发明领域
公开了用于预防和/或治疗hiv的化合物、方法和药物组合物；包括通过施用治疗有效量的某些吲哚胺2,3-双加氧酶化合物预防aids和一般性免疫抑制的进展。还公开了制备这样的化合物的方法以及使用所述化合物及其药物组合物的方法。
发明背景
吲哚胺-2,3-双加氧酶1(ido1)是一种含血红素的酶，其催化色氨酸的吲哚环氧化以产生n-甲酰基犬尿氨酸，该n-甲酰基犬尿氨酸快速地和组成性地转化为犬尿氨酸(kyn)和一系列下游代谢物。ido1是色氨酸代谢的这种犬尿氨酸途径的限速步骤，并且在炎症的情况下ido1的表达是可诱导的。诱导ido1的刺激包括病毒或细菌产物，或与感染、肿瘤或无菌组织损伤有关的炎症细胞因子。kyn和几种下游代谢物是免疫抑制的：kyn对t细胞和nk细胞是抗增殖和促凋亡的(munn,shafizadeh等人1999,frumento,rotondo等人2002)，而代谢物诸如3-羟基邻氨基苯甲酸(3-haa)或3-haa氧化二聚产物朱砂精酸(ca)抑制吞噬细胞功能(sekkai,guittet等人1997)，并诱导免疫抑制性调节性t细胞(treg)的分化，同时抑制肠道保护性的产生il-17或il-22的cd4 t细胞(th17和th22)的分化(favre,mold等人2010)。除了其它机制以外，ido1诱导在限制主动免疫反应期间的免疫病理学中、在促进免疫反应的消退中以及在促进胎儿免疫耐性（fetaltolerance）中可能是重要的。然而，在慢性场合，诸如癌症、或慢性病毒性或细菌性感染中，ido1活性阻止肿瘤或病原体的清除，并且如果活性是全身性的，ido1活性可能导致全身性免疫功能障碍(boasso和shearer2008,li,huang等人2012)。除了这些免疫调节作用外，还已知ido1的代谢物诸如kyn和喹啉酸是神经毒性的，并在几种神经功能障碍和抑郁症的病况中被观察到是升高的。因此，ido1是用于抑制多种适应症的治疗靶标，诸如促进肿瘤清除、使得能够清除难治的病毒性或细菌性感染、减少全身免疫功能障碍（表现为在hiv感染期间的持续的炎症或在败血症期间的免疫抑制）和预防或逆转神经学病况。
ido1和hiv感染中的持续的炎症:
尽管抗逆转录病毒疗法(art)在抑制hiv复制和减少aids-相关病况的发生率方面取得了成功，但正接受art的hiv-感染的患者具有比他们的未感染的对应人群更高的非-aids发病和死亡的发生率。这些非-aids病况包括癌症、心血管疾病、骨质疏松症、肝病、肾病、虚弱和神经认知功能障碍(deeks2011)。若干研究表明，非-aids发病率/死亡率与持续的炎症有关，与对应人群相比其在正接受art的hiv-感染的患者中保持升高(deeks2011)。因此，猜测尽管用art进行了病毒学抑制，但持续的炎症和免疫功能障碍是这些非-aids-定义事件(nade)的一个原因。
hiv感染并杀死cd4 t细胞，特别偏好如那些驻留在粘膜表面的淋巴组织中的cd4 t细胞那样的细胞(mattapallil,douek等人2005)。这些细胞的丧失与对感染的炎症反应相结合，导致宿主与所有病原体(包括hiv本身，但扩展到先前存在的或获得性的病毒感染、真菌感染以及在皮肤和粘膜表面中的驻留细菌)之间的关系受到干扰。这种功能失调的宿主：病原体关系导致宿主对通常是小问题的问题过度反应并允许病原体在微生物丛中向外生长。因此，该功能失调的宿主：病原体相互作用导致炎症加剧，进而导致更严重的功能障碍，驱动恶性循环。由于炎症被认为会驱动非-aids发病率/死亡率，因此控制改变的宿主：病原体相互作用的机制是治疗靶标。
在未经治疗和治疗的hiv感染期间以及在灵长类siv感染模型中，ido1表达和活性增加(boasso,vaccari等人2007,favre,lederer等人2009,byakwaga,boum等人2014,hunt,sinclair等人2014,tenorio,zheng等人2014)。如酶底物和产物的血浆水平之比(kyn/tryp或k:t比)所示，ido1活性与其它炎症标志物相关并且是非-aids发病率/死亡率的最强预测因子之一(byakwaga,boum等人2014,hunt,sinclair等人2014,tenorio,zheng等人2014)。此外，与增加的ido1活性对免疫系统的预期影响相一致的特征是hiv和siv诱导的免疫功能障碍的主要特征，诸如，对抗原的t细胞增殖反应降低以及全身和肠隔室中treg：th17的失衡(favre,lederer等人2009,favre,mold等人2010)。因此，我们和其他人猜测ido1在驱动免疫功能障碍和与非-aids发病率/死亡率相关的炎症的恶性循环中起作用。因此，我们提出抑制ido1将在art-抑制的hiv感染的人中减少炎症并降低nades的风险。
ido1和hiv以外的持续的炎症
