涉及软组织修复植入物的制品和方法，所述植入物包含羟基丁酸根(hydroxybutyrate)和/或羟基丁酸根的共轭酸，以用于降低感染。
背景技术：
软组织修复植入物可用于广泛多种外科手术应用，例如疝修复(herniarepair)。然而，在将软组织修复植入物植入到患者体内的过程中进行的外科手术过程可能会使患者暴露于一种或更多种病原体，这可能会导致感染。因此，期望具有抗微生物特性的软组织修复植入物以及用于治疗软组织的相关方法。
技术实现要素：
一般性地提供涉及包含羟基丁酸根(例如2-羟基丁酸根、3-羟基丁酸根、4-羟基丁酸根)和/或其共轭酸的软组织修复植入物的制品和方法。
在某些实施方案中，提供了软组织修复植入物。所述软组织修复植入物可包含主体部分和治疗有效量的羟基丁酸根和羟基丁酸根的共轭酸中的至少一种，以用于降低或预防微生物感染。用于降低或预防微生物感染的治疗有效量的羟基丁酸根和羟基丁酸根的共轭酸中的至少一种可包含在主体部分中、在主体部分上或与主体部分相缔合。
在另一些实施方案中，提供了一些方法。该方法可包括将软组织修复植入物植入到患者的软组织部位处，其中该软组织修复植入物包含主体部分和治疗有效量的羟基丁酸根和羟基丁酸根的共轭酸中的至少一种，用于降低或预防在主体部分中、在主体部分上或在其他情况下与主体部分相缔合的微生物感染。
当结合附图考虑时，从本发明的多种非限制性实施方案的以下详细描述中，本发明的其他优点和新颖特征将变得明显。在本说明书和通过引用并入的文献包含矛盾和/或不一致的公开内容的情况下，以本说明书为准。
附图说明
将参考附图通过实施例的方式描述本发明的非限制性实施方案，这些附图是示意性的并且不旨在按比例绘制。在附图中，所举例说明的每个相同或几乎相同的组分通常由单一数字表示。为了清楚起见，并非在每个附图中都标记了每个组分，在图示不是使本领域的普通技术人员理解本发明所必要的情况下，也没有示出本发明的每个实施方案的每个组分。在图中：
图1是根据本发明的一些实施方案的软组织修复植入物的横截面示意图。
图2a是根据本发明的一些实施方案的包含主体部分和涂层的软组织修复植入物的横截面示意图；
图2b是根据本发明的一些实施方案的包含主体部分和涂层的软组织修复植入物的横截面示意图。
图2c是根据本发明的一些实施方案的包含织物部分以及羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸的软组织修复植入物的横截面示意图。
图3a是根据本发明的一些实施方案的包含第一主体部分层和第二主体部分层的软组织修复植入物的横截面示意图。
图3b是根据本发明的一些实施方案的包含第一主体部分层和第二主体部分层的软组织修复植入物的横截面示意图。
图4a是根据本发明的一些实施方案的具有凹曲率的软组织修复植入物的透视示意图。
图4b是根据本发明的一些实施方案的具有凸曲率的软组织修复植入物的透视示意图。
图4c是根据本发明的一些实施方案的包含具有凸曲率的部分和具有凹曲率的部分的软组织修复植入物的透视示意图。
图4d是根据本发明的一些实施方案的具有3维形状的软组织修复植入物的透视示意图。
图4e是根据本发明的一些实施方案的包含弯曲部分和平坦部分的软组织修复植入物的透视示意图。
图5a至5b是根据本发明的一些实施方案的用于将软组织修复植入物植入到软组织中的方法的示意图。
图5c至5d是根据本发明的一些实施方案的用于将软组织修复植入物植入到软组织上的方法的示意图。
图6是根据本发明的一些实施方案的示出免疫标记图像的数张显微照片的合成图像。
图7是示出根据本发明的一些实施方案的数种样品的组织蛋白酶抑制素(cathelicidin)ll-37表达的条形图。
图8是根据本发明的一些实施方案的示出免疫标记图像的数张显微照片的合成图像。
图9至16是示出根据本发明的一些实施方案的数种样品的组织蛋白酶抑制素ll-37表达的条形图。
具体实施方式
一般性地提供与软组织修复植入物有关的一些制品和方法。在一些实施方案中，软组织修复植入物可包含羟基丁酸根(例如2-羟基丁酸根、3-羟基丁酸根、4-羟基丁酸根)和/或羟基丁酸根的共轭酸(以下称为羟基丁酸根及其共轭酸)。一种或更多种羟基丁酸根和/或其共轭酸可向植入软组织修复植入物的患者提供一种或更多种益处。例如，羟基丁酸根和/或其共轭酸可提高抗微生物多肽(例如组织蛋白酶抑制素ll-37和β-防御素)的表达。作为另一个实例，羟基丁酸根和/或其共轭酸可调节炎症(降低或提高炎症，这取决于应用)。当在外科手术期间向患者提供(例如，作为软组织修复植入物的一部分提供)时，羟基丁酸根和/或其共轭酸可显示出这些有益特性中的一种或更多种，可降低或预防外科手术感染的发生率、外科手术感染的严重程度、外科手术部位处的疼痛的量，和/或可调节外科手术部位处的炎性反应。
如下文更详细描述的，羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸可以单体形式(例如，作为羟基丁酸根的碱金属盐和/或作为羟基丁酸根的共轭酸)或作为低聚物存在于软组织修复植入物中。羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸可以治疗有效量存在于软组织修复植入物中，用于降低或预防微生物感染。
一种或更多种羟基丁酸根和/或其共轭酸可以任何合适的方式与软组织修复植入物缔合。例如，在一些实施方案中，可将一种或更多种羟基丁酸根和/或其共轭酸涂覆在全部或部分软组织修复植入物上。在某些实施方案中，可通过浸渍、通过成形、通过铸造或通过挤出将一种或更多种羟基丁酸根和/或其共轭酸并入到软组织修复植入物中。其他配置也是可能的。
在一些实施方案中，如本文中所述的软组织修复植入物可包含配置为修复软组织缺损的主体部分，以及羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸。在一些实施方案中，主体部分可具有平面形式。在另一些实施方案中，主体部分可以是三维形状的形式，或者可以是平面形式与三维形状的组合。在某些实施方案中，主体部分可被预成型以符合解剖学位置，或者主体部分可在插入之后适应于解剖学位置。图1示出了软组织修复植入物100的一个非限制性实施方案，其包含主体部分110以及羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸120。如下文将进一步详细描述的那样，羟基丁酸根和/或其共轭酸可以多种合适的形式在软组织修复植入物中提供。在一些实施方案中，例如图1中所示出的那样，羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸可作为主体部分的组分(例如，通过在主体部分内浸渍、对主体部分进行涂覆等而与主体部分整合)提供。
软组织修复植入物可包含任何合适的羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的任何共轭酸。在一些实施方案中，软组织修复植入物包含4-羟基丁酸根(ghb或4hb)或4-羟基丁酸(4-羟基丁酸根的共轭酸)。在一些实施方案中，软组织修复植入物包含4-羟基丁酸根和4-羟基丁酸二者。在一些实施方案中，软组织修复植入物包含2-羟基丁酸根、3-羟基丁酸根、2-羟基丁酸和3-羟基丁酸中的一种或更多种。对羟基丁酸根及其共轭酸的提及应理解为是指这样的组合物，其包含一种类型的羟基丁酸根，包含一种类型的羟基丁酸根的共轭酸，包含单一类型的羟基丁酸根与其共轭酸的混合物，包含羟基丁酸根的混合物，包含羟基丁酸根的共轭酸的混合物，或包含羟基丁酸根与羟基丁酸根的共轭酸的混合物。
在一些实施方案中，羟基丁酸根可以是离子形式的(例如，软组织修复植入物可包含羟基丁酸根的盐)。例如，羟基丁酸根可以是阴离子形式，并且阴离子羟基丁酸根可具有多种合适的反荷离子。羟基丁酸根盐可以是例如一价盐、二价盐或三价盐。在一些实施方案中，羟基丁酸根可以是碱金属盐或碱土金属盐。碱金属盐可以是例如羟基丁酸根的钠盐和/或羟基丁酸根的钾盐。在一些实施方案中，软组织修复植入物包含4-羟基丁酸根的盐(例如，碱金属盐、碱土金属盐)。在一些实施方案中，软组织修复植入物包含2-羟基丁酸根的盐(例如，碱金属盐、碱土金属盐)。在一些实施方案中，软组织修复植入物包含3-羟基丁酸根的盐(例如，碱金属盐、碱土金属盐)。它们的适当组合也是可能的。
