相关申请的交叉引用本申请要求2017年7月25日提交的欧洲专利申请ep17382494.7的权益。本发明一般地涉及抗肿瘤化合物领域，更特别地，涉及具有改善的抗癌活性的肽的设计和合成。
背景技术：
：在细胞内起作用的蛋白质和肽的治疗用途对于治疗癌症和其他疾病很有希望。癌症是多种因素发生的结果。突变可能发生在导致细胞增殖增加的原癌基因中。突变也可能发生在正常功能是调节细胞增殖的肿瘤抑制因子中。dna修复酶中的突变削弱了细胞在增殖前修复损伤的能力。肿瘤抑制基因是正常基因，肿瘤抑制基因的缺失(丧失或失活)会导致癌症。肿瘤抑制基因编码减缓细胞生长和分裂的蛋白质。肿瘤抑制基因的野生型等位基因表达抑制异常细胞增殖的蛋白质。当编码肿瘤抑制蛋白的基因突变或缺失时，特别是如果细胞调节机制已经存在损伤时，所得的突变蛋白或肿瘤抑制蛋白表达的完全缺乏可能无法正确调节细胞增殖，并且可能发生异常细胞增殖。已经显示，许多经过充分研究的人肿瘤和肿瘤细胞系的肿瘤抑制基因缺失或无功能。目前，治疗多种常见癌症类型的有效选择很少。对于给定个体的治疗过程取决于诊断、疾病已发展到的阶段以及诸如患者的年龄、性别和总体健康的因素。癌症治疗的最常规选择是手术、放射疗法和化学疗法。这些疗法各自伴有不同的副作用，并且它们具有不同程度的功效。这些副作用连同已经公开的传统化学疗法的多药耐药性，促使了对新型抗癌药物或治疗方法的迫切需要。抗癌肽由于其独特的机制和一些非凡的特性，已成为有前景的用于新型抗癌剂的分子。然而，现有技术中已经公开的肽所显示的特性(比如特异性和灵敏度)需要进一步改进。因此，尽管作出了努力，仍然需要开发具有合适的抗癌特性的其他多肽。技术实现要素：本发明人发现序列seqidno：1在抑制癌细胞增殖中是无效的。令人惊讶地，当通过包含侧链桥(钉合(stapling))或通过与细胞穿透肽缀合而修饰所述序列seqidno：1时，该肽序列在抑制癌细胞增殖中变成明显有活性的(参见下表5-6)。本发明的肽所显示的效率使得达到所期望的效果需要的量少。在现有技术中已知肝毒性是与抗癌化合物的施用有关的副作用。如下表7所示，本发明的肽显示出这种抗癌作用而不会在人肝细胞中引起毒性。因此，在第一方面，本发明提供了式(i)的抗癌肽或其药用盐：其中“m”、“n”、“p”、以及“q”表示整数，且选自0和1；并且“r”包括1至10；该肽包含：-式(ii)的接头双自由基“l”-[(r1)a-(r2)-(r3)b]c-(ii)该式(ii)的接头双自由基“l”将式(i)的肽中位于第“i”位的氨基酸的α碳原子与式(i)的肽中位于第“i 4”位或第“i 7”位的氨基酸的α碳原子连接，-对应于-c(o)r4的c末端；以及-对应于-nhr5的n末端；其中“a”和“b”是相同的或不同的，并且为0或1；“c”包括1至10；r1和r3为独立地选自以下的双自由基：(c1-c10)烷基；被一个或多个选自以下的基团取代的(c1-c10)烷基：卤素、(c1-c10)烷基、-or6、-nr7r8、-sr9、-sor10、-so2r11、以及-co2r12；(c2-c10)烯基；被一个或多个选自以下的基团取代的(c2-c10)烯基：卤素、(c1-c10)烷基、-or6、-nr7r8、-sr9、-sor10、-so2r11、以及-co2r12；(c2-c10)炔基；以及被一个或多个选自以下的基团取代的(c2-c10)炔基：卤素、(c1-c10)烷基、-or6、-nr7r8、-sr9、-sor10、-so2r11、以及-co2r12；r2为选自以下的双自由基：-o-、c(＝o)、c(＝o)nr13、c(＝o)o、s(＝o)、s(＝o)2、nr14、(c1-c10)烷基、(c2-c10)烯基、(c2-c10)炔基、-nr15-nr16-、-n＝n-、-s-s-，以及包括3至14个成员的已知的环系统，该系统包括1至3个环，其中：环中的每一个环是饱和的、部分不饱和的、或芳香族的；环是分离的、部分或完全稠合的，形成该已知的环系统的成员中的每一个成员选自：-ch-、-ch2-、-nh-、-n-、-sh-、-s-、以及-o-；并且该环系统任选地被独立地选自以下的一个或多个基团取代：卤素、-oh、-no2、(c1-c10)烷基、(c1-c10)卤代烷基、以及(c1-c10)烷基-o-；并且r4为选自-oh和-nr17r18的基团；r5为选自-h和(c1-c20)烷基的基团；r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17和r18为独立地选自-h和(c1-c10)烷基的基团；并且通过该接头连接的氨基酸如式(iii)所示：其中r19为选自以下的单自由基：-h、(c1-c10)烷基、(c2-c10)烯基、(c2-c10)炔基、以及包括3至14个成员的已知的环系统，该系统包括1至3个环，其中：环中的每一个环是饱和的、部分不饱和的、或芳香族的；环是分离的、部分或完全稠合的，形成该已知的环系统的成员中的每一个成员选自：-ch-、-ch2-、-nh-、-n-、-sh-、-s-、以及-o-；或者，可选择地，一种与序列seqidno：18的肽具有至少85％的同一性的肽或其药学上可接受的盐，其中l为如上定义的式(ii)的接头双自由基，并且x为如上定义的式(iii)的氨基酸。由于这种癌细胞增殖抑制，本发明的肽是有前景的抗癌肽。在第二方面，本发明提供了与细胞穿透肽缀合的相对于序列seqidno：1具有至少85％同一性的肽、或其药用盐。除上述外，如以下所提供的，本发明的肽在血浆中显示出合适的半衰期和稳定性，将该肽在人血浆中孵育后，其量(和作用)持续约24小时(下表8)。这些数据能够推断出本发明的肽适合作为抗癌治疗剂。在第三方面，本发明提供了一种融合蛋白，该融合蛋白包含如本发明的第一方面或第二方面中所定义的肽。在第四方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的本发明的肽或其药用盐、或如本发明的第三方面中定义的融合蛋白、以及可接受的药物赋形剂和/或载体。在第五方面，本发明提供了用作药物的如本发明的第一方面或第二方面所定义的肽或其药用盐或如本发明的第三方面所定义的融合蛋白。该方面可以可选择地表述为如本发明的第一方面或第二方面所定义的肽或其药用盐或如本发明的第三方面所定义的融合蛋白在制备用于治疗疾病的药物中的用途。该方面也可以可选择地表述为一种用于治疗疾病的方法，该方法包括对有此需要的受试者施用有效治疗量的如本发明的第一方面或第二方面所定义的肽或其药用盐或本发明的第三方面的融合蛋白。在第六方面，本发明提供了用于治疗癌症的如本发明的第一方面或第二方面所定义的肽或其药用盐或如本发明的第三方面所定义的融合蛋白或如本发明的第四方面所定义的药物组合物。该方面可以可选择地表述为如本发明的第一方面或第二方面所定义的肽或其药用盐或如本发明的第三方面所定义的融合蛋白或如本发明的第四方面所定义的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。该方面也可以可选择地表述为一种用于治疗癌症的方法，该方法包括对有此需要的受试者施用有效治疗量的如本发明的第一方面或第二方面所定义的肽或其药用盐或如本发明的第三方面所定义的融合蛋白或如本发明的第四方面所定义的药物组合物。在其他方面，本发明提供：(a)一种组合，该组合包含如本发明的第一方面或第二方面所定义的肽或其药用盐、或如本发明的第三方面所定义的融合蛋白或如本发明的第四方面所定义的药物组合物；以及一种治疗剂，特别是抗癌剂；(b)一种组合，该组合包含如本发明的第一方面或第二方面所定义的肽或其药用盐、或本发明的第三方面的融合蛋白或本发明的第四方面的药物组合物；以及一种用作药物、更特别地用于治疗癌症的治疗剂，特别是抗癌剂；(c)一种用于预防或治疗癌症用的联合疗法中的如本发明的第一方面或第二方面所定义的肽或其药用盐、或如本发明的第三方面所定义的融合蛋白、或如本发明的第四方面所定义的药物组合物，其中该疗法包括其对受试者同时地、顺序地或分别地施用抗癌剂；以及(d)一种抗癌剂，该抗癌剂与如本发明的第一方面或第二方面所定义的肽或其药用盐、或如本发明的第三方面所定义的融合蛋白、或如本发明的第四方面所定义的药物组合物用于联合疗法，其中该用途包括预防或治疗癌症。附图说明图1是通过施用本发明的h14肽诱导的裂解的parp蛋白的量的蛋白质印迹(western-blot)分析；图2是通过施用本发明的h14肽诱导的半胱天冬酶3(caspase3)的量的蛋白质印迹分析。具体实施方式除非另有说明，否则在本申请中本文使用的所有术语应以其在本领域已知的普通含义来理解。除非另外明确列出的定义提供了更广泛的定义，否则如本申请中所使用的某些术语的其他更具体的定义如下所述，并且旨在在整个说明书和权利要求书中统一应用。出于本发明的目的，给出的任何范围包括该范围的下端点和上端点。如上所述，本发明提供了包含式(i)的序列或可选择地与seqidno：18的肽具有至少85％同一性的肽。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等、并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。药学上可接受的、无毒的酸加成盐的实例为与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域中使用的其他方法(例如离子交换)形成的氨基盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸酯、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自合适的碱的盐包括碱金属、碱土金属、和铵。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等等。在适当时，其他药学上可接受的盐包括使用抗衡离子(例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐)形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。术语(c1-c10)烷基是指具有1至10个碳原子的饱和的直链或支链烷基链。说明性的非限制性实例是：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基和正己基。术语(c1-c20)烷基是指具有1至20个碳原子的饱和的直链或支链烷基链。术语(c2-c20)烯基是指含有2至10个碳原子并且还含有一个或多个双键的饱和的直链或支链烷基链。说明性的非限制性实例是乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。术语(c2-c20)炔基是指含有2至20个碳原子并且还含有一个或多个三键的饱和的直链或支链烷基链。其中，实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二烯基、4-戊炔基、和1-己炔基。术语“卤素”是指周期表中由五种化学相关元素：氟(f)、氯(cl)、溴(br)、碘(i)、和砹(at)组成的组。术语(c1-c10)卤代烷基是指用一个或多个、优选地1至6个可以是相同的或不同的的卤素原子取代(c1-c10)烷基中的一个或多个氢原子而得到的基团。实例尤其包括三氟甲基、氟甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、4-氟丁基、和九氟丁基。如本文所用，术语“已知的”环系统是指化学上可行并且在本领域中是已知的的环系统，并因此旨在排除那些化学上不可行的环系统。根据本发明，当环系统由“分离的”环形成时，意指该环系统由两个、三个或四个环形成，并且所述环经由键从一个环的原子结合至另一个环的原子。术语“分离的”还包括环系统仅具有一个环的实施例。已知的由一个环组成的环系统的说明性非限制性实例是衍生自以下的那些：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、苯基、和环庚烯基。根据本发明，当环系统具有“完全稠合”的环时，意指该环系统由两个、三个或四个环形成，其中两个相邻的环共用两个或更多个原子。说明性非限制性实例是1,2,3,4-四氢萘基、1-萘基、2-萘基、蒽基、或菲基。根据本发明，当环系统“部分稠合”时，其意指该环系统由三个或四个环形成，所述环中的至少两个环是完全稠合的(即两个相邻的环共用两个或更多个原子)并且其余的环经由键从一个环的原子结合至稠合环中的一个环的原子。在本申请中使用的术语“双自由基”意指具有两个彼此独立起作用的自由基中心的偶电子化合物(iupacgoldbook，网页：http://goldbook.iupac.org或iupacbook，版本2.3.3，2014-02-24，第168页)。除非另有说明，否则形成本发明的肽的氨基酸可以具有l-构型或d-构型。用于构建本发明的肽的氨基酸可以通过有机合成来制备，或通过其他途径获得，比如，例如天然原料的降解或从天然原料中分离。在本发明的第一方面的一个实施方式中，任选地与以下提供的任何实施方式结合，当肽如式(i)所示时，r为1至3。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以下提供的任何实施方式结合，当肽如式(i)所示时，r为1。因此，本发明的第一方面的肽由式(i)的氨基酸序列组成。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，a＝1。