如上所述，与被治疗的慢性hiv感染相关的炎症可能是多种终末器官疾病的驱动因素[deeks2011]。但是，这些终末器官疾病并非hiv感染所独有，并实际上是在hiv-感染人群中较早期发生的常见老年病。在未感染的普通人群中，未知病因的炎症是发病率和死亡率的主要相关因素[pinti,2016#88]。事实上，许多炎症标志物是共享的，诸如il-6和crp。如果，如上面猜测的那样，ido1通过在胃肠道（gitract）或全身组织中诱导免疫功能障碍而在hiv-感染人群中促成持续的炎症，那么ido1也可能在更广泛的人群中促成炎症并因此促成终末器官疾病。这些与炎症相关的终末器官疾病示例如下：心血管疾病、代谢综合征、肝病(nafld，nash)、肾病、骨质疏松症和神经认知损伤。事实上，ido1途径在文献中与肝病(italianassoc.对studyoftheliverconference2015的vivoli摘要]、糖尿病[baban,2010#89]、慢性肾病[schefold,2009#90]、心血管疾病[mangge,2014#92；mangge,2014#91]以及一般性衰老和全因死亡率[pertovaara,2006#93]有关。因此，ido1的抑制可应用于减少一般人群中的炎症，以减少与炎症和衰老相关的特定终末器官疾病的发生率。
ido1和肿瘤学
ido表达可在多种人类癌症(例如；黑素瘤、胰腺癌、卵巢癌、aml、crc、前列腺癌和子宫内膜癌)中检测到，并且与不良预后相关(munn2011)。多种免疫抑制作用可归因于ido的作用，包括诱导treg分化和过度激活、抑制teff免疫反应和降低的dc功能，所有这些都削弱免疫识别并促进肿瘤生长(munn2011)。人脑肿瘤中的ido表达与减少的存活率有关。原位的（orthotropic）和转基因的神经胶质瘤小鼠模型证明了减少的ido表达与减少的treg浸润和增加的长期存活率之间的关联(wainwright,balyasnikova等人2012)。在人类黑素瘤中，高比例的肿瘤(36例中的33例)显示出升高的ido，表明在确立特征在于mdsc以treg依赖性方式扩展、激活和募集的免疫抑制性肿瘤微环境(tme)中的重要作用(holmgaard,zamarin等人2015)。另外，已经在引流淋巴结和肿瘤本身中识别出表达宿主ido的免疫细胞(mellor和munn2004)。因此，肿瘤和宿主来源的ido均被认为有助于tme的免疫抑制状态。
ido的抑制是为重建针对癌症的免疫原性反应而提出的首要小分子药物策略之一(mellor和munn2004)。1-甲基色氨酸的d-对映体(d-1mt或吲哚莫德(indoximod)))是进入临床试验的第一个ido抑制剂。尽管该化合物明显地的确抑制了ido的活性，但是它是分离的酶的非常弱的抑制剂，并且该化合物的一种或多种体内作用机制仍在解释中。incyte的研究者将由筛选过程获得的命中化合物优化为具有足够的口服暴露的有效且选择性的抑制剂，以证明在小鼠黑素瘤模型中肿瘤生长的延迟(yue,douty等人2009)。该系列的进一步发展导致incb204360，其在瞬时转染人或小鼠酶的细胞系中，相对于ido-2和tdo，高度选择性地抑制ido-1(liu,shin等人2010)。对于内源性地表达ido1的细胞系和原发性人类肿瘤，观察到相似的效力(ic50s~3-20nm)。当在dc和初始cd4 cd25-t细胞的共培养物中进行测试时，incb204360阻断这些t细胞向cd4 foxp3 tregs的转化。最后，当在免疫活性小鼠中的同系模型(pan02胰腺细胞)中进行测试时，口服给药的incb204360提供了肿瘤生长的显著剂量依赖性的抑制，但对植入免疫缺陷小鼠中的同样的肿瘤没有影响。相同研究者的其它研究表明了，在免疫活性小鼠中的另一同系肿瘤模型中，ido1的抑制与全身性犬尿氨酸水平的抑制以及肿瘤生长的抑制相关。基于这些临床前研究，incb24360进入了治疗转移性黑素瘤的临床试验(beatty,o'dwyer等人2013)。
鉴于色氨酸的分解代谢在维持免疫抑制中的重要性，也已经检测到多种实体瘤(例如膀胱癌和肝癌、黑素瘤)过度表达第二种色氨酸代谢酶、tdo2，这并不令人惊讶。对104种人类细胞系的一项调查揭示，20/104具有tdo表达，17/104具有ido1且16/104表达两者(pilotte,larrieu等人2012)。类似于ido1的抑制，对tdo2的选择性抑制可有效逆转过度表达tdo2的肿瘤中的免疫抵抗（immuneresistance）(pilotte,larrieu等人2012)。这些结果支持tdo2抑制和/或双重tdo2/ido1抑制作为改善免疫功能的可行治疗策略。