在一些实施方案中，软组织修复植入物可包含羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸，其是不与任何其他种类共价键合的单体形式。例如，羟基丁酸根可作为阴离子(例如，作为盐的组分，即以盐的形式)存在，或者羟基丁酸根的共轭酸可作为游离酸(即，以酸形式)存在。在另一些实施方案中，软组织修复植入物可包含羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸，其与其他单体化学键合以形成低聚物。在另一些实施方案中，软组织修复植入物可包含羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸，其与聚合物化学键合(例如，共价键合、离子键合、通过范德华力键合)，和/或与实心材料(例如，实心表面、纤维)化学键合(例如，共价键合、离子键合、通过范德华力键合)。
当羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸为低聚物中的单体形式时，该低聚物可以是多种合适的低聚物。在一些实施方案中，该低聚物可以是均低聚物。换句话说，低聚物可排他性地由单一类型的单体(例如，由4-羟基丁酸根、由单一类型的羟基丁酸根、由单一类型的羟基丁酸根的共轭酸)形成。在另一些实施方案中，低聚物可以是共低聚物，或由多于一种类型的单体形成的低聚物。共低聚物可排他性地由羟基丁酸根单体和/或作为羟基丁酸根的共轭酸的单体形成(例如，共低聚物可排他性地由4-羟基丁酸根单体和3-羟基丁酸根单体形成，或排他性地由4-羟基丁酸根单体和2-羟基丁酸根单体形成)，或者共低聚物可包含作为非羟基丁酸根单体的单体(例如，短链脂肪酸单体、酯、糖)。可根据需要选择不同类型的单体在共低聚物中相对于彼此的排列。例如，共低聚物可以是嵌段共低聚物，可以是嵌段共低聚物(blockyco-oligomer)，或者可以是无规共低聚物。也可根据需要选择组成共低聚物的单体的相对比例。
在一些实施方案中，羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸为支链聚合物、非支链聚合物或树枝状聚合物(dendrimer)的形式。
本文中所述的羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸(例如，包含羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸的聚合物、低聚物、共低聚物或其他分子)可具有任何合适的分子量(例如，重均分子量)。在一些实施方案中，羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸具有以下的分子量(例如，重均分子量)：小于或等于250kda，小于或等于200kda，小于或等于150kda，小于或等于100kda，小于或等于90kda，小于或等于75kda，小于或等于50kda，小于或等于25kda，小于或等于10kda，小于或等于5kda，小于或等于2kda，小于或等于1kda，小于或等于500da，或小于或等于250da。在一些实施方案中，羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸的分子量(例如重均分子量)为至少100da，至少250da，至少500da，至少1kda，至少2kda，至少5kda，至少10kda，至少25kda，至少50kda，至少100kda或至少200kda。上述范围的组合也是可能的。其他范围也是可能的。分子量(例如，重均分子量)可通过凝胶渗透色谱法测量。
当羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸与聚合物化学键合时，该聚合物可以是任何合适的聚合物。在一些实施方案中，该聚合物不是羟基丁酸根的均聚物或羟基丁酸根的共轭酸的均聚物。例如，该聚合物可以是羟基丁酸根单体和非羟基丁酸根单体的共聚物。在某些实施方案中，羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸可以是化学接枝到聚合物上的侧链。在某些实施方案中，羟基丁酸根与之化学键合的聚合物本身(例如，在键合之前)不包含羟基丁酸根。合适的聚合物的实例在下面提供。
当羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸与实心材料(例如，主体部分的实心材料)化学键合时，它可与任何合适类型的实心材料(例如，可吸收材料、不可吸收材料)键合。例如，羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸可与金属、陶瓷、聚合物和/或复合材料化学键合。示例性聚合物包括但不限于可吸收的聚合物，例如聚(乙醇酸)、聚(乳酸)、聚(二氧杂环己酮)、聚(己内酯)、聚羟基链烷酸酯(例如，聚-2-羟基丁酸酯、聚-3-羟基丁酸酯、聚-4-羟基丁酸酯)、藻酸钙、聚(乳酸羟基乙酸)(poly(glactin))(vicryltm)和聚(乙醇酸)(dexontm)。在某些情况下，可使用一种或更多种不可吸收的材料，例如聚丙烯和聚(对苯二甲酸乙二酯)。
当羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸与实心材料(例如，主体部分的实心材料)化学键合时，它可与实心材料的任何合适的部分键合。例如，羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸可与实心材料的表面，例如层的表面(例如，外表面、层中或层上的纤维)化学键合。作为另一个实例，羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸可与实心材料在其内部(例如，内表面)内化学键合。在一些实施方案中，实心材料被羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸包封。
在一些实施方案中，软组织修复植入物包含治疗有效量的羟基丁酸根或羟基丁酸根的共轭酸，用于降低微生物感染。在一些实施方案中，以治疗有效量提供的羟基丁酸根或羟基丁酸根的共轭酸是4-羟基丁酸根、4-羟基丁酸或其混合物。在一些实施方案中，以治疗有效量提供的羟基丁酸根或羟基丁酸根的共轭酸是2-羟基丁酸根、2-羟基丁酸或其混合物。在一些实施方案中，以治疗有效量提供的羟基丁酸根或羟基丁酸根的共轭酸是3-羟基丁酸根、3-羟基丁酸或其混合物。在一些实施方案中，4-羟基丁酸根、2-羟基丁酸根和3-羟基丁酸根的组合是可能的。
在一些实施方案中，软组织修复植入物可被配置为当邻近软组织放置时以一定的释放速率释放羟基丁酸根(例如4-羟基丁酸根、2-羟基丁酸根、3-羟基丁酸根)、羟基丁酸根的共轭酸(例如4-羟基丁酸、2-羟基丁酸、3-羟基丁酸)，和/或羟基丁酸根和/或其共轭酸的组合(例如，4-羟基丁酸根与4-羟基丁酸的混合物、本文中所述的羟基丁酸根的其他混合物)。在一些这样的实施方案中，羟基丁酸根可以是如本文中所述的软组织修复植入物的主体部分、涂层、实心部分和/或层的一部分。
在一些实施方案中，软组织修复植入物可被配置为当邻近软组织放置时在一定时间段内释放羟基丁酸根、羟基丁酸根的共轭酸和/或羟基丁酸根和/或其共轭酸的组合(例如，4-羟基丁酸根与4-羟基丁酸的混合物，本文中所述的羟基丁酸根的其他混合物)。释放时间可以是例如至少10天、至少20天、至少30天、至少45天、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少1年或至少2年。在一些实施方案中，释放时间小于或等于2年、小于或等于1年、小于或等于9个月、小于或等于6个月、小于或等于3个月、小于或等于45天、或者小于或等于10天。上述范围的组合也是可能的。其他范围也是可能的。在一些这样的实施方案中，羟基丁酸根可以是如本文中所述的软组织修复植入物的主体部分、涂层、实心部分和/或层的一部分。