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以下提供的任何实施方式结合，b＝1。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，c＝1。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，a＝b＝c＝1。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，a＝b＝c＝r＝1。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，r1和r3为独立地选自以下的双自由基：(c1-c10)烷基；(c2-c10)烯基；和(c2-c10)炔基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，r1和r3是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，r2为选自以下的双自由基：-o-、c(＝o)、c(＝o)nr13、c(＝o)o、s(＝o)、s(＝o)2、nr14、(c1-c10)烷基、(c2-c10)烯基、(c2-c10)炔基、-nr15-nr16-、-n＝n-、-s-s-，以及由一个3至6个成员的环组成的已知的环系统，该环：是饱和的、部分不饱和的、或芳香族的；形成该已知的环系统的成员中的每一个成员选自：-ch-、-ch2-、-nh-、-n-、-sh-、-s-、以及-o-；并且该环系统任选地被独立地选自以下的一个或多个基团取代：卤素、-oh、-no2、(c1-c10)烷基、(c1-c10)卤代烷基、以及(c1-c10)烷基-o-。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，r2为选自以下的双自由基：(c1-c10)烷基、(c2-c10)烯基、和(c2-c10)炔基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，r1和r3是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，r1和r3是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；并且a＝b＝c＝1。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，r1和r3是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；并且r＝a＝b＝c＝1。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，r19选自：(c1-c10)烷基、(c2-c10)烯基、和(c2-c10)炔基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，r19为(c1-c10)烷基单自由基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，r4为-oh(即，c末端为-c(o)oh)。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，r4为-nr17r18，r17和r18具有相同的含义。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，r4为-nh2(即，c末端为-c(o)nh2)。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，n末端对应于-nh2。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，本发明的肽的c末端和n末端分别为-c(o)oh和-nh2。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，本发明的肽的c末端和n末端分别为-c(o)nh2和-nh2。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，“m”和“n”是相同的(即，都为0或1)。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，“p”和“q”是相同的(即，都为0或1)。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或药用盐对应于式(i)中的一个：其中“m”、“n”、“p”、“q”、以及“r”如上定义，并且该肽包含如以上提供的任何实施方式中所定义的式(ii)的接头双自由基、c末端和n末端。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该式(i)的肽或其药用盐为式(ia)或式(ib)中的一个：ia：ib：其中“m”、“n”、“p”、“q”、l、以及r19如上定义。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ia)中的一个。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ia)中的一个，其中“m”和“n”是相同的。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ia)中的一个，其中“p”和“q”为1。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ia)中的一个，其中“p”和“q”为0。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ia)中的一个，其中r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ia)中的一个，其中“m”和“n”为1，“p”和“q”为0，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ia)中的一个，其中“m”和“n”为1，“p”和“q”为0，a＝b＝c＝1，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ia)中的一个，其中“m”和“n”为1，“p”和“q”为0，r＝a＝b＝c＝1，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ib)中的一个。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ib)中的一个，其中“m”和“n”是相同的。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ib)中的一个，其中“p”和“q”是相同的。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ib)中的一个，其中r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ia)中的一个，其中“m”和“n”为1，“p”和“q”为0，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ib)中的一个，其中“m”和“n”为0，“p”和“q”为1，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ib)中的一个，其中“m”和“n”为1，“p”和“q”为0，a＝b＝c＝1，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ib)中的一个，其中“m”和“n”为0，p”和“q”为1，a＝b＝c＝1，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ib)中的一个，其中“m”和“n”为0，“p”和“q”为1，r＝a＝b＝c＝1，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。可选择地，在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐是与序列seqidno：18具有至少85％同一性的肽或其药用盐。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽相对于序列seqidno：18具有86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99或100％同一性。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，与序列seqidno：18具有至少85％同一性的肽或其药用盐选自：(ibis1)、(ibis2)、(ibis3)(ibis4)、(ibis5)和(ibis6)：(ibis1)：aa3为除了thr以外的氨基酸，并且“x”和“l”如以上任何实施方式中所定义；(ibis2)：aa4为除了glu以外的氨基酸，并且“x”和“l”如以上任何实施方式中所定义；(ibis3)：aa5为除了pro以外的氨基酸，并且“x”和“l”如以上任何实施方式中所定义；(ibis4)：aa2为除了ala以外的氨基酸，aa3为除了thr以外的氨基酸，aa4为除了glu以外的氨基酸，并且“x”和“l”如以上任何实施方式中所定义；(ibis5)：aa1为除了asn以外的氨基酸，并且“x”和“l”如以上任何实施方式中所定义；(ibis6)：aa2为除了ala以外的氨基酸，并且“x”和“l”如以上任何实施方式中所定义。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，该肽或药用盐对应于式(ibis1)中的一个。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis1)中的一个，其中r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis1)中的一个，其中a＝b＝c＝1。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis1)中的一个，其中a＝b＝c＝1，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis1)中的一个，aa3为非极性氨基酸。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis1)中的一个，其中aa3为ala。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis1)中的一个，其中r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；并且aa3为非极性氨基酸。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis1)中的一个，其中a＝b＝c＝1，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；并且aa3为非极性氨基酸。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis1)中的一个，其中r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；并且aa3为ala。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis1)中的一个，其中“m”和“n”a＝b＝c＝1，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；并且aa3为ala。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，该肽或药用盐对应于式(ibis2)中的一个。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis2)中的一个，其中r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis2)中的一个，其中a＝b＝c＝1。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis2)中的一个，其中a＝b＝c＝1，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis2)中的一个，aa4为非极性氨基酸或极性氨基酸。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis2)中的一个，其中aa4为ala、gln或phe。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis2)中的一个，其中r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；并且aa4为非极性氨基酸或极性氨基酸。