本发明涉及2-{4-[n-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n-异丙基氨基]丁基氧基}醋酸(以下称为“化合物b”)的新结晶。[化学式1]。
背景技术：
：药品需要在各种流通或保管等条件下也长时间地保持品质。因此，对于作为有效成分的化合物，要求高的物理化学稳定性。因此，药品的有效成分通常采用可期待高稳定性的结晶。在筛选药品有效成分的结晶的过程中，大多不仅难以找出用于得到结晶的最佳条件，而且即使在得到结晶的情况下，多晶型的存在也常常会成为问题。该问题源于物理化学稳定性根据晶型而存在差异。另外，若用作药品有效成分的晶型的选择错误，则根据保管时的外部环境，产生纯度的降低、晶型转变等，难以将化合物维持在恒定的品质，因此会根据晶型而导致药效降低或副作用等难以预料的情况。因此，在成功取得成为药品有效成分的化合物的结晶的情况下，对于其多晶型，需要进行严密的有关物理化学稳定性的评价研究。但是，无法由化合物的结构预测多晶型的有无或稳定的晶型，此外也有存在无法形成结晶的化合物的情况，需要对每种化合物形成结晶的条件进行各种研究。另一方面，已知化合物b具有优异的pgi2受体激动作用，显示出血小板凝集抑制作用、血管扩张作用、支气管肌扩张作用、脂质沉积抑制作用、白细胞活化抑制作用等各种药效(例如参照专利文献1-6)，但现状是仍然不知道是否存在多晶型，甚至不知道能否形成结晶，从而取得最佳的结晶成为了作为药品进行开发的方面的重要课题。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2002/088084号专利文献2：国际公开第2009/157396号专利文献3：国际公开第2009/107736号专利文献4：国际公开第2009/154246号专利文献5：国际公开第2009/157397号专利文献6：国际公开第2009/157398号专利文献7：us2014/0221397专利文献8：us2011/0178103专利文献9：us2011/0015211专利文献10：us2011/0118254专利文献11：us2011/0105518非专利文献非专利文献1：hepatology,2007,vol.45,no.1,p.159-169非专利文献2：pubmed:nihonyakurigakuzasshi,2001,feb,117(2),p.123-130,abstract非专利文献3：internationalangiology,29,suppl.1tono.2,p.49-54,2010非专利文献4：japanesejournalofclinicalimmunology,vol.16,no.5,p.409-414,1993非专利文献5：japanesejournalofthrombosisandhemostasis,vol.1,no.2,p.94-105,1990,abstract非专利文献6：thejournalofrheumatology,vol.36,no.10,p.2244-2249,2009非专利文献7：thejapanesejournalofpharmacology,vol.43,no.1,p.81-90,1987非专利文献8：britishheartjournal,vol.53,no.2,p.173-179,1985非专利文献9：thelancet,1,4880,pt1,p.569-572,1981非专利文献10：europeanjournalofpharmacology,449,p.167-176,2002非专利文献11：thejournalofclinicalinvestigation,117,p.464-72,2007非专利文献12：americanjournalofphysiologylungcellularandmolecularphysiology,296:l648-l656,2009。技术实现要素：发明所要解决的课题本发明的目的在于，提供物理化学稳定性优异的化合物b的结晶，以及提供含有该结晶作为有效成分的药物组合物。解决课题的手段在专利文献1的实施例42中公开了化合物b的制备方法。但是，在专利文献1的实施例42中，未明示得到何种形态的化合物b。因此，本发明人尝试通过与专利文献1的实施例42所公开的方法相同的程序制备化合物b，结果明确了其形态为结晶(以下称为“iii型结晶”)(参照后述参考例1)。将该iii型结晶的粉末x射线衍射测定、ir测定和dsc测定的结果分别示出于图1、图2和图3中。但是，如后述试验例1所示，由于明确了iii型结晶在热力学上不稳定，所以本发明人为了解决上述课题而反复深入研究，结果发现，存在热力学更稳定的i型结晶和ii型结晶，从而完成本发明。