在一些实施方案中，软组织修复植入物可包含设置在主体部分上和/或主体部分中的羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸。在某些实施方案中，羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸是涂覆至少一部分主体部分的涂层的一部分。图2a示出了包含羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸的涂层的软组织修复植入物的一个非限制性实施方案。图2a描绘了包含主体部分210和涂层230的软组织修复植入物200。这种涂层可施加到软组织修复植入物的一些但不是全部表面，或者施加到软组织修复植入物的全部表面。例如，如下面更详细描述的，可将主体部分的至少一部分浸入含有羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸的液体中，然后干燥以形成涂层。该涂层可仅涂覆主体部分的一部分(而不是全部)，例如主体部分的上表面和/或主体部分的下表面，或者该涂层可涂覆主体部分的全部表面。在另一些实施方案中，涂层(例如，膜或片)可单独形成，然后与主体部分组合(例如，通过整理(collation)、通过黏合剂)，使得涂层至少与主体部分相邻。
在一些实施方案中，软组织修复植入物可包含羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸，其是涂覆在主体部分的内部(例如，主体部分层的内部)的涂层的组分。图2b中示出了包含含有羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸的涂层的软组织修复植入物的一个非限制性实施方案，所述涂层涂覆在主体部分的内部。图2b描绘了软组织修复植入物201，其包含主体部分210和涂覆主体部分内部的涂层231。例如，在其中主体部分包含孔或纤维的一些实施方案中，涂层可共形地涂覆主体部分内的孔或纤维。例如，整个主体部分可浸入含有羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸的液体中，然后干燥以形成经浸渍涂覆的主体部分。在另一个实例中，羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸(例如，单体形式、低聚物形式)可与主体部分的内表面键合(例如，共价键合)。
在一些实施方案中，软组织修复植入物可包含羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸，其是泡沫状物的组分。
在一些实施方案中，软组织修复植入物可包含羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸，其是水凝胶(例如，水凝胶涂层)的组分。例如，该水凝胶可与美国专利公开no.2005/0244455(其全部内容通过引用并入本文)中描述的水凝胶相似或相同。水凝胶可包含至少一种通过与碳二亚胺反应而改性的聚阴离子多糖。在一些实施方案中，水凝胶包含单独或与至少一种通过与碳二亚胺反应而改性的聚阴离子多糖组合的交联聚合物水凝胶。水凝胶可包含一种或更多种亲水性嵌段、一种或更多种生物可降解嵌段以及一种或更多种交联嵌段。水凝胶可通过单体的聚合形成，所述单体包含用丙烯酸酯封端的可光聚合的聚(乙二醇)-三亚甲基碳酸酯/乳酸酯多嵌段聚合物。通过与碳二亚胺反应而改性的聚阴离子多糖包含经碳二亚胺改性的透明质酸和经碳二亚胺改性的羧甲基纤维素。
当存在时，水凝胶可由一种或更多种选自以下的组分制备：透明质酸及其任意盐、羧甲基纤维素及其任意盐、氧化的再生纤维素、胶原蛋白、明胶、磷脂以及下述第一和第二聚合物体系，以及其任何交联或衍生形式。在一些实施方案中，水凝胶(例如，水凝胶涂层)由当与例如盐水、磷酸盐缓冲液或体液的水性流体接触时能够形成水凝胶的材料制成。
在一些实施方案中，水凝胶组合物(例如，水凝胶涂层组合物)包含至少两种聚合物体系的混合物。第一聚合物体系包含具有三维聚合物网络的交联的生物可降解的多嵌段聚合物水凝胶。第二聚合物体系包含至少一种通过与碳二亚胺化合物反应而改性的聚阴离子多糖。
当存在时，第一聚合物体系的水凝胶可包含在大分子单体聚合期间形成的亲水性嵌段、生物可降解嵌段和交联嵌段。大分子单体可以是包含至少一种亲水性嵌段、至少一种生物可降解嵌段和至少一种可聚合基团的大分子。这些嵌段中的一种或更多种在本质上可以是聚合的。生物可降解嵌段中的至少一种可包含基于碳酸酯或酯基的键联，并且大分子单体可包含除碳酸酯或酯基之外的其他可降解的键联或基团。形成聚合物水凝胶的合适的大分子单体及其制备方法已描述于美国专利no.6，083，524和5，410，016中，其公开内容通过引用并入本文。
合适的亲水性聚合物嵌段包括在并入到大分子单体中之前是水溶性的那些，例如聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、部分或完全水解的聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙基
在某些实施方案中，水凝胶可包含在体内条件下可水解的生物可降解嵌段。生物可降解嵌段可包含羟基酸的聚合物和低聚物、碳酸酯，或者其他生物可降解的聚合物，其可产生在体内无毒或作为正常代谢产物存在的物质。合适的羟基酸的低聚物或聚合物的实例是聚(乙醇酸)，也称为聚乙醇酸(polyglycolate)；聚(dl-乳酸)和聚(l-乳酸)，也称为聚乳酸(polylactate)。其他有用的物质包含聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)和聚(磷酸酯)。聚内酯例如聚(ε-己内酯)、聚(δ-戊内酯)和聚(γ-丁内酯)也是可用的。某些碳酸酯来源于环状碳酸酯，其可与羟基封端的聚合物反应而不会释放水。合适的碳酸酯来源于碳酸乙烯酯(1，3-二氧戊环-2-酮)、碳酸丙烯酯(4-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮)、三亚甲基碳酸酯(1，3-二
当存在时，可聚合基团可以是反应性官能团，其具有形成额外共价键的能力，这导致大分子单体互连。可聚合基团具体包含能够通过自由基聚合反应聚合的基团和能够通过阳离子聚合反应或杂化聚合反应聚合的基团。合适的基团包含但不限于烯属或炔属不饱和基团、异氰酸酯基、环氧化物(环氧乙烷)基、巯基、琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基、胺基、亚胺基、酰胺基、羧酸基、磺酸基和磷酸酯基团。烯属不饱和基团包括乙烯基，例如乙烯基醚、n-乙烯基酰胺、烯丙基、不饱和单羧酸或者其酯或酰胺、不饱和二羧酸或者其酯或酰胺、以及不饱和三羧酸或者其酯或酰胺。不饱和单羧酸包括丙烯酸、甲基丙烯酸和巴豆酸或者它们的酯或酰胺。不饱和二羧酸包括马来酸、富马酸、衣康酸、中康酸或柠康酸或者它们的酯或酰胺。不饱和三羧酸包含乌头酸或者其酯或酰胺。可聚合基团还可以是这样的材料的衍生物，例如丙烯酰胺、n-异丙基丙烯酰胺、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯，以及类似的乙烯基和烯丙基化合物。
当存在时，可聚合基团优选位于大分子单体的一个或更多个末端处。或者，可聚合基团可位于大分子单体内。大分子单体的至少一部分可在每个分子中包含多于一个的反应性基团，使得所得的亲水性聚合物可交联以形成凝胶。每个分子具有两个或更多个可聚合基团的大分子单体在本文中称为交联剂。所需交联剂的最小比例将根据要形成的水凝胶的所需特性和溶液中的初始大分子单体浓度而变化。大分子单体溶液中交联剂的比例可高至溶液中所有大分子单体的约100％。例如，大分子单体可平均包含至少1.02个可聚合基团，或大分子单体可各自平均包含两个或更多个可聚合基团。适于形成亲水性嵌段的水溶性聚合物组分的实例泊洛沙胺具有四个臂，因此可容易地改性为包含四个可聚合基团。
合适的大分子单体的实例如下所示：
a-(l)y-(tmc)w-[(peg)x-(tmc)w′]q-(l)y′-a
a-(l)y-[(peg)x-(tmc)w′]q-(l)y′-a
a-[(peg)x-(tmc)w′]q-(l)y′-a]
其中聚乙二醇重复单元是-(ch2-ch2-o)x-或(peg)x，三亚甲基碳酸酯重复单元是-(c(o)-o-(ch2)3-o)w-或(tmc)w；乳酸残基是-(o-ch(ch3)-co)y-或(l)y；丙烯酸酯残基是ch2＝ch-co-或a，并且q、w、w′、y、y′和x是整数。