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis2)中的一个，其中a＝b＝c＝1，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；并且aa4为非极性氨基酸或极性氨基酸。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis2)中的一个，其中r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；并且aa4为ala、phe或gln。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis2)中的一个，其中a＝b＝c＝1，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；并且aa4为ala、phe或gln。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，该肽或药用盐对应于式(ibis3)中的一个。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis3)中的一个，其中r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis3)中的一个，其中a＝b＝c＝1。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis3)中的一个，其中a＝b＝c＝1，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis3)中的一个，aa5为极性氨基酸或phe。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis3)中的一个，其中aa5为ser、gln或phe。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis3)中的一个，其中r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；并且aa5为极性氨基酸或phe。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis3)中的一个，其中a＝b＝c＝1，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；并且aa5为极性氨基酸或phe。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis3)中的一个，其中r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；并且aa5为ser、gln或phe。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis3)中的一个，其中a＝b＝c＝1，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；并且aa5为ser、gln或phe。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，该肽或药用盐对应于式(ibis4)中的一个。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis4)中的一个，其中r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis4)中的一个，其中a＝b＝c＝1。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis4)中的一个，其中a＝b＝c＝1，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis4)中的一个，aa2为极性氨基酸，aa3为非极性氨基酸，并且aa4为极性氨基酸。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis4)中的一个，其中aa2为gln。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis4)中的一个，其中aa3为ala。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis4)中的一个，其中aa4为gln。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis4)中的一个，其中r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；aa2为极性氨基酸，aa3为非极性氨基酸，并且aa4为极性氨基酸。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis4)中的一个，其中a＝b＝c＝1，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；aa2为极性氨基酸，aa3为非极性氨基酸，并且aa4为极性氨基酸。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis4)中的一个，其中r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；aa2为gln；aa3为ala；并且aa4为gln。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis4)中的一个，其中a＝b＝c＝1，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；aa2为gln；aa3为ala；并且aa4为gln。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，该肽或药用盐对应于式(ibis5)中的一个。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis5)中的一个，其中r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis5)中的一个，其中a＝b＝c＝1。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis5)中的一个，其中a＝b＝c＝1，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis5)中的一个，aa1为除了asn以外的极性氨基酸。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis5)中的一个，aa1为gln。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis5)中的一个，其中r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；并且aa1为除了asn以外的极性氨基酸。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis5)中的一个，其中a＝b＝c＝1，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；并且aa1为gln。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，该肽或药用盐对应于式(ibis6)中的一个。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis6)中的一个，其中r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis6)中的一个，其中a＝b＝c＝1。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis6)中的一个，其中a＝b＝c＝1，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；并且r2为(c2-c10)烯基。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis6)中的一个，aa2为极性氨基酸。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis6)中的一个，其中r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；并且aa2为极性氨基酸。在本发明的第一方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，该肽或其药用盐为式(ibis6)中的一个，其中a＝b＝c＝1，r1、r3和r19是相同的或不同的并且表示(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；并且aa2为gln。在本发明中，“非极性氨基酸”理解为任何具有疏水性质的氨基酸。非极性氨基酸具有为烃烷基基团(烷烃支链)或芳香族(苯环)或杂芳香族(例如吲哚环)的侧链。常见的非极性氨基酸的说明性非限制性实例是ala、val、leu、ile、pro、trp、gly、phe和met。在本发明中，“极性氨基酸”应理解为任何极性-中性氨基酸，该极性-中性氨基酸在侧链中具有在中性ph下为极性的但不带电荷的基团(例如羟基、酰胺基或硫醇基)。极性中性氨基酸的说明性非限制性实例是ser、thr、cys、tyr、asn、和gln。在本发明的另一个实施方式中，该肽选自与肽序列seqidno：2-14中的任何序列具有至少85％的序列同一性的序列。在本发明的另一个实施方式中，该肽选自与肽序列seqidno：2-14中的任何序列具有85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性的序列。在本发明的另一个实施方式中，该肽选自序列seqidno：2-14。在本发明的另一个实施方式中，该肽选自序列seqidno：2-4。seqidno：2(下文中也称为“h02”)seqidno：3(下文中也称为“h04”)seqidno：4(下文中也称为“h14”)seqidno：5(下文中也称为h14-09)seqidno：6(下文中也称为h14-a12)seqidno：7(下文中也称为h14-f12)seqidno：8(下文中也称为h14-f14)seqidno：9(下文中也称为h14-h2-01)seqidno：10(下文中也称为h14-q06)seqidno：11(下文中也称为h14-q09)seqidno：12(下文中也称为h14-q13)seqidno：13(下文中也称为h14-q15)seqidno：14(下文中也称为h14-s15)在第二方面，本发明提供了与细胞穿透肽缀合的相对于序列seqidno：1具有至少85％序列同一性的肽或其药用盐。在本发明的第二方面的一个实施方式中，该肽相对于序列seqidno：1具有90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在本发明中，术语“同一性”是指在进行序列最佳比对时，两个序列中相同的残基或碱基的百分比。如果在最佳比对中，第一序列中的一个位置被第二序列中相应位置的相同的氨基酸残基或核苷酸所占据，则该序列表现出相对于该位置的同一性。两个序列之间的同一性水平(或“序列同一性百分比”)测量为序列共有的相同位置的数目相对于序列大小的比率(即，序列同一性百分比＝(相同位置的数目)/总位置数目)×100)。在一个实施方式中，当相对于序列seqidno：18的肽计算同一性时，在进行比对以确定相同位置时，不考虑通过接头连接的两个氨基酸残基。许多用于快速获得最佳比对并计算两个或更多个序列之间的同一性的数学算法是已知的，并且被结合到许多可用的软件程序中。其中，这种程序的例子包括，用于氨基酸序列分析的match-box、multain、gcg、fasta和robust程序等。优选的软件分析程序包括align、clustalw和blast程序(例如，blast2.1、bl2seq及其后续版本)。对于氨基酸序列分析，权矩阵(比如blosum矩阵(例如blosum45、blosum50、blosum62和blosum80矩阵))、gonnet矩阵、或pam矩阵(例如pam30、pam70、pam120、pam160、pam250和pam350矩阵)用于确定同一性。blast程序或者通过将选定的序列与数据库(例如genseq)中的多个序列进行比对或者使用bl2seq在两个选定的序列之间进行比对来提供至少两个氨基酸序列的分析。blast程序优选地通过低复杂度过滤程序(比如dust程序或seg程序)来改进，这些程序优选地被集成到blast程序操作中。如果使用空位存在罚分(或空位评分)，则空位存在罚分优选地设定在约-5和-15之间。