作为本发明，例如可列举出下述(1)~(7)。(1)化合物b的i型结晶(以下称为“本发明i型结晶”)，其在使用cukα放射线(λ=1.54å)得到的粉末x射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)为6.4度、8.1度、9.5度、10.9度、13.2度、15.7度、17.0度、19.5度、20.3度、21.0度和22.8度处显示衍射峰；(2)本发明i型结晶，其在红外吸收光谱中，在波数为2874cm-1、1736cm-1、1558cm-1、1375cm-1、1126cm-1和696cm-1处显示吸收峰；(3)本发明i型结晶，其在差示扫描热量测定中，具有127℃的吸热峰；(4)化合物b的ii型结晶(以下称为“本发明ii型结晶”)，其在使用cukα放射线(λ=1.54å)得到的粉末x射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)为9.6度、11.4度、11.7度、16.3度、17.5度、18.5度、18.7度、19.9度、20.1度、21.0度和24.6度处显示衍射峰；(5)本发明ii型结晶，其在红外吸收光谱中，在波数为2867cm-1、1749cm-1、1568cm-1、1382cm-1、1131cm-1和701cm-1处显示吸收峰；(6)本发明ii型结晶，其在差示扫描热量测定中，具有147℃的吸热峰；(7)药物组合物(以下称为“本发明药物组合物”)，其含有(1)~(6)中任一项所述的结晶作为有效成分。在规定本发明的实施例和权利要求书中的衍射峰的衍射角2θ时，应理解所得到的值设定为该值±0.2度的范围内，优选设定为该值±0.1度的范围内。另外，在规定本发明的实施例和权利要求书中的红外吸收光谱(以下称为“ir光谱”)的吸收峰时，应理解所得到的值设定为该值±2cm-1的范围内，优选设定为该值±1cm-1的范围内。另外，在规定本发明的实施例和权利要求书中的差示扫描热量测定(以下称为“dsc”)的吸热峰时，应理解所得到的值设定为该值±3℃的范围内，优选设定为该值±2℃的范围内。附图说明[图1]表示iii型结晶的粉末x射线衍射光谱图。纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。[图2]表示iii型结晶的ir光谱图。纵轴表示透过率(%)，横轴表示波数(cm-1)。[图3]表示使iii型结晶每1分钟内升高10℃温度的情况下的dsc测定图。图的纵轴表示放热量(mw)(负的情况表示吸热量)，横轴表示温度(℃)。[图4]表示本发明i型结晶的粉末x射线衍射光谱图。纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。[图5]表示本发明ii型结晶的粉末x射线衍射光谱图。纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。[图6]表示本发明i型结晶的ir光谱图。纵轴表示透过率(%)，横轴表示波数(cm-1)。[图7]表示本发明ii型结晶的ir光谱图。纵轴表示透过率(%)，横轴表示波数(cm-1)。[图8]表示使本发明i型结晶每1分钟内升高10℃温度的情况下的dsc测定图。纵轴表示每一秒的放热量(mw)(负的情况表示吸热量)，横轴表示温度(℃)。[图9]表示使本发明ii型结晶每1分钟内升高10℃温度的情况下的dsc测定图。图的纵轴表示放热量(mw)(负的情况表示吸热量)，横轴表示温度(℃)。具体实施方式a.本发明i型结晶本发明i型结晶的特征在于，在使用cukα放射线(λ=1.54å)得到的粉末x射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)为6.4度、8.1度、9.5度、10.9度、13.2度、15.7度、17.0度、19.5度、20.3度、21.0度和22.8度处显示衍射峰。另外，其特征还在于，优选除了上述衍射峰以外，在15.8度、17.2度、21.9度、23.7度、24.5度、25.5度、25.8度、28.9度和32.0度处也显示衍射峰。另外，本发明i型结晶的特征在于，在ir光谱(kbr法)中，在波数为2874cm-1、1736cm-1、1558cm-1、1375cm-1、1126cm-1和696cm-1处显示吸收峰。另外，本发明i型结晶的特征在于，在差示扫描热量测定中，具有127℃的吸热峰。本发明i型结晶例如可通过后述实施例1所述的方法得到。b.