大分子单体的聚合可通过光化学方法、通过非光化学样氧化还原(fenton化学)或通过热引发(过氧化物等)引发。合适的光化学方法包括在光引发剂例如uv或光敏化合物例如染料(包括伊红y)存在下，将大分子单体溶液暴露于可见光或uv光。
大分子单体的聚合可在少量单体的存在下进行，所述单体充当聚合反应的促进剂。在一些实施方案中，单体占可聚合材料总含量的2％或更少，1％或更少和/或约4,000ppm。促进剂的一个实例是乙烯基己内酰胺。
在下面的讨论和实施方案中，大分子单体可用形式xxkznam的代号表示，其中xxk表示以道尔顿为单位的主链聚合物的分子量，除非另有说明，否则所述主链聚合物是聚乙二醇(“peg”)，x为数字且k为千的乘数；z表示生物可降解嵌段所源自的分子单元，其值可为l、g、d、c或t中的一个或更多个，其中l表示乳酸，g表示乙醇酸，d表示二氧杂环己酮，c表示己内酯，t表示三亚甲基碳酸酯；n是在主链聚合物的每个末端随机分布的可降解基团的平均数目；a是丙烯酸酯，m是每个大分子单体分子的可聚合基团数。因此，20ktla2是具有20×103da聚乙二醇核的大分子单体，其平均第一个三亚甲基碳酸酯残基(每个大分子单体7个或更多个残基，平均约12个)和乳酸残基(每个大分子单体5个或更少残基)依次在乙二醇核的两端上延伸，且随机分布在两端之间，然后以2个丙烯酸酯基团终止。
第二聚合物体系可包含至少一种被碳二亚胺改性的聚阴离子多糖。这些改性聚合物的制备方法已在美国专利no.5,017,229和5,527,983中描述，其全部公开内容通过引用并入本文。
合适的聚阴离子多糖可选自以下中的一种或更多种：透明质酸、羧甲基纤维素、羧甲基直链淀粉、羧甲基壳聚糖、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、肝素、硫酸肝素、藻酸，以及它们的任意盐，包含钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐或它们的混合物。
当存在时，聚阴离子多糖可通过与碳二亚胺反应而改性以形成n-酰基脲衍生物并使它们不溶于水，然而，它们仍然非常亲水并因此吸收水以形成凝胶，也称为水凝胶。与碳二亚胺的反应条件在上面引用的专利中有很好的描述。优选的碳二亚胺是那些表现出水溶性的碳二亚胺，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺(edc)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺甲碘化物(etc)。
与碳二亚胺反应后，经改性的聚阴离子多糖组合物可干燥至小于约20％的水分含量，在某些情况下干燥至约9％的水分含量，并以粉末形式储存。
为了制备水凝胶组合物，在与第二聚合物体系的大分子单体溶液混合之前，可使经改性的聚阴离子多糖组合物单独在缓冲液中再水合以形成流体凝胶。水凝胶组合物还可通过以下来制备：使经改性的聚阴离子多糖组合物在第二聚合物体系的大分子单体溶液的缓冲溶液中再水合，从而形成包含两种聚合物体系的流体凝胶。然后可将流体凝胶浇铸在具有所需形状的盘中，并暴露于聚合条件(例如uv或可见光)下，以形成聚合材料。一旦流体凝胶中的大分子单体已经聚合，聚合材料就形成了水合的软橡胶状材料，该材料具有改善的处理特性并且抗撕裂。通过选择合适的铸件或通过挤出，可将屏障组合物聚合成所需的形状的制品，例如片、盘、管或棒。
可进一步将水凝胶组合物干燥以用于包装，然后在植入到患者(例如人或动物，例如非人哺乳动物)体内之前再水合。可将水凝胶组合物或成型制品干燥至小于约5％和/或在对流烘箱中干燥至小于约2％的水分含量以形成膜或膜，和/或在真空下冷冻干燥以形成泡沫状物。该水凝胶组合物可用于治疗或预防外科手术引起的并发症(例如，它可预防形成黏连)。
然后可将水凝胶组合物作为流体沉积在主体部分的表面上(例如，在主体部分层的表面上)，然后通过任何已知的方法干燥。在其中水凝胶组合物为膜或泡沫状物的形式的一些实施方案中，可通过任何已知方法将水凝胶组合物层压和/或压合(stitch)至主体部分。在其中水凝胶组合物由包含大分子单体的溶液(例如，流体凝胶)形成的一些实施方案中，可通过将主体部分放置在流体凝胶中并引发聚合来将水凝胶组合物沉积在主体部分上。疏水性主体部分将漂浮在流体凝胶的表面上。疏水性较小的主体部分，例如具有极性基团(例如，酯、酰胺、酮和碳酸酯)的主体部分，可在一定程度上穿过表面渗透至流体凝胶内，使得在主体部分的存在下，大分子单体上的官能团的聚合反应提供了水凝胶组合物对主体部分的更大黏附。在一层的疏水性比另外的层低的多层主体部分中，当将疏水性较低的主体部分层放置在流体凝胶上时，主体部分那一侧的层可渗透流体凝胶，而多层主体部分另一侧的疏水层的一部分可漂浮在流体凝胶上。一旦组合物聚合，一部分聚合物网络就俘获了主体部分的疏水性较低的层，并且可例如提供屏障层的提高的黏合强度。
一旦施加至主体部分和/或层，就可将水凝胶组合物干燥以长期保存和包装，然后在植入患者体内之前再水合。
如本文所述，在一些实施方案中，组织修复植入物可包含含有羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸的涂层。除了用作羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸的来源(例如，用于降低或预防微生物感染)之外，该涂层还可提供一种或更多种其他益处。例如，涂层可降低和/或预防与软组织修复植入物的黏附。在另一些实施方案中，涂层可促进与软组织修复植入物或相邻组织表面之间的黏附。在一些实施方案中，涂层可在一定时间段内可吸收，该时间段比一个或更多个主体部分(例如，一个或更多个主体部分层)可吸收的时间段短。在一些这样的实施方案中，到涂层被吸收时，邻近主体部分(例如邻近主体层)的外科手术开口已经愈合到在软组织和主体部分之间(例如，在软组织和主体层之间)形成黏附的可能性降低的程度(例如，新的腹膜表面已经在手术开口上形成)。
在某些实施方案中，可例如通过浸渍，通过成形，通过浇铸，通过挤出或以其他合适的方式以治疗有效量将一种或更多种羟基丁酸根和/或其共轭酸并入到软组织修复植入物中，用于降低或预防微生物感染。
当存在时，软组织植入物可包含多种合适量的羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸。在一些实施方案中，植入物包含羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸(例如，本文描述的4-羟基丁酸根与4-羟基丁酸的混合物，本文描述的羟基丁酸根的其他混合物)，其量为植入物的至少1wt％，至少5wt％，至少10wt％，至少15wt％，至少25wt％，至少50wt％，至少75wt％或至少90wt％。在一些实施方案中，植入物包含羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸，其量为植入物的小于或等于100wt％，小于或等于75wt％，小于或等于50wt％，小于或等于25wt％，小于或等于10wt％，或小于或等于5wt％。上述范围的组合也是可能的。其他范围也是可能的。在其中羟基丁酸根和/或共轭酸存在于软组织修复植入物的主体部分、涂层、实心部分和/或层的形式中的一些实施方案中，主体部分、涂层、实心部分和/或层可包含在上述一个或更多个范围内指定的量的羟基丁酸根和/或共轭酸。
在一些实施方案中，软组织修复植入物可包含羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸，并且还可包含一种或更多种另外的组分。另外的组分的非限制性实例包括复合剂，例如复合聚合物、表面活性剂、酸性催化剂或碱性催化剂，以促进羟基丁酸根、短链脂肪酸和络合剂的水解。复合聚合物的非限制性实例包括聚(乙二醇)和淀粉。植入物中的非羟基丁酸根组分可以植入物的至少1wt％，至少5wt％，至少10wt％，至少15wt％，至少25wt％，至少50wt％，至少75wt％或至少90wt％的量存在。在一些实施方案中，植入物包含羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸，其量为植入物的小于或等于99wt％，小于或等于75wt％，小于或等于50wt％，小于或等于25wt％，小于或等于10wt％，或小于或等于5wt％。上述范围的组合也是可能的。其他范围也是可能的。在其中羟基丁酸根和/或共轭酸以及非羟基丁酸根组分存在于软组织修复植入物的主体部分、涂层、实心部分和/或层的形式中的一些实施方案中，主体部分、涂层、实心部分和/或层可包含在上述一个或更多个范围内指定的量的非羟基丁酸根组分。