类似的空位参数可以适当地与其他程序一起使用。例如，altschuletal.,“basiclocalalignmentsearchtool”,1990,j.mol.biol,v.215,pages403-410进一步描述了blast程序及其基础原理。对于多个序列分析，可以使用clustalw程序。理想地，使用“动态”(相对于“快速”)设置运行clustalw程序。根据序列之间的同一性水平，使用一组可变的blosum矩阵来评估氨基酸序列。例如，higginsetal.,“clustalv:improvedsoftwareformultiplesequencealignment”,1992,cabios,8(2),pages189-191进一步描述了clustalw程序及其基础原理。在本发明中，术语“细胞穿透肽”(cellpenetratingpeptide，“cpp”)是指促进细胞摄取各种分子货物(从纳米尺寸的颗粒到小化学分子和dna的大片段)的短肽。“货物”经由c末端或n末端、或通过经由共价键的化学连接或通过非共价相互作用与肽缔合。cpp的功能是将货物递送到细胞中，这一过程通常是通过将货物递送到递送载体以用于研究和医学的内吞作用发生。当前的使用受到cpp介导的货物递送中缺乏细胞特异性以及对其摄取模式的理解不足的限制。cpp通常具有氨基酸组成，该氨基酸组成包含高相对丰度的带正电荷的氨基酸，例如赖氨酸或精氨酸，或者具有包含极性/带电荷的氨基酸和非极性的疏水性氨基酸的交替模式的序列。这两种类型的结构分别称为聚阳离子的或两亲性的。第三类cpp是仅包含非极性残基的疏水性肽，具有低净电荷或具有对细胞摄取至关重要的疏水性氨基酸基团。cpp与本发明提供的肽的缀合可以按照公知的常规方案进行，例如固相合成或溶液选择性封端(参见copolovicid.m.etal.,“cell-penetratingpeptides:design,synthesis,andapplications”,2014,acsnano,2014,8(3),pp1972–1994)。在本发明第二方面的另一个实施方式中，该肽由seqidno：1组成。在以上或以下提供的本发明的第二方面的另一个实施方式中，细胞穿透肽为聚阳离子cpp。在本发明的第二方面的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，细胞穿透肽为聚arg(polyarg)。在本发明第二方面的另一个实施方式中，该肽如序列seqidno：15(下文中也称为“lh02”)所示：arg-arg-arg-arg-arg-arg-arg-arg-val-lys-leu-val-asn-leu-gly-phe-ala-thr-leu-arg-glu-his-val-pro在另一个实施方式中，第一方面或第二方面的肽与标记缀合。在一个实施方式中，该标记与该肽的n末端缀合。如本文所用的“标记”是可以通过多种包括荧光、电导率、放射性、大小等的方法检测到的分子或化合物。标记本身可能能够发射信号，例如在被另一个较低的特征波长的光激发之后发射特定波长的光的荧光标记。可选择地，标记可能本身无法发出信号，但其可能能够与发出信号的另一种化合物结合。后一种情况的一个例子是诸如生物素的标记，生物素自身不发射信号，但是当与标记的亲和素或链霉亲和素分子结合时可以检测到信号。该后一种标记的其他例子是与特定受体特异性结合的配体。将可检测标记的受体与配体标记的单位特异性标志物结合，以便使这种标记可视化。根据本发明可以使用的标记包括但不限于电子自旋共振分子、荧光分子、化学发光分子、放射性同位素、酶底物、酶、生物素分子、亲和素分子、电荷转移分子、半导体纳米晶体、半导体纳米颗粒、胶体金纳米晶体、配体、微珠、磁珠、顺磁分子、量子点、发色底物、亲和分子、蛋白质、肽、核酸、碳水化合物、半抗原、抗原、抗体、抗体片段、以及脂质。放射性同位素可以用膜或电荷耦合器件(chargecoupleddevice，ccd)来检测，配体可以通过与具有荧光、化学发光或酶标签的受体的结合来检测，并且微珠可以使用电子或原子力显微镜来检测。标记与肽的缀合可以按照本领域技术人员公知的常规方案来进行。在另一个实施方式中，第一方面或第二方面的肽与药物缀合。在一个实施方式中，该药物与该肽的n末端缀合。可选择地，本发明的肽可以与稳定化部分缀合，该稳定化部分例如通过改善其稳定性、溶解度、生物利用度和/或亲和力来增强该肽的生物学特性。在另一个实施方式中，任选地与以上提供的任何实施方式结合，该稳定化部分选自：单官能或双官能聚乙二醇(“peg”)、聚乙烯醇(“pva”)；其他聚环氧烷，例如聚丙二醇(“ppg”)；以及聚氧乙基化多元醇，例如聚氧乙基化甘油、聚氧乙基化山梨糖醇、以及聚氧乙基化葡萄糖等。在本发明的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，本发明的肽与聚乙二醇缀合。在本发明的另一个实施方式中，任选地与以上或以下提供的任何实施方式结合，本发明的肽与-(ch2-o)4-(下文中也成称为“peg4”)缀合。在另一个实施方式中，该肽为序列seqidno：16(下文中也称为“h14-peg4”)：用于制备根据本发明的第一方面的肽的方法包括：(1.a)通过缩合将肽的相应氨基酸与式(iv)的化合物和式(v)的化合物偶联，该式(iv)的化合物和式(v)的化合物对应于称为“i”和“i 4”或“i 7”的氨基酸。化合物(iv)和(v)将是经历随后的环化步骤以生成“l”双自由基的化合物：其中r19如上定义，z1和z2是相同的或不同的并且表示(c2-c10)烯基；以及(1.b)在含有grubbs(i代或ii代)催化剂的溶液中进行包括z1和z2闭环复分解(ring-closedmetathesis)(参见kimyoung-wooetal.,“synthesisofall-hydrocarbonstapleda-helicalpeptidesbyring-closingolefinmetathesis”,natureprotocols,2011,6(6),p.761-771；scottj.m.etal.,“applicationofring-closingmetathesistothesynthesisofrigidifiedaminoacidsandpeptides”,j.am.chem.soc.,1996,v.118(40),pp9606–9614)的环化步骤；或者，可选择地，(2a)通过缩合偶联所需的氨基酸，包括式(vi)的化合物和式(vii)的化合物，该式(vi)的化合物和式(vii)的化合物对应于称为“i”和“i 4”或“i 7”的氨基酸。化合物(vi)和(vii)将是经历随后的环化步骤以生成“l”双自由基的化合物：其中r19如上定义，z3和z4是相同的或不同的，选自：卤素-sh、-nhr20、-oh、(c2-c10)烷基-sh、(c1-c10)烷基-oh、(c1-c10)烷基-nhr21、c(＝o)oh、(c1-c10)c(＝o)oh、c(＝o)nhr22、(c1-c10)烷基c(＝o)nhr23、or24、c(＝o)-卤素、c(＝o)-or25、s(＝o)-卤素、s(＝o)-or26、s(＝o)2r27，其中r20、r21r22、r23、r24、r25r26和r27为选自卤素、(c1-c10)烷基、(c2-c10)烯基、和(c2-c10)炔基的单自由基；包含3至14个碳原子的已知的环系统，该系统包含1至3个环，其中：环中的每一个环是饱和的、部分不饱和的、或芳香族的；环是分离的、部分或完全稠合的，形成该已知的环系统的成员中的每一个成员选自：-ch-、-ch2-、-nh-、-n-、-sh-、-s-、以及-o-；并且该环系统任选地被独立地选自以下的一个或多个基团取代：卤素、-oh、-nh2、-sh、c(＝o)-卤素(c1-c10)卤代烷基、以及(c1-c10)烷基-o-；以及(2b)包括z3和z4自由基之间的偶联反应的环化步骤；或者，可选择地，(3a)通过缩合将肽的相应氨基酸与式(viii)的化合物和式(ix)的化合物偶联，该式(viii)的化合物和式(ix)的化合物对应于称为“i”和“i 4”或“i 7”的氨基酸。化合物(viii)和(ix)将是经历随后的环化步骤以生成“l”双自由基的化合物：其中r19如上定义，z5和z6中的一个为(c2-c10)炔基，并且另一个为(c2-c10)烷基n3；以及(3.b)包括z5和z6自由基的缩合的环化步骤，该缩合是通过公知的方案(例如cu(i)介导的huisgen1,3-偶极环加成反应(又称“点击”反应))来生成1,4-取代的1,2,3-三唑桥(参见kolbh.c.etal.,“thegrowingimpactofclickchemistryondrugdiscovery”,2003,drugdiscovtoday,8(24):1128–1137)。用于制备根据本发明的第二方面的肽的方法包括通过缩合将一个氨基酸的羧基基团或c末端与另一个氨基酸的氨基基团或n末端偶联，使该偶联反应重复所需的次数直到获得期望的肽。可选择地，通过偶联所需的氨基酸来制备与序列seqidno：1具有同一性的肽，并且，在第二阶段，按照现有技术中已知的任何方案(其中一些先前已经提到过)，将该肽与细胞穿透肽融合。式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)和式(ix)的化合物是可商购的，并通过缩合偶联至肽序列的已经形成的部分。这些化合物可以带有用于适当进行肽的固相合成的珠子，以及羧基、氨基或侧链的保护基团。其中，化合物的说明性的非限制性实例是：2-(2’-丙烯基)丙氨酸、2-(3’-丁烯基)甘氨酸、2-(4’-戊烯基)丙氨酸、2-(6’-庚烯基)丙氨酸、2-(7’-辛烯基)丙氨酸、以及烯丙基-甘氨酸、5-叠氮基-正缬氨酸、α-炔丙基-丙氨酸。“偶联”步骤可以按照方案“脱保护-洗涤-偶联-洗涤”在固相中进行，通过使用如上定义的氨基酸以及式(iv)至(ix)的α-α二取代的氨基酸按照兴趣使一个氨基酸的羧基基团与另一个氨基酸残基的氨基基团缩合来获得所需的肽。固相肽合成的一般原理是重复脱保护-洗涤-偶联-洗涤的循环。固相连接肽的游离n末端胺与单个n-保护的氨基酸单元偶联。然后将该单元脱保护，暴露出新的可以连接其他的氨基酸的n末端胺。氨基酸在n末端和c末端具有反应性部分，这有利于合成期间的氨基酸偶联。许多氨基酸还具有反应性侧链官能团，该反应性侧链官能团可以在合成和肽延伸期间与游离末端或其他侧链基团相互作用，并对产率和纯度产生负面影响。为了以最小的侧链反应性促进适当的氨基酸合成，已经开发了化学基团以结合至特定的氨基酸官能团，并阻断或保护该官能团以免进行非特异性反应。这些保护基团虽然性质广泛，但可以分为如下三组：n末端保护基团、c末端保护基团(主要用于液相合成)、以及侧链保护基团。为了使肽偶联，通常活化羧基基团。这对于加速反应是重要的。活化基团有两种主要类型：碳二亚胺和三唑醇(triazolol)。然而，使用五氟苯酯(fdpp、pfpoh)和bop-cl对使肽环化有用。在合成之前，使纯化的单个氨基酸与这些保护基反应，然后在肽合成的特定步骤期间将其选择性地除去。本发明可以采用的示例性树脂包括但不限于：(1)烯基树脂(例如，rem树脂、乙烯基砜聚合物结合树脂、乙烯基-聚苯乙烯树脂)；(2)胺官能化树脂(例如，脒树脂：n-(4-苄氧基苄基)羟胺聚合物结合的、(氨甲基)聚苯乙烯、(r)-( )-α-甲基苄胺聚合物结合的、2-氯三苯甲基knorr树脂、2-n-fmoc-氨基-二苯并环庚-1,4-二烯聚合物结合树脂、4-[4-(1-fmoc-氨乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]丁酰氨基甲基-聚苯乙烯树脂、4-苄氧基苄胺聚合物结合的、4-羧基苯磺酰胺聚合物结合的、双(叔丁氧基羰基)异硫脲聚合物结合的、二甲基氨基甲基-聚苯乙烯、fmoc-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸聚合物结合的、n-甲基氨甲基化聚苯乙烯、pal树脂、sieber酰胺树脂、叔丁基n-(2-巯基乙基)氨基甲酸酯聚合物结合的、三苯基氯甲烷-4-甲酰胺)聚合物结合的)；(3)二苯甲胺(bha)树脂(例如，2-氯二苯氯甲烷聚合物结合的、hmpb-二苯甲胺聚合物结合的、4-甲基二苯基甲醇聚合物结合的、二苯基氯甲烷聚合物结合的、二苯甲胺聚合物结合的)；(4)溴官能化树脂(例如，4-(苄氧基)苄基溴聚合物结合的、4-溴代聚苯乙烯、溴化ppoa树脂、溴化wang树脂、溴乙缩醛聚合物结合的、溴代聚苯乙烯、200br、用于肽合成的聚苯乙烯a-br、溴化硒聚合物结合的、tentagelhl-br、tentagelmb-br、tentagels-br、tentagels-br)；(5)氯甲基树脂(例如，5-[4-(氯甲基)苯基]戊基]苯乙烯聚合物结合的、4-(苄氧基)苄基氯聚合物结合的、4-甲氧基苯甲酰氯聚合物结合的)；(6)cho官能化树脂(例如，(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基甲基)聚苯乙烯、(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基甲基)聚苯乙烯、3-苄氧基苯甲醛聚合物结合的、4-苄氧基-2,6-二甲氧基苯甲醛聚合物结合的、甲酰基聚苯乙烯、200cho、吲哚树脂、聚苯乙烯a-ch(oet)2、tentagelhl—ch(oet)2)；(7