本发明ii型结晶本发明ii型结晶的特征在于，在使用cukα放射线(λ=1.54å)得到的粉末x射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)为9.6度、11.4度、11.7度、16.3度、17.5度、18.5度、18.7度、19.9度、20.1度、21.0度和24.6度处显示衍射峰。另外，其特征还在于，优选除了上述衍射峰以外，在19.4度、20.6度、21.1度、21.7度、22.7度、26.6度、26.7度、28.8度和30.8度处也显示衍射峰。另外，本发明ii型结晶的特征在于，在ir光谱(kbr法)中，在波数为2867cm-1、1749cm-1、1568cm-1、1382cm-1、1131cm-1和701cm-1处显示吸收峰。另外，本发明ii型结晶的特征在于，在差示扫描热量测定中，具有147℃的吸热峰。本发明ii型结晶例如可通过后述实施例2所述的方法得到。c.药物用途/本发明药物组合物本发明所涉及的化合物b具有优异的pgi2受体激动作用，显示血小板凝集抑制作用、血管扩张作用、支气管肌扩张作用、脂质沉积抑制作用、白细胞活化抑制作用等各种药效(例如参照专利文献1)。因此，本发明i型结晶、本发明ii型结晶(以下统称为“本发明结晶”)或本发明药物组合物可用作以下疾病的预防剂或治疗剂：短暂性脑缺血发作(tia)、糖尿病性神经病变(例如参照非专利文献1)、糖尿病性坏疽(例如参照非专利文献1)、外周循环障碍[例如慢性动脉闭塞症(例如参照非专利文献2)、间歇性跛行(例如参照非专利文献3)、周围动脉栓塞、振动病、雷诺氏病](例如参照非专利文献4、非专利文献5)、胶原病[例如系统性红斑狼疮、硬皮病(例如参照专利文献7、非专利文献6)、混合性结缔组织病、血管炎综合征]、经皮冠状动脉成形术(ptca)后的再阻塞/再狭窄、动脉硬化症、血栓症(例如急性期脑血栓、肺栓塞)(例如参照非专利文献5、非专利文献7)、高血压、肺动脉高压症、缺血性疾病[例如脑梗死、心肌梗死(例如参照非专利文献8)]、心绞痛(例如稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛)(例如参照非专利文献9)、肾小球肾炎(例如参照非专利文献10)、糖尿病性肾病(例如参照非专利文献1)、慢性肾功能衰竭(例如参照专利文献8)、过敏、支气管哮喘(例如参照非专利文献11)、溃疡、褥疮(压疮)、斑块旋切术和支架放置等冠状动脉介入后的再狭窄、透析导致的血小板减少、与脏器或组织的纤维化有关的疾病[例如肾脏疾病{例如小管间质性肾炎(例如参照专利文献9)}、呼吸系统疾病{例如间质性肺炎(例如肺纤维化)(例如参照专利文献9)、慢性阻塞性肺病(例如参照非专利文献12)}、消化系统疾病(例如肝硬化、病毒性肝炎、慢性胰腺炎、硬化性胃癌)、心血管疾病(例如心肌纤维化)、骨/关节疾病(例如骨髓纤维化、类风湿性关节炎)、皮肤疾病(例如手术后的瘢痕、烫伤性瘢痕、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕)、产科疾病(例如子宫肌瘤)、泌尿系统疾病(例如前列腺肥大)、其它的疾病(例如阿尔茨海默病、硬化性腹膜炎、i型糖尿病、手术后脏器粘连)]、勃起功能障碍(例如糖尿病性勃起功能障碍、心因性勃起功能障碍、精神病性勃起功能障碍、慢性肾功能衰竭导致的勃起功能障碍、用于切除前列腺的骨盆内手术后的勃起功能障碍、年龄增长或动脉硬化所伴有的血管性勃起功能障碍)、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠结核、缺血性结肠炎、白塞氏病所伴有的肠溃疡)(例如参照专利文献10)、胃炎、胃溃疡、缺血性眼疾病(例如视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞、缺血性视神经病)、突发性耳聋、无血管性骨坏死、非甾体类抗炎药(nsaids)(例如双氯芬酸、美洛昔康、奥沙普秦、萘丁美酮、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、塞来昔布)给药所伴有的肠道损伤(例如只要是在十二指肠、小肠、大肠发病的损伤则无特殊限制，例如在十二指肠、小肠、大肠产生的糜烂等粘膜损伤或溃疡)、椎管狭窄症(例如颈部椎管狭窄症、胸部椎管狭窄症、腰部椎管狭窄症、广泛性椎管狭窄症、腰椎骨狭窄症)所伴有的症状(例如麻痹、感觉迟钝、疼痛、麻木、步行能力的降低)(参照专利文献11)。另外，本发明结晶或本发明药物组合物也可用作基因治疗或自体骨髓细胞移植等血管新生疗法的促进剂、末梢血管重建术或血管新生疗法中的血管形成促进剂。