当软组织修复植入物包含含有羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸的部分(例如，涂层、实心部分、主体部分、层)时，包含羟基丁酸根和/或共轭酸的部分可具有多种合适的厚度。在一些实施方案中，该部分(例如，涂层、实心部分、主体部分、层)具有这样的厚度：大于或等于50nm，大于或等于100nm，大于或等于200nm，大于或等于500nm，大于或等于1微米，大于或等于2微米，大于或等于5微米，大于或等于10微米，大于或等于50微米，大于或等于100微米，大于或等于200微米，大于或等于500微米，大于或等于750微米，大于或等于1mm，或者大于或等于5mm。在一些实施方案中，该部分(例如，涂层、实心部分、主体部分、层)具有这样的厚度：小于或等于1cm，小于或等于5mm，小于或等于1mm，小于或等于750微米，小于或等于500微米，小于或等于200微米，小于或等于100微米，小于或等于50微米，小于或等于10微米，小于或等于5微米，小于或等于2微米，小于或等于1微米，小于或等于500nm，小于或等于200nm，或者小于或等于100nm。上述范围的组合也是可能的。其他范围也是可能的。
当羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸以涂层形式存在时，可通过任何合适的方法形成涂层。在一些实施方案中，例如对于水凝胶涂层，可如上所述形成涂层。在另一些实施方案中，可通过将制剂浸涂(dipcoating)和/或喷涂(spraycoating)在主体部分上来形成涂层。在某些实施方案中，可通过狭缝模具式涂覆(slotdiecoating)或逆转辊涂(reverserollcoating)形成涂层。在一些实施方案中，可通过改变所使用的涂覆方法的参数来调整涂层的厚度、机械完整性和/或涂层均匀性。其他形成涂层的方法也是可能的。
可控制涂覆方法的数个方面。当涂覆非常薄的层时，可通过涂覆均匀性来改善机械完整性。颗粒污染和溶液的不期望的沉淀都可能导致最终涂层的机械特性变差。为了防止这些缺陷，可采取数个步骤。例如，一种方法可包含使待涂覆的表面保持基本上没有静电荷，所述净电荷可影响涂层对该表面的黏附，并且可另外在表面上吸引不希望的颗粒污染物。通过在退绕过程中将静电线施加到基材上或控制涂覆辊的电子态(例如，附着到地面、漂浮、偏压)，可降低或消除静电荷。也可采用方法来防止涂层溶液中不希望的沉淀，例如通过采用连续混合以防止聚沉(coagulation)。其他技术对于本领域普通技术人员也是已知的。
在一组实施方案中，狭缝模具式涂覆用于在表面(例如，主体部分的表面)上形成涂层。在狭缝模具式涂覆中，流体通过泵递送到模具，该模具又将涂覆流体递送到所需的基材。模具通常包含三块：顶部、底部和内部垫片。顶部或底部中的任一者可包含用于容纳流体并将其分布在模具的整个宽度上的孔或容器(reservoir)。垫片决定了顶板和底板之间的间隙尺寸以及限定了涂层的宽度。
在这种情况下，涂层的厚度可主要取决于以下三个因素：流体被递送到模具的速度(泵速)、基材移动穿过模唇的速度(线速度)以及模唇之间的间隙尺寸(狭缝高度)。厚度还取决于待涂覆溶液的固有特性，例如黏性和实心百分数。
涂层的均匀性将与模具中的内部歧管将流体分配到整个基材上的程度直接有关。为了控制涂层的均匀性，可采取数个步骤。例如，可调节供应流体的容器的形状，以使模具宽度上的压力相等。可调整内部垫片的形状，以解决由于流体入口位置引起的压力变化。还可调整内部垫片的厚度，以在流体入口和模唇之间产生更高或更低的压降。压降将决定流体在模具中的停留时间，并可用于影响涂层厚度并防止例如在模具中变干的问题。
在另一组实施方案中，使用逆转辊涂在表面(例如，主体部分的表面)上形成涂层。在一个实施方案中，三辊逆转辊涂覆机流体被第一辊(计量辊)拾取，以受控方式转移到第二辊(施加辊)，然后当其经过时被基材从第二辊上擦去。采用类似技术可使用更多的辊。涂覆流体通过泵递送至容器；放置计量辊以使得在盘装满时将其部分浸入涂覆流体中。当计量辊旋转时，施加辊会移动(反之亦然)，以使流体在两者之间转移。
流体的量以及涂层的最终涂层厚度部分地取决于转移到施加辊上的流体的量。可在过程中在任何位置处通过应用刮刀(doctorblade)或通过更改辊之间的间隙或来影响流体转移的量。涂层厚度还以类似于狭缝模具式涂覆的方式受线速度的影响。在逆转辊涂覆的情况下，涂覆均匀性可能主要取决于涂覆辊和刮刀的均匀性(如果任一者使用的话)。
在一些实施方案中，软组织修复植入物可包含羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸，其是织物部分的一部分。例如，羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸可以是软组织修复植入物内的织物部分(例如，织物层)的组分。图2c示出了软组织修复植入物的一个非限制性实施方案，其中软组织植入物202包含织物部分211，该织物部分211包含羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸。在某些实施方案中，羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸可以是织物部分的纤维的组分。例如，可将羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸与另一种材料(例如，聚合材料)的纤维共挤出以形成织物部分的纤维。作为第二个实例，织物部分可包含羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸与其共价键合的一根或更多根纤维。在一些实施方案中，可在键合之前对纤维进行化学官能化。作为第三个实例，织物部分可以是包含羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸的泡沫状物。作为第四个实例，可将羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸与织物部分的一根或更多根纤维(例如，与织物部分内的一根或更多根聚(丙烯)纤维)共编织。可在整个软组织修复植入物202中或在软组织修复植入物202的一个或更多个部分处提供羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸。
在一些实施方案中，软组织修复植入物可包含两个或更多个主体部分层。例如，软组织修复植入物还可包含第二主体部分层、第三主体部分层或更多个主体部分层。图3a示出了软组织修复植入物300的一个非限制性实施方案，该软组织修复植入物300包含第一主体部分层310和第二主体部分层312。应当理解，软组织修复植入物内的多个主体部分层可以以多种合适的方式相对于彼此取向。在一些实施方案中，例如在图3a中示意性地示出的，一个主体部分层(例如，第二主体部分层)可与另一主体部分层(例如，第一主体部分层)相邻或位于其上方。在另一些实施方案中，例如图3b所示，两个主体部分层可并排放置。任选地，两个主体部分层的至少一部分可彼此重叠。在一些实施方案中，主体部分是织物部分(例如，织物层)。
应当理解，如果软组织修复植入物包含多于一个的主体部分层，则组成软组织修复植入物的不同的主体部分层可具有彼此相似的特性或可具有彼此不同的特性。例如，在某些情况下，软组织修复植入物可包含两个或更多个基本相同的层，并因此具有基本相同的特性(例如，主体部分材料的类型、主体部分内的组分(例如纤维，如果存在的话)的特征、孔隙度等)。作为另一个实例，软组织修复植入物可完全由基本上相同的层形成。作为第三个实例，软组织修复植入物可包含两个或更多个层，其在一个或更多个或所有特性(例如，主体部分材料的类型、主体部分内的组分(例如纤维，如果存在的话)的特征、孔隙度)中彼此不同。