多项临床前研究已经表明，将ido-1抑制剂与针对ctla-4、pd-1和gitr的t细胞检查点调节性mab结合具有重要的，甚至是协同的价值。在每种情况下，在跨越多种鼠类模型的这些研究中观察到了改善的免疫活性/功能的功效和相关的pd方面(balachandran,cavnar等人2011,holmgaard,zamarin等人2013,m.mautino2014,wainwright,chang等人2014)。已将incyteido1抑制剂(incb204360,epacadostat)与ctla4阻滞剂(伊匹单抗(ipilimumab))组合进行了临床测试，但由于该组合所见的剂量限制性不良事件，不清楚是否达到了有效剂量。相比之下，最近发布的一项将epacadostat与merck的pd-1mab(派姆单抗(pembrolizumab))组合的正在进行的试验的数据表明了该组合的改善的耐受性，从而允许更高剂量的ido1抑制剂。存在令人鼓舞的跨跃各种不同的肿瘤类型的若干临床反应。然而，尚不清楚这种组合是否比派姆单抗的单药活性有所改善(gangadhar,hamid等人2015)。类似地，在最近完成了针对晚期肿瘤患者的1a期安全性和pk/pd研究之后，roche/genentech正在推进ngl919/gdc-0919与对pd-l1(mpdl3280a,atezo)和ox-40的两种mab的组合。
ido1和慢性感染
ido1活性产生犬尿氨酸途径代谢物诸如kyn和3-haa，其至少损害t细胞、nk细胞和巨噬细胞活性(munn,shafizadeh等人1999,frumento,rotondo等人2002)(sekkai,guittet等人1997,favre,mold等人2010)。kyn水平或kyn/tryp比在慢性hiv感染(byakwaga,boum等人2014,hunt,sinclair等人2014,tenorio,zheng等人2014)、hbv感染(chen,li等人2009)、hcv感染(larrea,riezu-boj等人2007,asghar,ashiq等人2015)和tb感染(suzuki,suda等人2012)的场合升高并与抗原特异性t细胞功能障碍相关(boasso,herbeuval等人2007,boasso,hardy等人2008,loughman和hunstad2012,ito,ando等人2014,lepiller,soulier等人2015)。因此，认为在这些慢性感染的情况下，ido1介导的病原体特异性t细胞反应的抑制在感染的持续性中起作用，并且ido1的抑制可能对促进清除和消退感染具有益处。
ido1和败血症
观察到败血症期间ido1表达和活性升高，并且kyn或kyn/tryp升高的程度对应于增加的疾病严重性，包括死亡率(tattevin,monnier等人2010,darcy,davis等人2011)。在动物模型中，ido1或ido1基因敲除的阻断保护了小鼠免于lps的致死剂量或盲肠结扎/穿孔模型中的死亡(jung,lee等人2009,hoshi,osawa等人2014)。败血症的特征是在严重病例中的免疫抑制期(hotchkiss,monneret等人2013)，潜在地表明ido1作为免疫功能障碍的介质的作用，并表明ido1的药理学抑制可为败血症提供临床益处。
ido1和神经障碍
除了免疫学场合外，ido1活性还与神经学场合中的疾病相关(在lovelaceneuropharmacology2016(lovelace,varney等人2016)中综述)。犬尿氨酸途径代谢物，诸如3-羟基犬尿氨酸和喹啉酸，具有神经毒性，但被神经保护性的替代代谢物犬尿喹啉酸或吡啶甲酸平衡。犬尿氨酸途径代谢物已被证实与疾病相关的神经变性和精神障碍包括多发性硬化症、运动神经元障碍诸如肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、重度抑郁症、精神分裂症、厌食症(lovelace,varney等人2016)。神经学疾病的动物模型已显示出弱的ido1抑制剂(诸如1-甲基色氨酸)对疾病的某些影响，表明ido1抑制可能为预防或治疗神经学和精神障碍提供临床益处。
因此，发现有效平衡上述特性的ido抑制剂将是本领域的一个进步，所述ido抑制剂作为慢性hiv感染中的疾病改善疗法，以降低非-aids发病/死亡的发生率；和/或疾病改善疗法，以阻止败血症的死亡率；和/或免疫疗法，以增强对hiv、hbv、hcv和其它慢性病毒感染、慢性细菌感染、慢性真菌感染和对肿瘤的免疫反应；和/或用于治疗抑郁症或其它神经学/神经精神障碍。
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发明概述
简而言之，在一个方面，本发明公开了式i的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
每个n独立地为2、1或0（即不存在）；