在作为药物给药的情况下，直接、或在药学上允许的无毒性且惰性的载体中，例如在0.1%~99.5%的范围内、优选在0.5%~90%的范围内含有本发明结晶。作为上述载体，可列举出固体、半固体或液态的稀释剂、填充剂、其它的配药用助剂。可使用一种或两种以上的这些载体。本发明药物组合物可以按照固体或液态的用量单元，采用粉末剂、胶囊剂、片剂、糖衣片、颗粒剂、散剂、悬浮剂、液剂、糖浆剂、酏剂、锭剂(troche)等经口给药制剂、注射剂、栓剂等非经口制剂中的任一种形态。也可以是缓释性制剂。其中，特别优选片剂等经口给药制剂。粉末剂可通过将本发明结晶制成适当的细度而制备。散剂可通过将本发明结晶制成适当的细度，接着与同样粉碎的药用载体(例如淀粉、甘露醇那样的可食用碳水化合物)混合而制备。可任意地添加调味料、防腐剂、分散剂、着色剂、香料等。胶囊剂可通过将首先如上所述地制成粉末状的粉末剂或散剂或如片剂的项所述地颗粒化而得物例如填充至如明胶胶囊那样的胶囊外皮中而制备。另外，可通过将润滑剂或助流剂(例如胶态二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体的聚乙二醇)与制成粉末状的粉末剂或散剂混合，然后进行填充操作而制备。若添加崩解剂或增溶剂(例如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸钙、碳酸钠)，则可改善摄取胶囊剂时的药物有效性。另外，也可将本发明结晶的微粉悬浮分散在植物油、聚乙二醇、甘油、表面活性剂中，将其用明胶片包裹而制成软胶囊剂。关于片剂，可通过在已粉末化的本发明结晶中加入赋形剂来制作粉末混合物，进行颗粒化或渣化，接着加入崩解剂或润滑剂后，进行压片而制备。粉末混合物可通过将已适当地粉末化的本发明结晶与稀释剂或主剂混合而制备。可根据需要，添加粘合剂(例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇)、溶解延迟剂(例如石蜡)、再吸收剂(例如季盐)、吸附剂(例如膨润土、高岭土)等。关于颗粒，可通过首先将粉末混合物用粘合剂(例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶、纤维素溶液或高分子物质溶液)润湿，搅拌混合，将其干燥、粉碎而制备。也可代替如上所述地将粉末颗粒化，而首先放入压片机后，将得到的不完整形态的渣粉碎而制成颗粒。在如上所述地制作的颗粒中，通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、矿物油等作为润滑剂，可防止相互附着。另外，片剂也可不经过如上所述的颗粒化或渣化的工序，而通过将本发明结晶与流动性的惰性载体混合后直接压片而制备。可对如此制备的片剂施加薄膜衣或糖衣。可使用由虫胶的密闭覆膜构成的透明或半透明的保护覆膜、糖或高分子材料的覆膜和由蜡构成的抛光覆膜。其它的经口给药制剂(例如液剂、糖浆剂、锭剂、酏剂)也可以其一定量含有一定量的本发明结晶的形式制成用量单元形态。关于糖浆剂，可将本发明结晶溶解在适当的香味水溶液中而制备。酏剂可通过使用非毒性的醇性载体而制备。悬浮剂可通过使本发明结晶分散在非毒性载体中而制备。可根据需要，添加增溶剂或乳化剂(例如乙氧基化的异硬脂醇类、聚氧乙烯山梨醇酯类)、防腐剂、风味赋予剂(例如薄荷油、糖精)等。若有需要，则可将用于经口给药的用量单元配方微囊化。该配方也可通过进行覆膜或埋入高分子、蜡等中而带来作用时间的延长或持续释放。非经口给药制剂可采取作为皮下、肌肉或静脉内注射的液态用量单元形态，例如溶液或悬浮液的形态。该非经口给药制剂可通过将一定量的本发明结晶悬浮或溶解在适合于注射目的的非毒性液态载体(例如水性或油性的介质)中，接着将该悬浮液或溶液灭菌而制备。另外，也可添加稳定剂、防腐剂、乳化剂等。关于栓剂，可使本发明结晶溶解或悬浮在低熔点的可溶或不溶于水的固体(例如聚乙二醇、可可脂、半合成的油脂[例如witepsol(注册商标)]、高级酯类(例如棕榈酸肉豆蔻酯)或它们的混合物)中而制备。给药量根据体重、年龄等患者的状态、给药途径、疾病的性质和程度等而不同，通常，对于成人，作为本发明结晶的量，在每1日0.001mg~100mg的范围内是适当的，优选0.01mg~10mg的范围内。根据情况，有时上述量以下即足够，或者反之，有时需要上述量以上的用量。另外，可1日1次至数次给药或间隔1日至数日给药。实施例以下举出实施例、试验例来更详细地说明本发明，但本发明并不受它们的任何限定。粉末x射线衍射光谱利用smartlab(rigakucorporation制)(光学系统：集中法，电压：45kv，电流：200ma，波长：cukα，索勒狭缝：5.0度，扫描范围：4~40度，扫描速度：47.3度/分钟，试样旋转：60度/分钟)测定。