当软组织修复植入物包含两个或更多个主体部分层时，两个或更多个主体部分层可以多种合适的方式结合在一起。在一些实施方案中，软组织修复植入物内的一个或更多个主体部分层可使用黏合剂结合在一起，或者通过压合、热熔、等离子处理或对于本领域技术人员而言明显的其他方法结合。
当软组织修复植入物包含多于一个的主体部分层时，应当理解，羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸可作为一个或更多个主体部分层的组分提供，和/或可作为涂覆在一个或更多个主体部分层上的涂层提供，如上所述。例如，羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸可以是设置在最外的主体部分层上和/或共形地涂覆在最外层主体部分层中的一个或更多个表面的涂层的组分。作为第二个实例，羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸可以是设置在位于两个主体部分层之间的表面上的涂层的组分。还考虑了羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸相对于主体部分层和其上的涂层的其他构型。
在某些实施方案中，软组织修复植入物(例如，主体部分)可具有大体平面的形状，例如，如图1至3中举例说明的。在另一些实施方案中，软组织修复植入物(例如，主体部分)可以是弯曲的，或者可包含弯曲的部分。软组织修复植入物或其一部分的曲率可以是凸的、凹的或二者兼有。图4a至4c示出了软组织植入物400、401和402的一些非限制性实施方案。软组织修复植入物400具有凹曲率；软组织修复植入物401具有凸曲率；软组织修复植入物402包含具有凹曲率的部分440和具有凸曲率的部分442。在某些情况下，软组织修复植入物可呈实心3维形状的形式。图4d示出了具有3维形状的软组织修复植入物的一个非限制性实施方案。
在某些实施方案中，软组织修复植入物可包含平坦的部分和弯曲的部分。图4e示出了包含弯曲部分444和平坦部分446的软组织修复植入物404的一个非限制性实施方案。应当理解，图4e中描绘的软组织修复植入物的弯曲部分的曲率是示例性的，并且还可设想其他曲率。例如，弯曲部分可以是排他性地凸的或排他性地凹的。在一些实施方案中，软组织修复植入物可具有多个平坦的部分和多个弯曲的部分。
在一些实施方案中，软组织修复植入物可被植入到患者体内邻近待修复的软组织中。图5a和5b示出了一种方法的非限制性实施方案，其中将软组织修复植入物500植入到软组织550中。图5c和5d示出了一种方法的非限制性实施方案，其中将软组织修复植入物500植入到软组织550上。尽管图5a至5b以及图5c至5d被示出为不同的过程，但在某些实施方案中，可将软组织修复植入物既植入到软组织中又植入到软组织上。例如，软组织修复植入物可部分地植入到软组织中并且在植入之后部分地在软组织上延伸。软组织修复植入物可用于多种应用，例如治疗疝(例如腹股沟疝、股疝、切口疝、腹疝、食管裂孔疝)。软组织可以是任何合适类型的软组织，例如腹壁或结缔组织(例如，间质结缔组织、壁结缔组织、滑膜、腱鞘、腹膜浆膜、胸膜浆膜)。可通过多种合适的方法来植入软组织修复植入物。在一些实施方案中，可将软组织修复植入物植入到开放外科手术、微创外科手术或开放外科手术与微创外科手术的混合体中。
如上所述，某些实施方案涉及包含一个或更多个织物部分和/或层的软组织植入物。织物部分和/或层可包含多种合适类型的织物，例如针织织物(knitfabric)、机织织物(wovenfabric)、非机织织物(non-wovenfabric)、编织织物(braidedfabric)、挤出织物和/或铸造织物。出于本专利的目的，“织物”将被广义地解释，并且包含多孔、微孔和实心织物，以及任何前述的组合。
在其中软组织修复植入物中的一个或更多个织物部分(例如，织物层)包含纤维的一些实施方案中，纤维可具有多种合适的平均长度。在一些实施方案中，一个或更多个织物部分可包含连续纤维(例如，由连续过程例如熔喷过程(meltblowingprocess)、旋压过程(spinningprocess)形成的纤维)。
在其中软组织修复植入物中的一个或更多个织物部分(例如，织物层)包含纤维的实施方案中，纤维可具有多种合适的化学组成。在一些实施方案中，一个或更多个织物部分可包含生物相容性纤维，例如无毒的纤维。在某些情况下，一个或更多个织物部分可包含可吸收的生物相容性纤维，例如聚(乙醇酸)纤维、聚(乳酸)纤维、聚(二氧杂环己酮)纤维、聚(己内酯)纤维、聚羟基链烷酸酯纤维(例如，聚-2-羟基丁酸酯纤维、聚-3-羟基丁酸酯纤维、聚-4-羟基丁酸酯纤维)、藻酸钙纤维、聚(乳酸羟基乙酸)(vicryltm)纤维、聚(乙醇酸)(dexontm)纤维。在某些情况下，一个或更多个织物部分可包含不可吸收的生物相容性纤维，例如聚丙烯和聚(对苯二甲酸乙二酯)。织物部分内的纤维(例如，可吸收纤维、不可吸收纤维)可以是合成纤维，或者可以是天然纤维。因此，软组织修复植入物可以是可吸收的或不可吸收的。
在其中软组织修复植入物包含一个或更多个主体部分(例如，主体部分层)的一些实施方案中，一个或更多个主体部分可以是实心主体部分(例如，经挤出的聚合物部分)。在一些实施方案中，软组织修复植入物可包含不是实心主体部分的一个或更多个主体部分。应当理解的是，在某些情况下，软组织修复植入物可既包含实心主体部分又包含不是实心的主体部分的主体部分。
在某些实施方案中，软组织修复植入物包含主体部分，例如实心主体部分(例如，实心主体部分层)，其具有至少1％，至少5％，至少10％，至少15％，至少25％，至少50％，至少75％或至少90％的实度(solidity)。在一些实施方案中，主体部分的实度小于或等于99％，小于或等于75％，小于或等于50％，小于或等于25％，小于或等于10％，或者小于或等于5％。上述范围的组合也是可能的。其他范围也是可能的。
在某些实施方案中，一个或更多个主体部分(例如，主体部分层)包含孔。当存在时，至少一部分孔可以是外部可接近的孔，和/或至少一部分孔可以是完全封闭的孔。
在某些情况下，软组织修复植入物可包含具有孔的主体部分和不包含孔或不包含可观量的孔的主体部分(例如，实心主体部分)。
在某些实施方案中，软组织修复植入物可包含至少部分地可被细胞和/或组织浸润的主体部分。在一些实施方案中，可能能够渗透到主体部分中的组织可以是肌肉组织。例如，软组织修复植入物可包含外部可接近的孔或相互连接的孔、可具有适合细胞进入的适当尺寸的孔、可具有有利于细胞附着和/或扩散的表面化学、可以能够用作细胞可定殖的支持基质等。
在某些实施方案中，软组织修复植入物可包含不可渗透组织的主体部分或组织可渗透性最小的主体部分。
在一些实施方案中，软组织修复植入物可包含至少部分可渗透组织的主体部分和不可渗透组织或组织可渗透性最小的主体部分。
在某些实施方案中，软组织修复植入物可包含至少部分可吸收的主体部分。
在某些实施方案中，软组织修复植入物可包含不可吸收的或可吸收性最小的主体部分。
应当理解，软组织修复植入物可包含至少部分可吸收的主体部分和不可吸收的主体部分。
在一些实施方案中，软组织修复植入物可包含一个或更多个生物相容性主体部分。主体部分可由生物相容性材料形成，和/或可具有最小的毒性或没有毒性。在一些实施方案中，软组织修复植入物可仅包含生物相容性主体部分。在一些实施方案中，软组织修复植入物可包含一个或更多个主体部分，该主体部分包含合成材料(例如如上所述的那些)。在一些实施方案中，软组织修复植入物可包含一个或更多个包含天然材料的主体部分。应当理解的是，软组织修复植入物可排他性地包含合成材料、排他性地包含天然材料或包含合成材料和天然材料二者。
在某些实施方案中，软组织修复植入物内的主体部分可以是bardmesh(可从crbard，inc.获得)、softtissuepatch、surgiprotm、trelextm、prolene
合适的软组织修复植入物(例如，主体部分)的非限制性实例包括xenmatrixtm、collamendtm、allomaxtm(可从c.r.bard，inc.获得)、cooksurgisistm、3dmaxtm网格、3dmaxtm轻型网格、bard
