本发明关于痴呆症的预防及/或治疗剂。
背景技术：
作为痴呆症尤其是阿尔茨海默型痴呆症的治疗药，存在乙酰胆碱酯酶抑制剂、n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗药等，但只是暂时改善神经功能，而无法达到根本性的治疗。因此，若到了中等程度以后，则此等药剂的有效性被削弱，认知功能的降低变得更快速，若到了该时期，则在现有的治疗法中，变得无法应对该恶化，作为高度痴呆症，倾向于由医院、看护设施来提供措施。
另一方面，氢除了以往的抗氧化能力之外，最近明白了具有多种的作用，除此之外，针对其效果、安全性也已经提出有很多的报告(专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公报第wo2007/021034公报。
技术实现要素：
发明要解决的课题
本发明目的在于提供一种痴呆症(认知障碍)的预防及/或治疗剂。
用于解决课题的方案
本发明人等通过使患者吸入氢气从而给药较大量的氢，其结果成功治疗了中度及高度痴呆症，以至于完成了本发明。
本发明的主旨如下所述。
(1)一种痴呆症的预防及/或治疗剂，包含氢气作为有效成分。
(2)根据(1)中记载的预防及/或治疗剂，其中，对人类以至少10分钟、一日1次以上吸入的方式使用1～18.5％(v/v)的氢气。
(3)根据(2)中记载的预防及/或治疗剂，其中，对人类以1小时、一日多次吸入的方式使用1～18.5％(v/v)的氢气。
(4)根据(1)～(3)中任一项记载的预防及/或治疗剂，其中，在氢气中添加有空气及/或氧气。
(5)根据(4)中记载的预防及/或治疗剂，其中，添加氢气量的1/2左右的氧气。
(6)根据(1)～(5)中任一项记载的预防及/或治疗剂，其中，通过3～12个月的给药，使adas-cog评分相对于治疗开始时至少降低3分。
(7)根据(1)～(6)中任一项记载的预防及/或治疗剂，其中，通过3～12个月的给药，使adas-cog评分相对于基于随时间变化的最恶化时至少降低4分。
(8)根据(1)～(7)中任一项记载的预防及/或治疗药，其中，针对基于与胆碱酯酶抑制药及/或n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗药不同的作用机理的阿尔茨海默型痴呆症患者。
(9)根据(1)～(8)中任一项记载的预防及/或治疗药，其中，针对无法发现基于胆碱酯酶抑制药及/或n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂的治疗效果的阿尔茨海默型痴呆症患者。
(10)用于痴呆症的预防及/或治疗的装置，具备包含氢气的容器、气体吸引用单元及使所述容器中的气体供给至所述气体吸引用单元的管道。
本说明书包含作为本申请的优先权基础的日本国专利申请第2017-208376号的公开内容。
发明的效果
根据本发明能够治疗痴呆症。
附图说明
图1a～c示出结束6个月的治疗期间的治疗组(6例)的adas-cog及vsrad的变化(a～c)。adas是认知功能测试，若分数变低则体现症状改善。vsrad是影像检查，对脑的萎缩的程度通过mri(磁共振成像)进行调查，并在同年龄段间进行比较而进行评分化。图中的箭头示出开始氢治疗的时期。
图1d～f示出结束6个月的治疗期间的治疗组(6例)的adas-cog及vsrad的变化(d～f)。adas-cog是认知功能测试，若分数变低则体现症状改善。vsrad是影像检查，对脑的萎缩的程度通过mri进行调查，并在同年龄段间进行比较而进行评分化。图中的箭头示出开始氢治疗的时期。
图2示出结束6个月的观察期间的对照病例(2例)的adas-cog及vsrad的变化。图中的箭头示出如下时期：若抗痴呆症药不是最大量则增量至最大量并执行加速康复(为主的是基于平行杠使用和/或手推车辅助的步行的改善和/或厕所使用训练等)的非氢治疗强化。
图3a～e是示出进行h2气给药的11人的痴呆症患者中的adas-cog评分的分析结果的图(其一)。图3a～e示出患者a～e的adas-cog评分随时间的变化。直线及虚线分别示出h2及li2co3治疗的期间。患者b的h2治疗在暂时停止之后重新开始，考察了最初的h2治疗结束时的效果。
图3f～k是示出进行h2气给药的11人的痴呆症患者中的adas-cog评分的分析结果的图(f～k)。图3f～k示出患者f～k的adas-cog评分随时间的变化。直线及虚线分别示出h2及li2co3治疗的期间。