)氯官能化树脂(例如，苯甲酰氯聚合物结合的、(氯甲基)聚苯乙烯、merrifield树脂)；n(8)co2h官能化树脂(例如，羧乙基聚苯乙烯、200cooh、聚苯乙烯am-cooh、tentagelhl-cooh、tentagelmb-cooh、tentagels-cooh)；(9)hypo-gel树脂(例如，200fmp、200phb、200trt-oh、200hmb)；(10)i官能化树脂(例如，4-碘苯酚聚合物结合的、碘聚苯乙烯)；janda-jelstm(jandajel-rink胺、jandajel-nh2、jandajel-cl、jandajel-4-巯基苯酚、jandajel-oh、jandajel-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、jandajel-1,3,4,6,7,8-六氢-2h-嘧啶并-[1,2-a]嘧啶、jandajel-吗啉、jandajel-多吡啶、jandajel-三苯基膦、jandajel-wang)；(11)mbha树脂(3[4’-(羟甲基)苯氧基]丙酸-4-甲基二苯甲胺树脂、4-(羟甲基)苯氧基乙酸聚合物结合至mbha的树脂、hmba-4-甲基二苯甲胺聚合物结合的、4-甲基二苯甲基胺盐酸盐聚合物结合能力(胺))；(12)nh2官能化树脂((氨甲基)聚苯乙烯、(氨甲基)聚苯乙烯、200nh2、聚苯乙烯am-nh2、2-氨基乙基化聚苯乙烯微球、2-溴乙基化聚苯乙烯微球、2-羟乙基化聚苯乙烯微球、tentagelhl-nh2、tentagelmbr、tentagelmnh2、tentagelmoh、tentagelmb-nh2、tentagels-nh2、tentagels-nh2)；(13)oh-官能化树脂(例如，4-羟甲基苯甲酸聚合物结合的、羟甲基树脂、oh-官能化的wang树脂)；(14)肟树脂(例如，4-氯二苯甲酮肟聚合物结合的、二苯甲酮肟聚合物结合的、4-甲氧基二苯甲酮肟聚合物结合的)；(15)peg树脂(例如，乙二醇聚合物结合的)；(16)boc-/blz肽合成树脂(例如，boc-lys(boc)-lys[boc-lys(boc)]-cys(acm)-b-ala-o-pam树脂、boc-lys(fmoc)-lys[boc-lys(fmoc)]-b-ala-o-pam树脂、boc-lys(boc)-lys[boc-lys(boc)]-lys{boc-lys(boc)-lys[boc-lys(boc)]}-b-ala-o-pam树脂、boc-lys(fmoc)-lys[boc-lys(fmoc)]-lys[boc-lys(fmoc)-lys{boc-lys(fmoc)]}-b-ala-o-pam树脂、boc-lys(boc)-lys[boc-lys(boc)]-lys{boc-lys(boc)-lys[boc-lys(boc)]}—cys(acm)-b-ala-o-pam树脂、预装pam树脂)；(17)fmoc-/t-bu肽合成树脂(例如，fmoc-lys(fmoc)-lys[fmoc-lys(fmoc)]-b-ala-o-wang树脂、fmoc-lys(fmoc)-lys[fmoc-lys(fmoc)]-lys{fmoc-lys(fmoc)-lys[fmoc-lys(fmoc)]}-b-ala-o-wang树脂、预装s三苯甲基树脂、预装树脂、预装三苯甲基树脂、预装wang树脂、预装氨基醇的三苯甲基树脂)；(19)硫醇官能化树脂(例如，200s-trt、聚苯乙烯am-s-三苯甲基、tentagelhl-s-三苯甲基、tentagelmb-s-三苯甲基、tentagels-s-三苯甲基)；以及(20)wang树脂(例如，fmoc-ala-wang树脂、fmoc-arg(pbf)-wang树脂、fmoc-arg(pmc)-wang树脂、fmoc-asn(trt)-wang树脂、fmoc-asp(otbu)-wang树脂、fmoc-cys(acm)-wang树脂、fmoc-cys(stbu)-wang树脂、fmoc-cys(trt)wang树脂、fmoc-gln(trt)-wang树脂、fmoc-glu(otbu)-wang树脂、fmoc-gly-wang树脂、fmoc-his(trt)-wang树脂、fmoc-ile-wang树脂、fmoc-leu-wang树脂、fmoc-lys(boc)-wang树脂、fmoc-met-wang树脂、fmoc-d-met-wang树脂、fmoc-phe-wang树脂、fmoc-pro-wang树脂、fmoc-ser(tbu)-wang树脂、fmoc-ser(trt)-wang树脂、fmoc-thr(tbu)-wang树脂、fmoc-trp(boc)wang树脂、fmoc-trp-wang树脂、fmoc-tyr(tbu)-wang树脂、fmoc-val-wang树脂)。“保护基团”(protectinggroup，pg)是指当与分子中的反应性基团连接时掩蔽、降低或防止该反应性的一组原子。合适的氨基保护基团包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴甲基氨基甲酸酯(fmoc)、9-(2-磺基)芴甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴)芴甲基氨基甲酸酯、2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧杂-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(dbd-tmoc)、4-甲氧基苯甲酰甲基氨基甲酸酯(phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(troc)、2-三甲基硅乙基氨基甲酸酯(teoc)、2-苯乙基氨基甲酸酯(hz)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(adpoc)、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(db-t-boc)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(tcboc)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(bpoc)、1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-bumeoc)、2-(2’-和4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(pyoc)、2-(n,n-二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔丁酯(boc)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(adoc)、氨基甲酸乙烯酯(voc)、氨基甲酸烯丙酯(alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、n-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸苄酯(cbz)、对甲氧基氨基甲酸苄酯(moz)、对硝基氨基甲酸苄酯、对溴氨基甲酸苄酯、对氯氨基甲酸苄酯、2,4-二氯氨基甲酸苄酯、4-甲基亚磺酰基氨基甲酸苄酯(msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯甲基氨基甲酸酯、2-甲硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二噻烷基]]氨基甲酸甲酯(dmoc)、4-甲硫基苯基氨基甲酸酯(mtpc)、2,4-二甲硫基苯基氨基甲酸酯(bmpc)、2-膦鎓基乙基氨基甲酸酯(peoc)、2-三苯基膦酰异丙基氨基甲酸酯(ppoc)、1,1-二甲基-2-氰乙基氨基甲酸酯、间氯对酰氧基氨基甲酸苄酯、对(二羟基硼基)氨基甲酸苄酯、5-苯并恶唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨氨基甲酸酯(tcroc)、间硝基苯氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基氨基甲酸苄酯、邻硝基氨基甲酸苄酯、3,4-二甲氧基-6-硝基氨基甲酸苄酯、苯基(邻硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、n’-对甲苯磺酰基氨基羰基衍生物、n’-苯基氨基硫代羰基衍生物、氨基甲酸叔戊酯、s-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对癸氧基氨基甲酸苄酯、2,2-二甲氧基羰基乙烯基氨基甲酸酯、邻(n,n-二甲基甲酰氨基)氨基甲酸苄酯、1,1-二甲基-3-(n,n-二甲基甲酰氨基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异冰片基氨基甲酸酯、氨基甲酸异丁酯、异烟酰氨基甲酸酯、对(对-甲氧基苯基偶氮)氨基甲酸苄酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对苯偶氮苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、苯氨基甲酸酯、对(苯偶氮基)氨基甲酸苄酯、2,4,6-三叔丁基苯氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)氨基甲酸苄酯、2,4,6-三甲基氨基甲酸苄酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶甲酰胺、n-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(n’-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、n-乙酰甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺、4,5-二苯基-3-恶唑啉-2-酮、n-邻苯二甲酰亚胺、n-二硫代琥珀酰亚胺(dts)、n-2,3-二苯基马来酰亚胺、n-2,5-二甲基吡咯、n-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(stabase)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己二-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、n-甲胺、n-烯丙胺、n-[2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(sem)、n-3-乙酰氧基丙胺、n-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、n-苄胺、n-二(4-甲氧基苯基)甲胺、n-5-二苯并环庚胺、n-三苯甲胺(tr)、n-[((4-甲氧基苯基)二苯甲基]胺(mmtr)、n-9-苯基氟胺(phf)、n-2,7-二氯-9-氟代亚甲基胺、n-二茂铁甲基氨基(fcm)、n-2-吡啶甲基氨基n’-氧化物、n-1,1-二甲基硫代亚甲基胺、n-亚苄基胺、n-对甲氧基亚苄基胺、n-二苯基亚甲基胺、n-[((2-吡啶基)三甲苯基]亚甲基胺、n-(n’,n’-二甲氨基亚甲基)胺、n,n’-亚异丙基二胺、n-对硝基亚苄基胺、n-亚水杨基胺、n-5-氯亚水杨基胺、n-(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基胺、n-环己基亚胺、n-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、n-硼烷衍生物、n-二苯基硼酸衍生物、n-[苯基(五羰基铬或钨)羰基]胺、n-铜螯合物、n-锌螯合物、n-硝基胺、n-亚硝胺、胺n-氧化物、二苯基膦酰胺(dpp)、二甲基硫代膦酰胺(mpt)、二苯基硫代膦酰胺(ppt)、二烷基磷酰胺、二苄基氨基磷酸酯(dibenzylphosphoramidate)、二苯基氨基磷酸酯；、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺、3-硝基吡啶亚磺酰胺(npys)、对甲苯磺酰胺(ts)、苯磺酰胺，2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(imds)、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰胺(pmc)、甲磺酰胺(ms)、β-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺(ses)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘甲基)苯磺酰胺(dnmbs)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺、以及苯甲酰甲基磺酰胺。