q1是-c(o)nh-、nhc(o)-或5-9元杂环，其中所述杂环含有1-3个独立地选自o、s和n的杂原子，并且其中所述杂环可以任选被1-4个独立地选自下述的取代基取代：卤素、oh、c1-3烷基、oc1-3烷基、c1-3氟代烷基、cn和nh2；
ar1是c5-9芳基或5-9元杂芳基，其中芳基和杂芳基包括双环并且杂芳基含有1-3个独立地选自o、s和n的杂原子，并且其中ar1可以任选被1-4个独立地选自下述的取代基取代：卤素、oh、c1-3烷基、oc1-3烷基、c1-3氟代烷基、cn和nh2；和
ar2是c5-9芳基或5-9元杂芳基，其中杂芳基含有1-3个独立地选自o、s和n的杂原子，并且其中ar1可以任选被1-4个独立地选自下述的取代基取代：卤素、oh、c1-3烷基、oc1-3烷基、c1-3氟代烷基、cn和nh2。
在另一方面，本发明公开了一种治疗将从ido的抑制中受益的疾病或病况的方法。实例包括：与hiv感染有关的炎症；涉及乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的慢性病毒感染；癌症；或败血症。
在另一方面，本发明公开了包含式i化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了用于治疗的式i化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了用于治疗将从ido的抑制中受益的疾病或病况的式i化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了式i化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗将从ido的抑制中受益的疾病或病况的药物中的用途。
在另一方面，本发明公开了一种用于治疗至少部分地由病毒的逆转录病毒家族中的病毒介导的患者中的病毒感染的方法，包括向所述患者施用包含式i化合物或其药学上可接受的盐的组合物。在一些实施方案中，病毒感染由hiv病毒介导。
在另一方面，本发明的一个具体实施方案提供了一种治疗被hiv感染的对象的方法，包括向该对象施用治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐。
在又另一方面，本发明的一个具体实施方案提供了一种在具有感染hiv风险的对象中抑制hiv感染的进展的方法，包括向该对象施用治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐。在下文中进一步描述了那些和其它实施方案。
代表性实施方案的详述
优选地，ar1是喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、氮杂吲哚、苯并二唑、苯基、吡啶基、二唑或嘧啶，并且其中ar1可以任选被选自下述的取代基取代：卤素、oh、c1-3烷基、oc1-3烷基、c1-3氟代烷基、cn和nh2。更优选地，ar1是喹啉、异喹啉或吲哚，并且可以任选被选自下述的取代基取代：卤素、oh、c1-3烷基、oc1-3烷基、c1-3氟代烷基、cn和nh2。最优选地，ar1是任选被卤素取代的喹啉。
优选地，ar2是苯基或噻吩，任选被卤素取代。
优选的药物组合物包括单位剂型。优选的单位剂型包括片剂。
特别地，预期本发明的化合物和组合物将可用于预防和/或治疗hiv；包括预防aids和一般性免疫抑制的进展。预期在许多情况下，这样的预防和/或治疗将涉及用本发明的化合物与被认为对这样的预防和/或治疗有用的至少一种其它药物组合进行治疗。例如，本发明的ido抑制剂可以与其它免疫疗法诸如免疫检查点(pd1、ctla4、icos等)组合使用，并且可能与生长因子或细胞因子疗法(il21、il-7等)组合使用。
在治疗hiv中的常见实践是采用超过一种的有效药剂。因此，根据本发明的另一个实施方案，提供了一种用于预防或治疗至少部分地由病毒的逆转录病毒家族中的病毒介导的哺乳动物中的病毒感染的方法，该方法包括向已经被诊断出患有所述病毒感染或处于发展所述病毒感染的风险中的哺乳动物施用如式i中所定义的化合物，其中所述病毒为hiv病毒，并且该方法进一步包括施用治疗有效量的一种或多种对hiv病毒有效的药剂，其中所述对hiv病毒有效的药剂选自核苷酸逆转录酶抑制剂；非核苷酸逆转录酶抑制剂；蛋白酶抑制剂；进入、附着和融合抑制剂；整合酶抑制剂；成熟抑制剂；cxcr4抑制剂；和ccr5抑制剂。这样的其它药物的实例是多替拉韦（dolutegravir）、比特雷韦（bictegravir）和卡博特韦（cabotegravir）。