ir光谱利用iraffinity-1((株)岛津制作所制)(测定模式：%透过率，累计次数：16次，分解：2.0，波数范围：400~4000cm-1)测定。dsc利用dsc-50((株)岛津制作所制)(池：氧化铝(敞开)，气体：氮(20.0ml/分钟)，加热速度：10.0℃/分钟，保持温度：250℃，保持时间：0分钟)测定。参考例1iii型结晶的制备将2-{4-[n-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n-异丙基氨基]丁基氧基}醋酸叔丁酯(例如参照专利文献1)(13.15g)溶解在甲醇(179.7ml)中后，加入1n氢氧化钠水溶液(41.47ml)。将该混合物加热回流1小时后，减压下蒸馏除去溶剂，在残留物中加入水使其溶解。用乙醚清洗后，将得到的水层用1n盐酸(44ml)中和，用醋酸乙酯提取。将得到的醋酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂后，在残留物中加入二异丙基醚使其结晶，过滤该结晶，用适量的二异丙基醚清洗。于40℃在减压下干燥，得到iii型结晶(9.88g)。将iii型结晶的粉末x射线衍射测定、ir测定和dsc测定的结果分别示出于图1、图2和3中。衍射角2θ：8.4度、12.6度、13.4度、14.3度、14.6度、15.9度、16.9度、18.0度、18.8度、19.4度、20.3度、20.6度、21.6度、21.7度、22.3度、22.5度、23.3度、23.7度、23.9度、27.0度、29.6度和30.8度ir吸收峰：2867cm-1、1747cm-1、1558cm-1、1380cm-1、1131cm-1和701cm-1dsc吸热峰：118℃。参考例2化合物b的制备在2-{4-[n-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n-异丙基氨基]丁基氧基}-n-(甲基磺酰基)乙酰胺(例如参照专利文献1)(300g)的异丙醇(1425ml)悬浮液中，加入氢氧化钠水溶液(将氢氧化钠(120.8g)溶解于水(570ml)中得到的溶液)。于100℃搅拌11小时后，冷却至10℃以下。滴加浓盐酸后，于10℃以下搅拌1小时后，将产生的析出物过滤，用适量的50%异丙醇水溶液、水和乙腈清洗析出物。将该析出物于65℃在减压下干燥，得到目标化合物(208.3g)。实施例1本发明i型结晶的制备于90℃将在参考例2中制备的化合物b(63g)溶解在乙腈(315ml)中，在相同温度下搅拌30分钟。过滤溶液，用5ml的乙腈洗入，再次加温搅拌。加入在参考例2中制备的少量的化合物b作为刺激后，缓慢地冷却，于10℃以下搅拌1小时后，过滤结晶，用适量的乙腈清洗。于65℃在减压下干燥，得到59.5g的本发明i型结晶。将本发明i型结晶的粉末x射线衍射测定、ir测定和dsc测定的结果分别示出于图4、图6和图8中。衍射角2θ：6.4度、8.1度、9.5度、10.9度、13.2度、15.7度、15.8度、17.0度、17.2度、19.5度、20.3度、21.0度、21.9度、22.8度、23.7度、24.5度、25.5度、25.8度、28.9度和32.0度ir吸收峰：2874cm-1、1736cm-1、1558cm-1、1375cm-1、1126cm-1和696cm-1dsc吸热峰：127℃。实施例2本发明ii型结晶的制备于80℃将在参考例2中制备的化合物b(0.5g)溶解在异丙醇(2.5ml)和8%氢氧化钠水溶液(1.5ml)中，在相同温度下搅拌30分钟。缓慢地室温冷却，在室温下用4n盐酸水溶液调整为ph5~6后，于10℃以下搅拌1小时后，过滤结晶，用适量的水清洗。于65℃在减压下干燥，得到本发明ii型结晶(0.45g)。将本发明ii型结晶的粉末x射线衍射测定、ir测定和dsc测定的结果分别示出于图5、图7和图9中。衍射角2θ：9.6度、11.4度、11.7度、16.3度、17.5度、18.5度、18.7度、19.4度、19.9度、20.1度、20.6度、21.0度、21.1度、21.7度、22.7度、24.6度、26.6度、26.7度、28.8度和30.8度ir吸收峰：2867cm-1、1749cm-1、1568cm-1、1382cm-1、1131cm-1和701cm-1dsc吸热峰：147℃。试验例1稳定性试验将化合物b的各种晶型分别放入玻璃瓶中，塞严并于90℃保存。在1日、5日和14日后取出试样，以1mg/ml的浓度溶解在甲醇中并用hplc进行相关物质测定，并且对14日后的结晶确认晶型。将其结果示出于表1中。[表1]根据上述结果可知，在任一晶型中，化学稳定性均非常高，但i型和iii型缓慢地转变为热力学稳定的ii型。试验例2本发明i型结晶在各种溶剂中的溶剂悬浮试验将本发明i型结晶与各种溶剂混合，在室温下搅拌30分钟。滤取形成的结晶，确认晶型。将其结果示出于表2中。[表2]溶剂室温30分钟后的晶型环己烷i型 ii型(1:1)水i型 ii型(10:1)2-丙醇i型 ii型(1:10)甲苯i型 ii型(10:1)如上所述，本发明i型结晶在所有的溶剂悬浮下其一部分转变为本发明ii型结晶。根据该结果可知，本发明ii型结晶在室温下的各种溶剂悬浮下热力学稳定。当前第1页1 2 3