具体实施方式
下面，对本发明进行详细说明。
本发明提供一种痴呆症的预防及/或治疗剂，其包含氢气作为有效成分。
根据本发明的预防及/或治疗剂，能够改善人类的中度及高度痴呆症认知功能，此外，能够预防或者推迟痴呆症的发展。
痴呆症是指脑的神经细胞由于疾病被损伤所体现出的症状、状态，若痴呆症发展则理解力及判断力降低，社会生活、日常生活出现障碍。在痴呆症中，包括阿尔茨海默型痴呆症(阿尔茨海默病)、路易小体型痴呆症、血管系统痴呆症等。
在本发明的预防及/或治疗剂中，对于人类以至少10分钟、一日1次以上吸入的方式使用1～18.5％(v/v)的氢气，优选对于人类以1小时、一日多次吸入的方式使用1～18.5(v/v)的氢气。若对于人类以1小时、一日2次吸入的方式使用3～4％(v/v)的氢气则是有效的。
氢气吸入时的流量可以为4～6升/分钟，对于存在过度呼吸的患者，优选为6～8升/分钟。
氢气的给药可以是让患者戴吸引面罩而从口和鼻吸入。或者，患者进入供给有氢气的密闭空间(例如，密闭的房间、分区等)，由此通过呼吸也可以吸入氢气。
优选在氢气中添加有空气及/或氧气而供吸入。通过添加氧气，可降低本发明的预防及/或治疗剂的副作用，并提高安全性。可以添加氢气量的1/2左右的氧气。氢气也可以与空气及氧气以外的气体(例如、氮气、氦气、氩气等惰性气体、笑气气体等麻醉气体等)混合。
此外，本发明提供一种用于痴呆症的预防及/或治疗的装置，具备：包含氢气的容器、气体吸引用单元及使所述容器中的气体供给至所述气体吸引用单元的管道。容器例如是氢气钢瓶。此外，气体吸引单元例如是吸引面罩及密闭的房间或分区。本发明的装置也还可以具备包含氧气、惰性气体、空气、麻醉气体等气体的容器，在该情况下，可以将氢气和其它气体(氧气、惰性气体、空气、麻醉气体等)分别供给至气体吸引用单元，或者混合后供给至气体吸引用单元。例如，吸引面罩与包含氢气的气体吸引袋直接连通，也可以从包含氢气的气体钢瓶将氢气供给至该气体吸引袋。气体通过管道供给至气体吸引用单元，给药于患者。具备包含氢气的容器、气体吸引用单元及使所述容器中的气体供给至所述气体吸引用单元的管道的装置记载于专利第5091364号、第5100911号、第5900688号等，能够使用这些装置或者其改变装置等。
通过氢气的给药，adas-cog(alzheimer'sdiseaseassessmentscale-cognitivesubscale，老年性痴呆评定量表-认知分量表)的评分显著地降低。adas-cog是用于评价认知功能的方法，通过单词回忆、口头语言能力、语言的听觉理解、自发说话时找词困难、遵从口头命令、手指及物品称呼、结构性练习、意向性练习、方向感、单词辨认、测试指令的回忆能力的11项进行评价，在0～70分的范围，分数越大则评价为重度的阿尔茨海默型痴呆症。报告有作为阿尔茨海默病的治疗药而被药事批准的多奈哌齐(donepezil)(商品名：安理申(aricept))使adas-cog的分数在用药后2～3个月后减少2～3，当通过治疗使adas-cog降低3分以上时，判断为该治疗对认知功能的改善有效。
当给药3～12个月例如6个月包含有本发明的以氢气作为有效成分的痴呆症的预防及/或治疗剂时，adas-cog评分从给药开始时至少能够减少2分，较优选为至少减少3分，进一步优选为减少3.4分。此外，从基于治疗期间中随时间变化的最差的评分至少能够减少4分，较优选为至少减少5分，进一步优选为至少减少6分，特别优选为减少8.5分。
此外，在给药本发明的包含有氢气作为有效成分的痴呆症的预防及/或治疗剂的患者的至少70％的患者中，较优选为在至少80％的患者中，进一步优选为在至少90％的患者中，能够得到痴呆症的改善效果。
基于氢气吸入的改善效果，对于无法发现基于作为阿尔茨海默型痴呆症的治疗药而被药事批准的乙酰胆碱酯酶抑制药及/或n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂的治疗效果的阿尔茨海默型痴呆症患者也发挥效果。因此，氢气发挥与基于胆碱酯酶抑制药及/或n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗药的治疗效果不同的作用机理。
实施例
下面，基于实施例对本发明进行更详细地说明。
〔实施例1〕
对象病例