“药学上可接受的盐”指衍生自本领域众所周知的多种有机和无机抗衡离子并且包括（仅作为实例）钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵的药学上可接受的盐，和当分子含有碱性官能团时，有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。合适的盐包括p.heinrichstahl,camilleg.wermuth(编),handbookofpharmaceuticalsaltsproperties,selection,anduse;2002中描述的那些。
本发明还包括本文所述化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有的酸或碱基团转化为其盐形式而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸的碱金属或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒的盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性基团的母体化合物合成。通常，这样的盐可以通过在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的碱或酸反应来制备；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或acn是优选的。
本文所用的短语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内，适合用于与人和动物的组织接触而不具有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的获益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
在一个实施方案中，含有式i化合物或其盐的药物制剂是适于口服或肠胃外施用的制剂。在另一个实施方案中，所述制剂是长效肠胃外制剂。在另一个实施方案中，所述制剂是纳米颗粒制剂。
本发明涉及作为免疫抑制的新疗法有效用的化合物、组合物和药物组合物。尽管不希望受到任何特定理论的束缚，但认为本发明的化合物能够利用分子氧或活性氧抑制催化生成n-甲酰基犬尿氨酸的i-trp的氧化吡咯环裂解反应的酶。
因此，在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于预防和/或治疗hiv的方法；包括预防aids和一般性免疫抑制的进展。
实施例
下列实施例用于更充分地描述制造和使用上述发明的方式。应当理解，这些实施例决不用于限制本发明的真正范围，而是出于说明性目的而给出。在下面的实施例和合成方案中，以下缩写具有以下含义。如果未定义缩写，则其具有其被普遍接受的含义。
can=乙腈
aibn=偶氮二异丁腈
aq.=含水的
µl或ul=微升
µm或um=微摩尔
nmr=核磁共振
boc=叔丁氧基羰基
br=宽峰
cbz=苄氧羰基
cdi=1,1′-羰基二咪唑
d=双峰
δ=化学位移
℃=摄氏度
dcm=二氯甲烷
dd=双二重峰
dhp=二氢吡喃
diad=偶氮二甲酸二异丙酯
diea或dipea=n,n-二异丙基乙胺
dmap=4-(二甲氨基)吡啶
dmem=达尔伯克改良伊格尔培养基（dulbeco’smodifiedeagle’s
medium）
etoac=乙酸乙酯
h或hr=小时
hatu=1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧
化物六氟磷酸盐
hcv=丙型肝炎病毒
hplc=高效液相色谱法
hz=赫兹
iu=国际单位
ic50=50％抑制时的抑制浓度
j=偶合常数(除非另有说明，否则以hz给出)
lcms=液相色谱-质谱法
m=多重峰
m=摩尔
m h =母体质谱峰加h
meoh=甲醇
mg=毫克
min=分钟
ml=毫升
mm=毫摩尔的
mmol=毫摩尔
ms=质谱
mtbe=甲基叔丁基醚
n=标准的
nfk=n-甲酰基犬尿氨酸
nbs=n-溴代琥珀酰亚胺
nm=纳摩尔的
pe=石油醚
ppm=百万分率
q.s.=足量
s=单峰
rt=室温
rf=滞留因子
sat.=饱和的
t=三重峰
tea=三乙胺
tfa=三氟乙酸
tfaa=三氟乙酸酐
thf=四氢呋喃。
设备描述
1hnmr谱在brukerascend400光谱仪或varian400光谱仪上记录。化学位移以百万分率(ppm,δ单位)表达。偶合常数以赫兹(hz)为单位。分裂模式描述了明显的多重态，并指定为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。
在具有sq检测器的watersacquityuplc上使用watersbehc18,2.1x50mm,1.7µm，使用梯度洗脱法，记录分析型低分辨率质谱(ms)。
溶剂a:在水中的0.1%甲酸(fa)；
溶剂b:在乙腈中的0.1