合适地保护的羧酸的实例进一步包括但不限于甲硅烷基、烷基、烯基、芳基和芳基烷基保护的羧酸。合适的甲硅烷基基团的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。合适的烷基基团的实例包括甲基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、四氢吡喃-2-基。合适的烯基基团的实例包括烯丙基。合适的芳基基团的实例包括任选取代的苯基、联苯基或萘基。合适的芳基烷基的实例包括任选取代的苄基(例如，对甲氧基苄基(mpm)、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基)、以及2-甲基吡啶和4-甲基吡啶。在第三方面，本发明提供了包含如本发明的第一方面或以上提供的任何实施方式中所定义的肽的融合肽。在本发明的第三方面的一个实施方式中，该融合肽包含如本发明的第一方面、或本发明的第一方面的任何实施方式中所定义的肽，以及细胞穿透肽。在本发明第三方面的另一个实施方式中，该融合肽为序列seqidno：17中的一个。在第四方面，本发明提供了一种药物组合物。如本文所用的表述“治疗有效量”是指化合物的量，当施用时，该量足以预防待解决的疾病的一种或多种症状的发展、或在一定程度上缓解待解决的疾病的一种或多种症状。当然，根据本发明施用的肽的具体剂量将由围绕病例的具体情况而定，包括施用的化合物、施用途径、所治疗的具体病症以及类似的考虑因素。表述“药学上可接受的赋形剂或载体”是指药学上可接受的材料、组合物或溶媒。从与药物组合物的其他成分相容的意义上讲，每种组分必须是药学上可接受的。它还必须适合用于与人和非人动物的组织或器官接触，而没有过多的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或与合理的利益/风险比相称的其他问题或并发症。合适的药学上可接受的赋形剂的实例为溶剂、分散介质、稀释剂或其他液体溶媒、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。除非任何常规的赋形剂介质与某种物质或其衍生物不相容，例如通过产生任何不良的生物效应或以有害的方式与药物组合物的任何其他组分相互作用，否则其用途被认为是在本发明的范围内。本文描述的药物组合物的制剂可以通过药理学领域中已知的或以后开发的任何方法来制备。通常，这种制备方法包括以下步骤：使活性成分与赋形剂和/或一种或多种其他辅助成分缔合，然后，如果必要和/或需要，将产品成型和/或包装成所需的单一剂量单位或多剂量单位。本发明的药物组合物可以作为单一单位剂量、和/或作为多个单一单位剂量成批制备、包装和/或出售。如本文所用，“单位剂量”是包含预定量的活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量通常等于将对受试者施用的活性成分的剂量和/或这种剂量的适当部分，例如，这种剂量的一半或三分之一。本发明药物组合物中的活性成分(如任何前述方面和实施方式中所定义的肽)、药学上可接受的赋形剂、和/或任何其他成分的相对量将根据所治疗的受试者的身份、大小和/或状况而变化，并且还取决于施用该组合物的途径。在制造药物组合物中使用的药学上可接受的赋形剂包括但不限于惰性稀释剂、分散剂和/或制粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂、和/或油。这种赋形剂可以任选地包含在本发明的制剂中。根据配方师的判断，组合物中可以存在赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和加香剂。示例性稀释剂包括但不限于碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉及其组合。示例性的制粒剂和/或分散剂包括但不限于马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羧基乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔豆胶、柑橘渣、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、羧甲基淀粉钠(羧基乙酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素(交联甲羧纤维素)钠、甲基纤维素、预胶凝淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(铝硅酸镁盐(veegum))、月桂基硫酸钠、季铵化合物及其组合。示例性的表面活性剂和/或乳化剂包括但不限于天然乳化剂(例如，阿拉伯树胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄芪胶、角叉菜属(chondrux)、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡、和卵磷脂)、胶体粘土(例如，膨润土[硅酸铝]和铝硅酸镁盐[硅酸镁铝])、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如，硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三乙酸甘油酯单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯和单硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如，羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、山梨醇酐脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯[吐温20]、聚氧乙烯山梨醇酐[吐温60]、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯[吐温80]、山梨醇酐单棕榈酸酯[司盘40]、山梨醇酐单硬脂酸酯[司盘60]、山梨醇酐三硬脂酸酯[司盘65]、甘油单油酸酯、山梨醇酐单油酸酯[司盘80])、聚氧乙烯酯(例如，聚氧乙烯单硬脂酸酯[myrj45]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯、以及solutol)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如，克列莫佛(cremophor))、聚氧乙烯醚(例如，聚氧乙烯月桂基醚[brij30])、聚(乙烯基吡咯烷酮)、二甘醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、普朗尼克f68(pluronicf68)、泊洛沙姆188(poloxamer188)、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、多库酯钠等、和/或其组合。示例性的粘合剂包括但不限于淀粉(例如、玉米淀粉和淀粉糊)；明胶；糖(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇)；天然胶和合成胶(例如，阿拉伯树胶、海藻酸钠、爱尔兰苔藓提取物、潘瓦尔胶(panwargum)、印度树胶(ghattigum)、伊沙普尔壳的粘液(mucilageofisapolhusks)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)、硅酸镁铝(铝硅酸镁盐)、以及落叶松阿拉伯半乳聚糖)；海藻酸盐；聚环氧乙烷；聚乙二醇；无机钙盐；硅酸；聚甲基丙烯酸酯；蜡；水；醇；及其组合。示例性的防腐剂可以包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和其他防腐剂。示例性的抗氧化剂包括但不限于α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸盐、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、以及亚硫酸钠。示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸(edta)、柠檬酸一水合物、依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸和依地酸三钠。示例性的抗微生物防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、六丁啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。示例性的抗真菌防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。示例性的醇防腐剂包括但不限于乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟苯酸盐和苯乙醇。示例性的酸性防腐剂包括但不限于维生素a、维生素c、维生素e、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。其他防腐剂包括但不限于生育酚、乙酸生育酚、甲磺酸去铁胺、西曲溴铵、丁基羟基茴香醚(bha)、丁基羟基甲苯(bht)、乙二胺、月桂基硫酸钠(sls)、月桂基醚硫酸钠(sles)、亚硫酸氢钠、、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸氢钾、嘉兰丹复配物(glydantplus)、芬诺尼普(phenonip)、对羟基苯甲酸甲酯、葛莫尔115(germall115)、极美ii(germabenii)、尼奥龙(neolone)、卡松(kathon)和优索尔(euxyl)。在某些实施方式中，该防腐剂为抗氧化剂。在其他实施方式中，该防腐剂为螯合剂。示例性的缓冲剂包括但不限于柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、d-葡萄糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、二碱式磷酸钙、磷酸、三碱式磷酸钙、碱式磷酸钙、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏液、乙醇及其组合。示例性的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、麦芽、甘油山嵛酸酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠及其组合。示例性的油包括但不限于扁桃仁油、杏仁油、鳄梨油、巴巴苏仁油、佛手柑油、黑穗醋栗籽油、琉璃苣油、杜松油、甘菊油、低芥酸菜子油、香菜油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可油、椰子油、鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛果油、牛膝草油、肉豆蔻酸异丙酯油、荷荷巴油油、夏威夷核果油、杂熏衣草油、薰衣草油、柠檬油、山苍子油、夏威夷果油、澳洲坚果油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、深海鱼油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香木油、山茶花油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、乳木果油、硅酮油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、椿油、香根草油、胡桃油、以及小麦胚芽油。示例性的油包括但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲聚硅氧烷360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅酮油及其组合。用于口服和肠胃外给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的脂质体乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐的脂肪酸酯及其混合物)。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含佐剂，例如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和加香剂。在用于肠胃外给药的某些实施方式中，本发明的缀合物与增溶剂(例如聚乙氧基化蓖麻油(例如，cremophortm)、醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物及其组合)混合。可以根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油质悬浮剂。