软组织修复植入物可具有多种合适的破裂强度(burststrength)。在一些实施方案中，软组织修复植入物可具有以下的破裂强度：至少4磅力(lbf)，至少5lbf，至少5.7lbf，至少6lbf，至少8lbf，至少10lbf，至少15lbf，至少20lbf，至少25lbf，至少50lbf，至少75lbf，至少100lbf，至少150lbf，至少200lbf，至少250lbf，至少300lbf，至少350lbf，至少400lbf或至少450lbf。软组织修复植入物可具有以下的破裂强度：小于或等于500lbf，小于或等于450lbf，小于或等于400lbf，小于或等于350lbf，小于或等于300lbf，小于或等于250lbf，小于或等于200lbf，小于或等于150lbf，小于或等于100lbf，小于或等于75lbf，小于或等于50lbf，小于小于或等于25lbf，小于或等于20lbf，小于或等于15lbf，或者小于或等于10lbf。上述范围的组合也是可能的(例如，大于或等于5lbf并且小于或等于500lbf)。其他范围也是可能的。破裂强度可根据标准tm3791148，修订第2版使用3/8英寸直径的破裂探针和1.0英寸的圆形测试区域确定。
下列实施例旨在举例说明本发明的某些实施方案，但不能举例说明本发明的全部范围。
实施例1
本实施例比较了4-羟基丁酸根对组织蛋白酶抑制素ll-37表达的影响，以及其他分子、盐和可溶化生物支架对组织蛋白酶抑制素ll-37表达的影响。
原代巨噬细胞从收获自c57bl/6小鼠骨髓的单个核细胞中分化。将这些原代巨噬细胞的溶液分成18个孔，每个孔暴露于第1至18号样品中之一(即，包含溶解在细胞生长培养基中的目的物质或溶解在细胞生长培养基中的可溶化生物支架的组合物)持续18小时。细胞生长培养基是hyclonetmdulbecco高葡萄糖改性的eagles培养基(dmem)(gehealthcarelifesciences，no.sh30243fs)，其补充有10v01％/vol的胎牛血清(fbs)(atlantabiologics，no.s11150)和100μg/ml青霉素/100μg/ml链霉素(gehealthcarelifesciences，no.sv30010)。
在将巨噬细胞暴露于样品后，通过以下程序准备巨噬细胞用于组织蛋白酶抑制素ll-37免疫标记。首先，将通过上述方案刺激的巨噬细胞在磷酸盐缓冲液(pbs)中的2wt％/vol多聚甲醛中固定30分钟。然后，将巨噬细胞用pbs洗涤。在这些步骤之后，将巨噬细胞用封闭缓冲液(pbs中的2vol％/vol的山羊血清，1wt％/vol的牛血清白蛋白，0.1vol％/vol的tritonx-100和0.1vol％/vol的吐温-20)孵育一小时以抑制非特异性结合抗体。然后，在4℃下将巨噬细胞在上述封闭缓冲液中以1∶100稀释的一抗多克隆兔抗组织蛋白酶抑制素(abbiotec，目录号253814)中孵育过夜。第二天，将巨噬细胞在pbs中洗涤，然后在室温下在上述封闭缓冲液中以1∶200稀释的荧光素偶联的二抗(alexafluor山羊抗兔488；目录号a11034，invitrogen)中孵育1小时。然后将巨噬细胞再次在pbs中洗涤，然后用4’-6-二脒基-2-苯基吲哚(dapi)对细胞核进行复染持续5分钟。最后，再次用pbs洗涤巨噬细胞。
免疫标记准备后，使用zeus活细胞显微镜为每个孔的三个20x视野拍摄复染的巨噬细胞图像。首先，第1至3号样品在多种曝光时间下成像。确定产生最佳图像的曝光时间，并在该曝光时间对其余样品成像。
表1列出了每个样品，图6示出了免疫标记图像，图7示出了每个样品的表达组织蛋白酶抑制素ll-37的细胞的百分比。免疫标记后，每个巨噬细胞核在免疫标记图像中显示为蓝色，而组织蛋白酶抑制素ll-37显示为绿色。图7中所示的表达组织蛋白酶抑制素ll-37的巨噬细胞的百分比是通过将每个图像中表达组织蛋白酶抑制素ll-37的细胞的数量(由紧靠绿色组织蛋白酶抑制素ll-37的蓝色核的数量确定)除以每个图像中的细胞数量(由每个图像中的蓝色核数量决定)来计算的。借助商业软件分析仪cellprofiler(可从http：//www.cellprofiler，org获得)确定图像中组织蛋白酶抑制素ll-37和细胞核的识别。cellprofiler。(n＝3，一式三份，值：平均值±sem，*p＜0.05)。图6和图7示出了4-羟基丁酸根强烈地促进了组织蛋白酶抑制素ll-37表达。
表1
实施例2
本实施例比较了4-羟基丁酸根、2-羟基丁酸根、3-羟基丁酸根、丁酸根和phasix网格对组织蛋白酶抑制素ll-37表达的影响。
原代巨噬细胞从获得自c57bl/6小鼠骨髓的单个核细胞中分化。将这些原代巨噬细胞的溶液分成70个孔，将每个孔暴露于第1至70号的组合物之一(即，对照组合物或包含以下之一的组合物：盐酸增溶的phasix网格、丁酸钠、4-羟基丁酸钠(ghb或4hb)、3-羟基丁酸钠(βhb或3hb)、2-羟基丁酸钠(αhb或2hb)、丁酸根、丁酸、3-羟基丁酸和2-羟基丁酸)中持续18小时。在该步骤之后，以与实施例1中所述相同的方式准备巨噬细胞用于组织蛋白酶抑制素ll-37免疫标记成像，并以与实施例1中所述相同的方式产生组织蛋白酶抑制素ll-37的免疫标记图像。表2示出了每种组合物。图8示出了免疫标记图像。图9至16示出了针对每个样品计算出的表达组织蛋白酶抑制素ll-37的细胞的百分比。以与实施例1中所述相同的方式确定经计算的每个样品中组织蛋白酶抑制素ll-37的百分数。这些图表明羟基丁酸根，例如4-羟基丁酸根，有效地诱导组织蛋白酶抑制素ll-37表达。
表2
尽管本文已经描述和举例说明了本发明的几个实施方案，但是本领域的普通技术人员将容易预见到用于执行本文中所述的功能和/或获得本文中所述的结果和/或一个或更多个优点的多种其他手段和/或结构，并且每个这样的变化和/或改性都视为在本发明的范围内。更一般地，本领域技术人员将容易认识到，本文中所述的所有参数、尺寸、材料和构造旨在是示例性的，并且实际的参数、尺寸、材料和/或构造将依赖于对本发明的教导进行应用的一个或更多个具体应用。本领域技术人员将认识到或者能够仅使用常规实验确定本文中所述发明的具体实施方案的许多等同物。因此，应理解，前述实施方案仅作为示例示出，并且在所述权利要求及其等价方案的范围内，本发明可以不同于已具体描述并要求保护的方式的其他方式进行实践。本发明涉及本文中所述的每个单独的特征、体系、制品、材料和/或方法。此外，如果两种或更多种这样的特征、体系、制品、材料和/或方法并非互不一致，则这样的特征、体系、制品、材料和/或方法的任意组合包含在本发明的范围内。
除非有相反指示，否则如在说明书和权利要求中未使用数量词限制的表述应理解为意指“至少一个/一种”。
如在说明书和权利要求中使用的短语“和/或”，应理解为意指这样组合的要素的“任意一者或二者”，即在一些情况下共同存在而在其他情况下分开存在的要素。除非明确相反地指出，否则除了由“和/或”子句具体地所指明的要素之外，其他要素任选地存在，不管与具体地所指明的那些要素相关或不相关。因此，作为非限制性实例，当与例如“包含/括”的开放式语言结合使用时，对“a和/或b”的引用可在一个实施方案中指代a而不存在b(任选地包含除b之外的要素)；在另一个实施方案中，指代b而不存在a(任选地包含除a之外的要素)；在又一个实施方案中，指代a和b二者(任选地包含其他要素)；等。
如本文在说明书和权利要求书中使用的“或”应当理解为具有与如上定义的“和/或”相同的含义。例如，当分离列表中的项目时，“或”或“和/或”应理解为包含性的，即包含多个要素或要素列表中的至少一个/种，但也包含其中的多于一个/种，并且任选地包含另外的未列举项目。仅明确指出相反的术语，例如“仅一个/种”或“恰好一个/种”，或当用于权利要求时“由……组成”，是指包含多个要素或要素列表中的恰好一个要素。通常，当前面有排他性术语(例如“任一”、“其一”、“仅其一”或“恰好其一”)时，如本文中使用的术语“或”仅应理解为表示排他性替选方案(即，“一个/种或另一个/种，但并非二者”)。“基本由……组成”当在权利要求书使用中时应具有其在专利法领域中所使用的一般含义。
如在本文说明书和权利要求中所使用的，短语“至少一个/种”在提及一个或更多个要素的列表时应理解为意指从要素列表中的任一个或更多个要素中选择的至少一个要素，但并不一定包含要素列表中具体列举的每个要素中的至少一个，也不排除要素列表中要素的任何组合。该定义还允许除了在短语“至少一个/种”所提及的要素列表中具体标识的要素之外的要素，无论与具体标识的那些要素相关还是无关，都可任选地存在。因此，作为非限制性实例，“a和b中的至少一个/种”(或等同地，“a或b中的至少一个/种”，或等同地，“a和/或b中的至少一个/种”)在一个实施方案中可指至少一个a，任选地包含多于一个a，但不存在b(并且任选地包含除了b以外的要素)；在另一个实施方案中，可指至少一个b，任选地包含多于一个b，但不存在a(并且任选地包含除了a以外的要素)；在又一个实施方案中，可指至少一个a，任选地包含多于一个a，和至少一个b，任选地包含多于一个b(并且任选地包含其它的要素)；等。