为如下病例(来自医疗法人社团亲和会西岛医院(静冈县沼津市)的外来患者)：尽管长期使用现有的4种痴呆症药，但是通过mmse(简易智力状态检查量表)、adas-cog等认知功能测试体现出快速地恶化(一年期间3分以上的恶化)，并且在其它通常的治疗法中不改善。其中，不对与已经给药着的降压剂、抗血脂剂、心脏病治疗药、抗凝药、抗血小板制剂、神经用药、肝保护剂、肾脏药和/或各种营养剂及政府认可的所有的抗痴呆症药等的合并使用进行限制。
不适应病例
因高度的内科疾病、慢性胸部疾病(慢性阻塞性肺疾病(copd)、哮喘等)、口腔炎等而被认为是难以长期、反复吸入氢气的病例。
治疗法
利用通常的氧吸入用面罩等以1小时、一日2次(早、晚)、平常呼吸吸入3～4％左右的氢气。针对长时间吸入仅混入有氢的空气的安全性也进行调查，通过添加氢量的半份(1/2)左右的氧，来抑制基于仅吸入氢和空气混合气体的低氧血症的发生，提高氢气吸入的安全性，并且，通过添加氢量的半份(1/2)左右的氧使得对因已存在的组织损害而不能有效利用氧的损害组织(例如脑梗塞和/或心肌梗塞病变、痴呆症病变组织等)的过量的氧供给所发生的活性氧的量为最小限。已报告了氢通常使这类氧化自由基减少的多个报告，但无催化剂则氢不与氧分子反应。
临床效果的判定
基于面对面询问的痴呆症测试
a有效病例
为如下病例：从adas-cog的认知功能测试的分数进行观察，判断为体现出治疗效果。
(1)在治疗期间中，adas的分数起初继续治疗前的恶化倾向，但在治疗结束时比治疗开始时分数减少(＝临床的改善)的病例。(暂时恶化后改善例)
(2)直到治疗期间结束时(＝6个月后)为止，adas-cog的分数未恶化的病例。(非恶化例)
b.无效病例
为如下病例：直到治疗结束时为止，adas的认知功能的测试的分数可能有暂时性的短期间的改善，但在结束时比治疗开始时恶化。
治疗结果
a.治疗组(6例)
在结束6个月的治疗期间的病例中，6例中6例有效。(1)－6例(2)－0例病例图示(图1a～c及图1d～f)。
b.对照病例(2例)
在结束6个月的观察期间的2例中，恶化倾向持续。在这些病例中，若抗痴呆症药不是最大量则增量至最大量，并执行加速康复(为主的是基于平行杠的使用、手推车辅助的步行的改善、厕所使用训练等)的非氢治疗强化。病例图示(图2)。
考察
痴呆症在世界中蔓延，仅在日本，患者数就有约400万人，6年后增至约700万人，65岁以上的高龄者的患病率超过20％。到目前为止，虽然有约200种以上的痴呆症治疗药被许多药剂公司开发出来，并且其中存在号称非常有希望、预先评价很高的药品，并聚集了医疗相关人员很大的期待，但是结局是直至如今都一个没有判定为有效的药剂。在动物实验中存在效果而备受期待，却在临床试验中未发现效果的情况很多，应该强调的是，只有通过实施以患者作为对象的临床试验才能够进行检验。现在政府认可的痴呆症药剂为4种类，但发现其全部在称为mmse的认知功能测试(正常满分是30分)中充其量不过是一年左右改善2～3分左右，其后不仅未发现效果，其加速恶化的速度甚至比基于一些理由而未使用抗痴呆症药的患者的恶化的速度更快。这有可能是，现在的药剂原则上是乙酰胆碱酯酶的抑制剂，对作为脑神经刺激传达的现场即突触中的传达物质的乙酰胆碱的分解进行抑制，目的在于人工地提高乙酰胆碱的浓度而进行认知功能的改善，因此，脑中原本具备的制造乙酰胆碱的基因的表达等衰退，结果基于痴呆症本来的病因即神经细胞的异常过磷酸化等所产生和积累的脑组织损害毒物另外造成医源性的病态，反而使得痴呆症恶化。还有一个具有不同作用机理的n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗药是抑制过度的刺激而保护神经细胞的药剂。但是，发现有很多的副作用(文献：中村祐：日本生物学精神医学会志22(4)227-235)。因此，此次我们考虑了研究与这些的乙酰胆碱酯酶系统等完全不同的部位的作用机制，并且对于高龄者也完全安全且容易给药，以及以往的药剂开发将痴呆症作为单一靶向来对待已反复地失败的事情，寻找具有多方面作用的药剂、而且在人体内的扩散中无屏障和/或关卡等的物质，其结果是将锂和氢作为其候补进行了探讨。在国外，锂已用于痴呆症，而具有限制性，虽然发现其效果但缺点是有副作用，特别是对于高龄者，有从pmda(产品开发与管理协会)发出警告的程度。另一方面，氢确认有高度的安全性，针对其效果，也已经发现对被认为与痴呆症的病因有关的多种细胞信号和/或基因及与多种痴呆症脑内毒物的产生和除去有关的诸因子存在效果。