无菌可注射制剂可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液、悬浮液或乳液，例如，在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的溶媒和溶剂中，可以使用的是水、林格氏溶液(u.s.p.)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸用于制备注射剂。或者，制剂可以是脂质体的形式。可注射制剂可以被灭菌，例如，通过细菌保留过滤器过滤、或者通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂以进行灭菌，这些灭菌剂可以在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射的介质中。为了延长药物的效果，通常希望减缓从皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或非结晶材料的液体悬浮液来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率进而可以取决于晶体大小和结晶形式。可选择地，通过将药物溶解或悬浮在油溶媒中来实现肠胃外给药的药物形式的延迟吸收。口服固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在这种固体剂型中，将活性成分与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂，例如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液缓凝剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物混合。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物可以使用诸如乳糖或1,4-半乳糖苷葡萄糖(milksugar)和高分子量聚乙二醇等赋形剂在软填充和硬填充明胶胶囊中用作填充剂。可以用包衣和衣壳，例如肠溶包衣和在药物制剂领域中众所周知的其他包衣来制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可以任选地包含遮光剂，并且可以具有仅仅释放活性成分的组合物，或优选地，在肠道的某个部分、任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物可以使用诸如乳糖或1,4-半乳糖苷葡萄糖和高分子量聚乙二醇等赋形剂在软填充和硬填充明胶胶囊中用作填充剂。本发明的肽可以是具有一种或多种如上所述的赋形剂的微囊形式。在一个实施方式中，本发明的肽在脂质体中配制。可以用包衣和衣壳，例如肠溶包衣、释放控制包衣以及在药物制剂领域中众所周知的其他包衣来制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。在这种固体剂型中，活性成分可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这种剂型按照惯例可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型可以包含缓冲剂。它们可以任选地包含遮光剂，并且可以具有仅仅释放活性成分的组合物，或优选地，在肠道的某个部分、任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。应当理解，本发明的肽和药物组合物可以用于联合疗法。在联合方案中采用的疗法(治疗或手术)的特定组合将考虑所需的治疗和/或手术的兼容性以及要达到的所需治疗效果。应当理解，所采用的疗法可以达到出于相同目的的期望的效果(例如，可以将用于检测肿瘤的本发明的缀合物与用于检测肿瘤的另一种试剂同时施用)，或者它们可以达到不同的效果(例如，任何副作用的控制)。本发明的药物组合物可以单独施用或与一种或多种其他治疗剂组合施用。“与……组合”并不意味着必须同时施用和/或配制试剂以一起递送，尽管这些递送方法在本发明的范围内。该组合物可以与一种或多种其他所需的治疗或医疗手术同时施用、在其之前施用或随后施用。通常，每种试剂将以针对该试剂确定的剂量和/或时间表来施用。另外，本发明涵盖将肽或药物组合物与可改善其生物利用度、减少和/或改变其代谢、抑制其排泄和/或改变其在体内分布的试剂组合来递送。在联合方案中采用的疗法的特定组合将考虑所需的治疗和/或手术的兼容性和/或要达到的所需治疗效果。应当理解，所采用的疗法可以对相同的病症达到期望的效果(例如，本发明的多肽可以与用于治疗相同病症的另一种生物活性剂同时施用)，和/或它们可以达到不同的效果(例如，任何副作用的控制)。还应理解，在该组合中使用的生物活性剂可以在单一组合物中一起施用或者在不同组合物中分开施用。其中，表述“与……组合”还涵盖将本发明的肽与以上和以下提及的任何其他可以是治疗剂或用于改善肽的特征(例如生物利用度)的试剂缀合(通过化学-物理相互作用)的可能性。在一个实施方式中，本发明的肽与一种或多种抗癌剂组合施用。抗癌剂可以为，例如，氨甲蝶呤(methotrexate)、长春新花碱(vincristine)、阿霉素(adriamycin)、顺铂(cisplatin)、不含糖的氯乙基亚硝基脲、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素c(mitomycinc)、博来霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、泰素(taxol)、弗雷吉林(fragyline)、葡甲胺(meglaminegla)、戊柔比星、卡莫司汀(carmustaine)和聚苯丙生(poliferposan)、mmi270、bay12-9566、ras法呢基转移酶抑制剂(rasfarnesyltransferaseinhibitor)、法呢基转移酶抑制剂、mmp、mta/ly231514、ly264618/洛美曲索(lometexol)、格拉莫莱克(glamolec)、ci-994、tnp-470、和美新(hycamtin)/拓扑替康(topotecan)、pkc412、伐司扑达(valspodar)/psc833、诺消灵(novantrone)/米托蒽醌(mitroxantrone)、苏拉明六钠盐(metaret)/苏拉明(suramin)、巴马司他(batimastat)、e7070、bch-4556、cs-682、9-ac、ag3340、ag3433、incel/vx-710、vx-853、zd0101、isi641、odn698、ta2516/马米司他(marmistat)、bb2516/马米司他、cdp845、d2163、pd183805、dx895if、乳杆菌制剂dp2202(lemonaldp2202)、fk317、毕西巴尼(picibanil)/ok-432、ad32/戊柔比星(valrubicin)、美他特龙(metastron)/锶衍生物(strontiumderivative)、泰道(temodal)/替莫唑胺(temozolomide)、阿霉素脂质体(evacet)/脂质体多柔比星(liposomaldoxorubicin)、优他散(yewtaxan)/紫杉醇(paclitaxel)、泰素(taxol)/紫杉醇、希罗达(xeload)/卡培他滨(capecitabine)、氟铁龙(furtulon)/去氧氟尿苷(doxifluridine)、西克罗派(cyclopax)/口服紫杉醇、口服紫杉烷(taxoid)、spu-077/顺铂、hmr1275/夫拉平度(flavopiridol)、cp-358(774)/egfr、cp-609(754)/ras致癌基因抑制剂、bms-182751/口服铂、uft(替加氟(tegafur)/尿嘧啶)、ergamisol/左旋咪唑(levamisole)、恩尿嘧啶(eniluracil)/776c85/5fu增强剂、开普拓(campto)/左旋咪唑、camptosar/伊立替康(irinotecan)、图莫得(tumodex)/雷替曲塞(ralitrexed)、leustatin/克拉屈滨(cladribine)、paxex/紫杉醇、多喜(doxil)/脂质体多柔比星、楷莱(caelyx)/脂质体多柔比星、福达华(fludara)/氟达拉滨(fludarabine)、表阿霉素(pharmarubicin)/表柔比星、阿糖胞苷(depocyt)、zd1839、lu79553/双萘甲酰亚胺(bis-naphtalimide)、lu103793/海兔毒素(dolastain)、楷替(caetyx)/脂质体多柔比星、健择(gemzar)/吉西他滨(gemcitabine)、zd0473/anormed、ym116、碘粒子、cdk4和cdk2抑制剂、parp抑制剂、d4809/右旋去甲酰胺(dexifosnex)、ifes/美司钠(mesnex)/异环磷酰胺(ifosamide)、威猛(vumon)/替尼泊苷(teniposide)、伯尔定(paraplatin)/卡铂(carboplatin)、plantinol/顺铂、vepeside/依托泊苷、zd9331、泰素帝(taxotere)/多西他赛(docetaxel)、鸟嘌呤阿拉伯糖苷(guaninearabinoside)的前药、紫杉烷类似物、亚硝基脲、烷化剂如美法仑(melphelan)和环磷酰胺、氨鲁米特(aminoglutethimide)、天冬酰胺酶、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、盐酸阿糖胞苷、放线菌素d、盐酸柔红霉素、雌莫司汀磷酸钠(estramustinephosphatesodium)、依托泊苷(vp16-213)、氟尿苷、氟尿嘧啶(5-fu)、氟他胺、羟基脲(羟基尿素)、异环磷酰胺、干扰素α-2a、干扰素α-2b、醋酸亮丙瑞林(lhrh释放因子类似物)、洛莫司汀(lomustine)(ccnu)、盐酸氮芥(氮芥)、巯基嘌呤、美司钠(mesna)、米托坦(mitotane)(o.p-ddd)、盐酸米托蒽醌、奥曲肽(octreotide)、普卡霉素(plicamycin)、盐酸丙卡巴肼(procarbazinehcl)、链脲菌素、柠檬酸他莫昔芬(tamoxifencitrate)、硫鸟嘌呤、噻替派(thiotepa)、硫酸长春花碱、安吖啶(amsacrine；m-amsa)、阿扎胞苷(azacitidine)、促红细胞生成素(erthropoietin)、六甲基三聚氰胺(hmm)、白介素2、米托胍腙(mitoguazone)(甲基gag；甲基乙二醛双丙脒腙；mgbg)、喷司他丁(pentostatin)(2’-脱氧助间型霉素，2’-deoxycoformycin)、司莫司汀(semustine)(甲基ccnu)、替尼泊苷(teniposide；vm-26)或硫酸长春地辛、信号转导抑制剂(例如mek、braf、akt、her2、mtor、以及pi3k抑制剂)，但不限于此。如下所示，本发明的肽可用于治疗选自以下的癌症：白血病、乳腺癌、成胶质细胞瘤、以及肺癌。在整个说明书和权利要求书中，“包括”一词及该词的变体并不旨在排除其他技术特征、添加剂、组分或步骤。此外，“包括”一词涵盖“由……组成”的情况。本领域技术人员在审查了说明书之后，本发明的附加目的、优势和特征将变得显而易见，或者可以通过实施本发明而获悉。下面的实施例以说明的方式提供，并且它们不旨在限制本发明。此外，本发明涵盖了本文描述的特定和优选实施例的所有可能的组合。实施例合成的一般步骤化合物lh1和lh2材料按如下购买：fmoc保护的α-氨基酸；rinkamidembha树脂(天津市南开合成科技有限公司)；hbtu((2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基尿鎓六氟磷酸盐)，glbiochem)；n-甲基吗啉(国药集团化学试剂有限公司)；琥珀酰酐(阿拉丁)；乙腈(兴科化纤)；茚三酮(国药集团化学试剂有限公司)；哌啶(凡特鲁斯)；二甲基甲酰胺、dmf(浙江江山化工有限公司)；三氟乙酸、tfa(三氟乙酸，苏威)、tis(茴香硫醚，苏威)。简而言之，使用基于fmoc的spps(固相肽合成)在作为载体的rink酰胺mbha树脂上人工合成线性多肽。使用以下方案：1.用20％哌啶的dmf溶液除去fmoc保护基团。2.用dmf洗涤树脂五次。3.使用fmoc-aa(3当量)、hbtu(3当量)和n-甲基吗啉(6当量)将随后的fmoc保护的氨基酸偶联45分钟。4.用dmf洗涤树脂五次。用茚三酮试验检查偶联。5.从步骤1开始重复。6.通过与琥珀酰酐(10当量)和n-甲基吗啉(10当量)反应使n末端封端。将肽从树脂上切下并通过暴露于溶液f(95％tfa、2.5％水、2.5％tis)脱保护并冻干。使用c18柱通过反相hplc纯化冻干的肽(详见化合物表征)。通过lc-ms-esi鉴定该肽。所有化合物的所有质谱数据在下表1中所示。化合物h02、h04、h14、h14-a09、h14-a12、h14-f12、h14-f14、h14-h2-01、h14-q06、h14-q09、h14-q13、h14-q15、h14-s15、h14-cpp1以及h14-peg4。