在权利要求书中以及在上述说明书中，所有过渡短语如“包含”、“包含”、“带有”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”等都应理解为开放式的，即，意指包含但不限于。如美国专利局专利审查程序手册第2111.03节中所述，仅过渡短语“由……组成”和“基本上由……组成”应当分别是封闭或半封闭的过渡短语。
1.软组织修复植入物，其包含：
主体部分，其被配置为修复软组织缺损，
其中所述主体部分包含治疗有效量的羟基丁酸根和羟基丁酸根的共轭酸中的至少一种，以用于降低或预防微生物感染。
2.降低或预防在软组织部位处的微生物感染的方法，其包括：
在患者的软组织部位处植入软组织修复植入物，其中所述软组织修复植入物包含主体部分，并且其中所述主体部分包含治疗有效量的羟基丁酸根和/或羟基丁酸根的共轭酸中的至少一种，以用于降低或预防微生物感染。
3.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述羟基丁酸根为盐的形式。
4.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述软组织修复植入物包含所述羟基丁酸根的共轭酸。
5.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述羟基丁酸根是4-羟基丁酸根。
6.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述羟基丁酸根是2-羟基丁酸根。
7.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述羟基丁酸根是3-羟基丁酸根。
8.根据任一前述权利要求所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述主体部分包含织物部分。
9.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述主体部分包含针织织物、机织织物、非机织织物和编织织物中的至少一种。
10.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述主体部分包含实心织物。
11.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述织物包含纤维。
12.如权利要求11至14中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述纤维是连续纤维。
13.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述主体部分包含孔。
14.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述软组织修复植入物还包含第二主体部分。
15.如权利要求19所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述第二主体部分位于所述第一主体部分上。
16.如权利要求19至20中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述第一主体部分结合至所述第二主体部分。
17.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述软组织修复植入物是平面的。
18.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述软组织修复植入物的至少一部分是平坦的。
19.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述软组织修复植入物的至少一部分是弯曲的。
20.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中包含所述羟基丁酸根和羟基丁酸根的共轭酸中的至少一种的层的厚度大于或等于50nm且小于或等于1cm。
21.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述软组织修复植入物的至少一部分是不可吸收的。
22.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述主体部分的至少一部分是不可吸收的。
23.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述软组织修复植入物的至少一部分是可吸收的。
24.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述主体部分的至少一部分是可吸收的。
25.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述软组织修复植入物包含天然材料。
26.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述主体部分包含天然材料。
27.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述软组织修复植入物包含合成材料。
28.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述主体部分包含合成材料。
29.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述软组织修复植入物的至少一部分是可渗透组织的。
30.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述主体部分的至少一部分是可渗透组织的。
31.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述软组织修复植入物的至少一部分是不可渗透组织的。
32.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述主体部分的至少一部分是不可渗透组织的。
33.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中软组织修复假体具有至少5lbf的破裂强度。
34.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中治疗有效量的羟基丁酸根和所述羟基丁酸根的共轭酸中的至少一种为设置在所述主体部分上的涂层的组分。
35.如权利要求42所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述主体部分包含纤维，并且其中所述涂层共形地涂覆所述纤维的至少一部分。
36.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述涂层被配置为当邻近软组织放置时，在大于或等于10天的时间段内释放羟基丁酸根和所述羟基丁酸根的共轭酸中的至少一种。
37.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述软组织修复植入物是软组织修复假体。
38.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述软组织是肌肉。
39.如前述权利要求中任一项所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述软组织修复植入物被配置为植入到患者体内待修复的所述软组织邻近处。
40.如权利要求2或39所述的在软组织部位处降低或预防微生物感染的方法或软组织修复植入物，其中所述患者是人患者。
技术总结