但是，尚未有利用氢对重症的痴呆症的临床例进行治疗的报告。认为其中的一个原因是氢为何对如此广泛的范围的疾病有效，其根本的作用机制仅由以往的氧化自由基中和作用、自由基连锁反应防御能力无法进行说明，其原因进一步是担忧不足以一次应对痴呆症的治疗所需要的蛋白质错误折叠的纠正、脑内沉积毒物除去、被该毒物破坏而萎缩的脑组织的再生等困难的问题。因此我们先于世界，对以往的抗痴呆症药变得无效、痴呆症恶化的比较重症的痴呆症病例进行基于氢气吸入的治疗，得到了良好的成绩。考虑到在基于以往的氢水的饮用、静脉内给药等的方法的氢治疗中，由于氢到达脑之前就从肺排出，因此在脑疾病的治疗、特别是需要同时作用于多种多方面的痴呆症的治疗中需要使用大量的氢，因此使用吸入法，但在吸入时间中，家人必须负有义务陪伴着并多次检查面罩的位置等，将家人不能如此的患者从临床试验中排除。
〔实施例2〕
患者的选择
选择患者的标准为以下3个。
(1)使用了式[70-(mmsex2.33)](j.caroetal.,bmcneurol2002；2:6.)的adas-cog评分或者被mmse(mini-mentalstateexamination)变换了的adas-cog评分超过10，评分在恶化。
(2)进行了阿尔茨海默型痴呆症的诊断，已经尝试过基于乙酰胆碱酯酶抑制药或n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂的治疗，但adas-cog评分在进一步恶化。
(3)不具有可能妨碍h2的适当吸入的copd(慢性阻塞性肺疾病)、肺炎、支气管炎或哮喘的这类重大的气管疾病。
在试验之前，对患者施与1周、400mg/日的碳酸锂(li2co3)，确认肾脏及肝脏功能在正常范围内。
最终选择11名患者进行基于h2气的治疗。
治疗
由于血液中的锂浓度越高，罹患合并症的机率越高，因此减少了碳酸锂的给药量(w.s.waring,toxicolrev2006；25:221-230.)。治疗组的患者1日2次经口给药碳酸锂(li2co3)200mg片剂(田边三菱制药株式公司)，且1日2次进行3％的h2吸入。试验期间为6个月。使用便携式h2发生器(西岛/空气氢发生器)生成包含21％氧的h2气(3％)(h.onoetal.,jstrokecerebrovascdis2017；26:2587-2594.)。如同以前报告的那样，可确认使血中浓度增加(h.onoetal.,jstrokecerebrovascdis2017；26:2587-2594.)。碳酸锂被作为躁郁病(双相障碍)的治疗药使用，因为存在在摄取碳酸锂的患者中较少出现发生痴呆症的患者的报告，因此在本实施例中进行使用。
评价
对患者使用adas-cog评分并利用盲检法进行评价。
每1～2个月实施adas-cog试验。对于adas-cog评分的治疗的有效性，通过将试验开始时的adas-cog评分和治疗中的2～3次试验进行比较来决定。
治疗结果
大部分患者的adas-cog评分通过h2疗法得到改善
在图3a～e及图3f～k中，示出基于合并使用h2疗法和锂疗法的各患者的adas-cog评分变化的折线图。a～k示出11人的患者分别的结果。在f及h中，当结束联合疗法时，评分马上恶化。另一方面，在e及i中，在中止锂添加之后也可发现基于h2的改善。在a、b、c、d、g及h中，在h2处置被中止后，评分恶化(持续增加)。因此，明确了联合疗法主要的效果仅是h2吸入所引起的。
在h2治疗期间结束时，7个患者(c、d、f、g、h、i、及j)的评分比开始时有所改善(减少)。虽然h2治疗结束时的评分没有恢复到初始水平，但3个患者(a、b、e)的评分有一次恶化，之后稍有改善。1位患者(k)无响应。在表1中，示出进行h2气给药的11个痴呆症患者中的氢气给药开始时、恶化后及氢气给药结束后的adas-cog评分的分析结果。如表1所示，包含该无响应者的平均值在h2治疗的结束时为-3.4(相比于初始评分)及-8.5(相比于最差评分)。
[表1]
c表示基于h2吸入的治疗的结束时的adas-cog评分。
在5人的对照(控制)组中，未发现有基于治疗的改善。另外，在进行试验的医院中，对约200人的患者进行了诊治，但在无h2治疗的情况下，在6个月间，没有adas-cog评分被改善的阿尔茨海默型痴呆症患者。因此，h2治疗示出adas-cog评分的显著的改善。
