其pka值(4.8)，因此在高ph下更易溶解。尽管在高ph下具有带电特性，其在水中的溶解度极限通常被报道为50-100mg/ml。的确，对于任何溶质而言，这是相当浓缩的，100mg/ml相当于10％溶液。考虑到所报道的溶解度极限，当我们的实验证明丙戊酸钠完全溶解并形成澄清、均质、直至至少500mg/ml的水溶液时，我们感到很惊讶。此外，考虑到4.8的pka，可以预期丙戊酸钠的浓缩溶液将具有略微高于pka的ph，甚至可能是该值之上的整个ph单位(≈5.5-6.0)。但是，150mg/ml丙戊酸钠在水中的溶液产生约8.3的ph。更浓缩的溶液(>350mg/ml)具有高于9的ph值。这一出乎意料的发现表明丙戊酸钠比通常报道的更易溶解。
另外，这些溶液的高ph表明高浓度的丙戊酸钠能够在远高于其pka之上充当缓冲剂。通常，缓冲剂的有用范围估计在其pka之上/之下约1个ph单位。因此，预计丙戊酸钠将用作ph为3.8至5.8的缓冲剂。因此，丙戊酸钠溶液应该几乎不具有抵抗超出此范围的ph变化的能力。的确，我们预计丙戊酸钠的溶液可以容易地被滴定下至生理ph(7至7.4)，并且这将需要添加缓冲剂(例如磷酸盐、tris、柠檬酸盐)以将丙戊酸钠溶液保持在生理ph范围内。令人惊讶的是，我们的实验表明，这些丙戊酸钠浓缩溶液在ph>8时会强烈地对溶液进行缓冲，并且需要大量的酸将ph降低到生理范围内。同样，考虑到4.8的pka，人们会期望在ph为6之上的丙戊酸钠的缓冲作用最小，但事实并非如此。因此，不仅可以通过在室温下溶解而容易地制备丙戊酸钠的浓缩溶液，而且它们可以在远在由其pka预测的ph值之上的ph值下自我缓冲。这种出乎意料的特性表明，高浓度的丙戊酸钠水溶液是均质的，并保持稳定的ph；适用于肠胃外给药和在泵内长期保存。
由于ph降低或含杂质金属离子导致的给药期间潜在的沉淀的担忧，促使我们探索柠檬酸钠作为缓冲成分和金属离子的螯合剂。因为柠檬酸盐具有6.4的pka，所以柠檬酸盐并入丙戊酸钠溶液中应加强在生理ph范围内的缓冲，并螯合可以在泵内溶解/释放的微量金属离子。考虑到丙戊酸钠的出乎意料的强缓冲(如上所述)，额外的缓冲能力可能不是必需的。的确，我们的在具有或不具有0.4％柠檬酸钠(13.6mm)的150mg/ml(0.9m)丙戊酸钠溶液的结果表明，这种低水平的柠檬酸盐未提供ph为7之上的缓冲能力的任何可测量的增加，也不会显著改变这些溶液的初始ph。然而，包含柠檬酸钠作为阳离子/金属螯合剂可以提供改进的配制剂。值得注意的是，柠檬酸盐天然存在于脑脊液中。
前面仅说明了本发明的原理。将领会到的是，本领域的技术人员将能够设计出各种布置，这些布置虽然未在本文中明确描述或示出，但体现了本发明的原理并包括在本发明的精神和范围内。此外，本文中陈述的所有实施例和条件语言主要旨在帮助读者理解本发明的原理以及发明人为促进本领域所贡献的概念，并且应被解释为不限于这些具体叙述的实施例和条件。此外，本文中叙述本发明的原理、方面和实施方案及其具体实施例的所有陈述旨在涵盖本发明的结构和功能等同物。另外，其意图在于这些等同物包括当前已知的等同物和将来开发的等同物，即无论结构如何执行相同功能的、所开发的任何元素。因此，本发明的范围不旨在限于本文中示出和描述的示例性实施方案。相反，本发明的范围和精神由所附权利要求体现。
1.一种在抑制和/或改善受试者大脑的功能性神经障碍中使用的配制剂，所述使用包括：
在至少两天的时间周期内多次向受试者的大脑直接给药药物，其中所述药物在脑脊液中显示出少于24小时的半衰期；从而抑制和/或改善功能性神经障碍。
2.根据权利要求1所述的配制剂，其中所述药物包括丙戊酸或其药学活性衍生物，并且所述半衰期为16小时以下。
3.根据权利要求1或2所述的配制剂，其中所述药物通过导管向所述受试者的脑脊液给药，并且所述功能性神经障碍选自由癫痫、癫痫持续状态、双相障碍、双相谱系障碍、创伤后应激障碍或其他癫痫、双相谱系和焦虑相关障碍组成的组。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的配制剂，其中所述药物在脑脊液中显示出少于约2小时的半衰期，并且其中在治疗期间，所述药物在所述脑脊液中具有约1微克/ml至约500微克/ml之间的浓度。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的配制剂，其中所述药物包括丙戊酸或其药学活性衍生物，并且其中在治疗期间，所述药物在所述脑脊液中具有2微克/ml至200微克/ml之间的浓度；并且其中向所述受试者大脑的脑脊液的所述直接给药、为在治疗期间所述药物通过导管的基本连续的给药。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的配制剂，其中向受试者大脑直接给药的使用是在治疗期间通过所述药物的多次推注脉冲。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的配制剂，其中向受试者大脑的直接给药是在治疗期间所述药物的多个推注脉冲中的；并且其中剂量基于所述药物的目标治疗剂量和所述脑脊液中所述药物的半衰期，使得治疗周期期间的所述目标治疗剂量乘以治疗周期中的间隙期间发生的许多半衰期损失，以达到有意义的目标治疗水平。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的配制剂，其中脑脊液中所述药物的浓度与所述药物的日剂量之间存在基本上线性的关系。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的配制剂，其还包括：
通过监测所述受试者对其自身体温的感知来监测所述药物的给药。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的配制剂，其中，所述药物作为药物组合物的一部分给药，所述药物组合物包括柠檬酸、乙酸盐和磷酸盐。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的配制剂，其中所述药物仅向大脑一边的一个侧脑室给药，而不是向两个脑室双侧给药。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的配制剂，其中所述药物浓度通过从所述侧脑室取样脑脊液并执行分子测试来确定，以(通过改变输注药物的每日流量和/或浓度)向上或向下调整输注量，从而达到临床症状的改善。
13.一种在抑制和/或改善大脑的功能性神经障碍中使用的化学复合物，所述使用包括：
向受试者的大脑直接给药的药物，其中所述药物包括在脑脊液中的少于2小时的半衰期；
其中所述药物抑制和/或改善和/或修改所述大脑的功能性神经障碍。
14.根据权利要求13所述的化学复合物，其中，所述药物包括选自由50mg/ml、100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml和300mg/ml组成的组的至少一个水平的溶解度。
技术总结