技术特征：1.2-{4-[n-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n-异丙基氨基]丁基氧基}醋酸的i型结晶，其在使用cukα放射线(λ=1.54å)得到的粉末x射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)为6.4度、8.1度、9.5度、10.9度、13.2度、15.7度、17.0度、19.5度、20.3度、21.0度和22.8度处显示衍射峰。
2.2-{4-[n-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n-异丙基氨基]丁基氧基}醋酸的i型结晶，其在红外吸收光谱中，在波数为2874cm-1、1736cm-1、1558cm-1、1375cm-1、1126cm-1和696cm-1处显示吸收峰。
3.2-{4-[n-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n-异丙基氨基]丁基氧基}醋酸的i型结晶，其在差示扫描热量测定中，具有127℃的吸热峰。
4.2-{4-[n-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n-异丙基氨基]丁基氧基}醋酸的ii型结晶，其在使用cukα放射线(λ=1.54å)得到的粉末x射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)为9.6度、11.4度、11.7度、16.3度、17.5度、18.5度、18.7度、19.9度、20.1度、21.0度和24.6度处显示衍射峰。
5.2-{4-[n-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n-异丙基氨基]丁基氧基}醋酸的ii型结晶，其在红外吸收光谱中，在波数为2867cm-1、1749cm-1、1568cm-1、1382cm-1、1131cm-1和701cm-1处显示吸收峰。
6.2-{4-[n-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-n-异丙基氨基]丁基氧基}醋酸的ii型结晶，其在差示扫描热量测定中，具有147℃的吸热峰。
7.药物组合物，其含有根据权利要求1~6中任一项所述的结晶作为有效成分。
8.pgi2受体激动剂，其含有根据权利要求1~6中任一项所述的结晶作为有效成分。
9.糖尿病性神经病变、糖尿病性坏疽、外周循环障碍、慢性动脉闭塞症、间歇性跛行、硬皮病、血栓症、肺动脉高压症、心肌梗死、心绞痛、肾小球肾炎、糖尿病性肾病、慢性肾功能衰竭、支气管哮喘、间质性肺炎(肺纤维化)、慢性阻塞性肺病、小管间质性肾炎、炎性肠病或椎管狭窄症所伴有的症状的治疗剂，其含有根据权利要求1~6中任一项所述的结晶作为有效成分。
技术总结本发明的主要目的在于，提供2‑{4‑[N‑(5,6‑二苯基吡嗪‑2‑基)‑N‑异丙基氨基]丁基氧基}醋酸(以下称为“化合物B”)的新结晶。化合物B的I型结晶，其在使用Cu Kα放射线(λ=1.54Å)得到的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)为6.4度、8.1度、9.5度、10.9度、13.2度、15.7度、17.0度、19.5度、20.3度、21.0度和22.8度的衍射角处显示峰。化合物B的II型结晶，其在使用Cu Kα放射线(λ=1.54Å)得到的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)为9.6度、11.4度、11.7度、16.3度、17.5度、18.5度、18.7度、19.9度、20.1度、21.0度和24.6度的衍射角处显示峰。
技术研发人员：富士原聪夫
受保护的技术使用者：日本新药株式会社
技术研发日：2018.09.27
技术公布日：2020.06.09