考察
在h2和锂的联合疗法中，阿尔茨海默型痴呆症患者11人中的10人发现有adas-cog评分的改善。adas-cog评分(w.g.rosenetal.,amjpsychiatry1984；141:1356-1364.)成为在ad的临床试验中最广泛使用的通常的认知功能的指标，对包括记忆、语言、行为及定向力的多个认知领域进行评价。在本发明的联合疗法中，存在3种可能性。第一种可能性，h2和锂的组合由于相乘效果而不可欠缺。第二种可能性，主要是锂有效，h2缓和锂的副作用或增强锂的有效性。第三种可能性，h2单独对治疗有效。
本实施例的结果示出即使不存在锂(在e及i中)，基于h2评分也持续改善，因此治疗效果仅是基于h2吸入。对照而言，当h2处置中止时，a、b、c、d、g及h的评分恶化(持续增加)。即当不与h2合并使用时，单独利用锂无法发现认知功能的改善，而只有h2对认知功能进行改善。
在与用于暂时改善阿尔茨海默型痴呆症的痴呆症症状的多奈哌齐(donepezil)的效果比较时，基于h2吸入的这些改善是显著的。多奈哌齐(donepezil)使adas-cog评分在6周后减少3分(-3)。其中，安慰剂组在6个月后恶化，而多奈哌齐(donepezil)给药组的评分恢复到初始值(k.r.krishnanetal.,amjpsychiatry2003；160:2003-2011.)。在本实施例中，通过h2治疗，从初始阶段开始，包含无响应者的被验体的评分变化的平均值为-3.4。而且，从最差的评分开始直到h2治疗的结束为止的评分变化的平均值为-8.5。即，在患者11人中10人这么高的比例中发现h2气的效果，治疗效果比多奈哌齐(donepezil)显著。
进一步，本实施例的患者在失去基于作为阿尔茨海默型痴呆症的治疗药而被药事批准的乙酰胆碱酯酶抑制药及/或n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂的治疗效果后，开始氢气吸入治疗。因此，显然地，基于氢气吸入的改善效果是在与这些药事批准药剂的效果不同的作用机制中发挥的。本发明在无法发现以往的药事批准药的治疗效果以后也能够适用，有效性非常大。
工业实用性
本发明能够利用于痴呆症的预防及/或治疗。
在本说明书中引用的所有刊物、专利及专利申请通过原样引用而纳入到本说明书中。
1.一种痴呆症的预防及/或治疗剂，包含氢气作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的痴呆症的预防及/或治疗剂，其中，对人类以至少10分钟、一日1次以上吸入的方式使用1％v/v～18.5％v/v的氢气。
3.根据权利要求2所述的痴呆症的预防及/或治疗剂，其中，对人类以1小时、一日多次吸入的方式使用1％v/v～18.5％v/v的氢气。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的痴呆症的预防及/或治疗剂，其中，在氢气中添加有空气及/或氧气。
5.根据权利要求4所述的痴呆症的预防及/或治疗剂，其中，添加有氢气量的1/2左右的氧气。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的痴呆症的预防及/或治疗剂，其中，通过3至12个月的给药，使adas-cog评分相对于治疗开始时至少降低3分。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的痴呆症的预防及/或治疗剂，其中，通过3至12个月的给药，使adas-cog评分相对于基于随时间变化的最恶化时至少降低4分。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的痴呆症的预防及/或治疗剂，其中，针对基于与胆碱酯酶抑制药及/或n-甲基-d-天冬氨酸受体拮抗药即nmda受体拮抗药不同的作用机理的阿尔茨海默型痴呆症患者。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的痴呆症的预防及/或治疗剂，其中，针对无法发现基于胆碱酯酶抑制药及/或n-甲基-d-天冬氨酸受体拮抗剂即nmda受体拮抗剂的治疗效果的阿尔茨海默型痴呆症患者。
10.一种用于痴呆症的预防及/或治疗的装置，具备包含氢气的容器、气体吸引用单元及使所述容器中的气体供给至所述气体吸引用单元的管道。
技术总结