材料按如下购买：fmoc保护的α-氨基酸，fmoc保护的烯属氨基酸：fmoc-[(s)-2-(4戊烯基)丙氨酸]oh、fmoc-[(r)-2-(4戊烯基)丙氨酸]oh、fmoc-[(s)-2-(7辛烯基)丙氨酸]oh、fmoc-[(r)-2-(4戊烯基)丙氨酸]oh、fmoc-peg4-cooh和boc-peg4-cooh、2-(6-氯-1-h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵六氟磷酸酯(tbtu)、树脂、二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二异丙基乙胺(diea)、三氟乙酸(tfa)、1,2-二氯乙烷(dce)、grubbsru(iv)催化剂以及哌啶购自不同的供应商。简而言之，使用fmoc固相肽化学法用自动合成仪合成线性多肽。n末端fmoc-peg4或boc-peg4作为常规氨基酸添加到序列中。如前一部分所公开的，在从反应器容器中除去树脂之后，仅手动进行与烯属氨基酸的偶联。如scottj.m.及其同事所公开的，在从树脂上切割线性肽后，用第一代grubbs催化剂在溶液中进行闭环复分解反应(scottj.m.etal.,“applicationofring-closingmetathesistothesynthesisofrigidifiedaminoacidsandpeptides”,1996,j.am.chem.soc.,1996,118(40),pp9606–9614)。脱保护的肽在4℃下用甲基叔丁基醚沉淀并冻干。使用c18柱通过反相hplc纯化冻干的肽(详见化合物表征)。通过lc-ms-esi鉴定该肽。所有化合物的所有质谱数据在下表1中所示。hplc条件：lh01。通过hplc-rp(c-18柱；泵a：含0.1％tfa的h2o；泵b含0.1％tfa的乙腈)在20分钟内使用线性梯度29％-39％的b纯化化合物(r.t.＝9.97)。hplc纯度级别为95.70％；lh02。通过hplc-rp(c-18柱；泵a：含0.1％tfa的h2o；泵b含0.1％tfa的乙腈)在20分钟内使用线性梯度27％-37％的b纯化化合物(r.t.＝10.92)。hplc纯度级别为98.17％；h02。通过hplc-rp(c-18柱；泵a：含0.1％tfa的h2o；泵b含0.1％tfa的乙腈)在11分钟内使用线性梯度5％-60％的b纯化化合物(r.t.＝6.72)。hplc纯度级别为96.98％；h04。通过hplc-rp(c-18柱；泵a：含0.1％tfa的h2o；泵b含0.1％tfa的乙腈)在15分钟内使用线性梯度5％-60％的b纯化化合物(r.t.＝7.47)。hplc纯度级别为90.90％；h14。通过hplc-rp(c-18柱；泵a：含0.1％tfa的h2o；泵b含0.1％tfa的乙腈)在8分钟内使用线性梯度10％-100％的b纯化化合物(r.t.＝5.97)。hplc纯度级别为95.00％。h14-a09：通过hplc-rp(c-18柱；泵a：含0.1％tfa的h2o；泵b含0.1％tfa的乙腈)在20分钟内使用线性梯度52％-62％的b纯化化合物(r.t.＝7.26-9.15)。hplc纯度级别为95.07％；h14-a12。通过hplc-rp(c-18柱；泵a：含0.1％tfa的h2o；泵b含0.1％tfa的乙腈)在20分钟内使用线性梯度60％-70％的b纯化化合物(r.t.＝8.80)。hplc纯度级别为91.04％；h14-f12。通过hplc-rp(c-18柱；泵a：含0.1％tfa的h2o；泵b含0.1％tfa的乙腈)在20分钟内使用线性梯度58％-78％的b纯化化合物(r.t.＝12.23)。hplc纯度级别为96.84％；h14-f14。通过hplc-rp(c-18柱；泵a：含0.1％tfa的h2o；泵b含0.1％tfa的乙腈)在20分钟内使用线性梯度62％-72％的b纯化化合物(r.t.＝13.82-15.43)。hplc纯度级别为98.43％；h14-h2-01。通过hplc-rp(c-18柱；泵a：含0.1％tfa的h2o；泵b含0.1％tfa的乙腈)在20分钟内使用线性梯度56％-76％的b纯化化合物(r.t.＝9.49-11.69)。hplc纯度级别为96.40％；h14-q6。通过hplc-rp(c-18柱；泵a：含0.1％tfa的h2o；泵b含0.1％tfa的乙腈)在20分钟内使用线性梯度42％-62％的b纯化化合物(r.t.＝14.75)。hplc纯度级别为90.00％；h14-q09。通过hplc-rp(c-18柱；泵a：含0.1％tfa的h2o；泵b含0.1％tfa的乙腈)在20分钟内使用线性梯度60％-80％的b纯化化合物(r.t.＝6.77-7.99)。hplc纯度级别为95.35％；h14-q13。通过hplc-rp(c-18柱；泵a：含0.1％tfa的h2o；泵b含0.1％tfa的乙腈)在20分钟内使用线性梯度48％-68％的b纯化化合物(r.t.＝7.2-9.14)。hplc纯度级别为95.00％；h14-q15。通过hplc-rp(c-18柱；泵a：含0.1％tfa的h2o；泵b含0.1％tfa的乙腈)在20分钟内使用线性梯度58％-78％的b纯化化合物(r.t.＝9.86)。hplc纯度级别为95.00％；以及h14-s15。通过hplc-rp(c-18柱；泵a：含0.1％tfa的h2o；泵b含0.1％tfa的乙腈)在20分钟内使用线性梯度65％-85％的b纯化化合物(r.t.＝6.89)。hplc纯度级别为95.97％。h14-cpp1。通过hplc-rp(c-18柱；泵a：含0.1％tfa的h2o；泵b含0.1％tfa的乙腈)在20分钟内使用线性梯度48％-68％的b纯化化合物(r.t.＝12.35)。hplc纯度级别为95.04％；h14-peg4。通过hplc-rp(c-18柱；泵a：含0.1％tfa的h2o；泵b含0.1％tfa的乙腈)在20分钟内使用线性梯度58％-78％的b纯化化合物(r.t.＝9.44-10.91)。hplc纯度级别为93.07％；表1：质量表征表1(续)x双自由基表示：以及l双自由基表示-(ch2)3-ch＝ch-(ch2)3-(对于肽h02)或-(ch2)6-ch＝ch-(ch2)3-(对于肽h04、h14、h14-a12、h14-f12、h14-f14、h14-h2-01、h14-q06、h14-q09、h14-q13、h14-q15、以及h14-s15)。细胞系：h5b，从gemm(p53-/-yrb-/-)小鼠(由斯坦福大学提供)的sclc肿瘤中提取的上皮小细胞肺癌；hl-60，早幼粒细胞(急性髓细胞白血病，aml)，ecacc：98070106；mcf-7，上皮(乳腺癌)，ecacc：86012803；gmb-18，上皮(成胶质细胞瘤，gmb)，来自患者的外科手术标本；gmb-27，上皮(成胶质细胞瘤，gmb)，来自患者的外科手术标本；nci-h524，肺(小细胞肺癌，sclc)，atcc-crl-5831；nci-h526，上皮(小细胞肺癌，sclc)，atcc-crl-5811；nci-69，(小细胞肺癌，sclc)，atcc-htb-119；nci-h82，上皮(小细胞肺癌，sclc)，atcc-crl-5811；nci-h187，上皮(小细胞肺癌，sclc)，atcc-crl-5804；nci-510a，上皮(小细胞肺癌，sclc)，atcc-hbt-124；以及dti基金会-捐赠与移植研究所(foundationdti-donation&transplantationinstitute)提供的来自手术废物和不适合移植的器官的女性捐献者的肝细胞(正常肝脏)。细胞培养在co2(6％)、37℃下在培养箱中在含有灭活的10％胎牛血清(fbs)(gibco-brl10106-169)的dmem高葡萄糖(dulbecco改良的eagle溶液，gibco-brl31966-21)培养基中培养细胞系mcf-7。在37℃的培养箱中在含有10％灭活的胎牛血清(fbs)和2mm谷氨酰胺(sigmag7513)的rpmi-1640(sigmar8758)培养基中培养细胞系hl-60、nci-h524、nci-h526、nci-h69、nci-h82、nci-h187和h5b。在培养箱中在含有10％灭活的胎牛血清(fbs)的f12k培养基中培养细胞系nci-h510a。在co2(6％)、37℃下在培养箱中在完全培养基(基础培养基 b27 谷氨酰胺 生长因子)中培养细胞系gbm-18和gbm-27。在扩增步骤和测定期间，用dpbs(dulbecco磷酸盐缓冲盐水，sigmad1283)冲洗粘附细胞三次，然后于37℃下在用胰蛋白酶([0.5g/ml]/edta[0.2g/ml])(gibco-brl，15400054)的dpbs溶液处理5分钟，并且，一旦细胞脱离，便转移到培养基中。将没有粘附的细胞离心并转移到培养基中。用台盼蓝标记细胞后，在neubauer室中对细胞进行计数。每个测定仅当活力超过90％时才进行。通过使用两步组织微灌注技术对来自女性供体的人肝进行肝细胞分离，在插管前要小心避免缺氧，因为肝细胞是对氧水平高度敏感的细胞。最初的缺氧状态可能导致细胞活力低下，并随后将影响其在培养物中的代谢能力。简而言之，通过使用直径针头为1mm的易于进入的管插入肝组织。通过使用蠕动泵注入平衡盐溶液以清洁器官，蠕动泵的流速调节为18-20ml/min。洗涤后，加入含有胶原酶的溶液以使肝脏分解。过滤并离心使用该过程获得的细胞悬液，洗涤几次以去除胶原酶后，将细胞重悬在添加有2mm谷氨酰胺、170μg/ml亚硒酸钠、2％新生牛血清、50mu/ml青霉素、50μg/ml链霉素、0.1％牛血清白蛋白、1.68mmname、26mm碳酸氢钠、25μg/ml转铁蛋白、65.5μm乙醇胺、7.2μm亚油酸、17.5mm葡萄糖、6.14mm抗坏血酸以及10nm胰岛素的培养基ham’sf-12/william(1：1)培养基中。重悬后，取出细胞等分试样，并使用台盼蓝排除法通过细胞计数确定活力。台盼蓝摄取是细胞膜改变的结果，以及细胞死亡的结果。因此，为了量化细胞活力，将0.4％台盼蓝的生理盐水添加到细胞中，并将其立即装载到neubauer室中。在光学显微镜下，在5个不同的视野中按非蓝色细胞对活细胞进行计数。％活力＝非蓝色细胞数×100/总细胞数活力和肝脏毒性测定以5000个细胞/孔的密度将mcf-7、nci-h187、nci-h69、nci-h526和h5b细胞接种于96孔板中的100μl的培养基中；以2500个细胞/孔的密度将nci-h524和nci-h82接种于96孔板中的100μl的培养基中；以10000个细胞/孔将hl-60和nci-h510a接种于96孔板中的100μl的培养基中。24小时后，加入待测化合物，以计算起始浓度为100μm连续稀释(1：1)的剂量/响应曲线。对照是未处理的细胞。每个实验以一式三份进行。将细胞于37℃在co2气氛下在培养箱中培养72小时。按照制造商的说明，相继凭借mtt(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物)测定、(阿尔玛蓝，biosourcedal1100)和己糖胺酶活性测试来测量细胞活力。进行如下测定：mtt：1.mtt(475989calbiochem)的储备溶液为5mg/ml，溶于pbs1x。作为阴性对照(实验噪声)，用10％sds的h2o溶液以20μl/孔处理3个孔。阿尔玛蓝/己糖胺酶使用相同的对照。以10μl/孔加入mtt溶液，并将平板孵育3-4小时。弃去培养基，并向每个孔中加入100μl提取缓冲液(pbs1x，15％sds，50％nan，n-二甲基甲酰胺，ph4.7)。板在定轨振荡下于室温孵育16小时。最后测量570nm吸光度。阿尔玛蓝：将10μl阿尔玛蓝溶液添加到每个孔中，并将板在培养箱中孵育4小时(4in)。在cytofluor(millipore)荧光计中测量535/590(激发/发射)荧光比。在添加阿尔玛蓝溶液之前，通过用浓度为2％的tritonx100裂解未处理的细胞来确定空白对照。己糖胺酶活性测试：在阿尔玛蓝显示后，弃去培养基，并用pbs冲洗平板一次。向每个孔中加入60μl己糖胺酶底物(对硝基苯酚-n-乙酰基-β-d-葡糖酰胺7.5mm[sigman-9376]；柠檬酸钠0.1m，ph5.0，0.25％tritonx-100)，并根据细胞类型(己糖胺酶活性根据细胞类型而变化)将平板在37℃下孵育2-5小时。孵育时间之后，向每个孔中加入90μl显示液(甘氨酸50mm，ph10.4；edta5mm)，并测量410nm吸光度。空白对照与之前描述的相同。将如前所述的分离并重悬的人肝细胞以100,000个活细胞/孔接种在96胶原涂覆的平板上，以评估化合物的细胞毒性。培养1小时后，更新培养基以消除细胞碎片。在进行实验之前，使培养的人肝细胞在培养物中静置24小时。24h后，加入待测化合物，以计算起始浓度为400μm连续稀释的剂量/响应曲线。每个实验以一式三份进行。将细胞于37℃在co2气氛下在培养箱中培养24小时。使用台盼蓝排除法通过细胞计数确定活力。％活力＝非蓝色细胞数×100/总细胞数统计进行数据分析，计算归一化的细胞活力与阴性对照值的百分比，阴性对照值被认为等于100％。剂量/响应曲线通过s形方程剂量-响应(可变斜率)拟合，并且ec50值按以下计算：y＝底部 (顶部-底部)/(1 10^{[(logec50-x)*hillslope]}，其中：x是化合物浓度(对数标尺)，y是响应。使用graphpadprism(对于windows为prism6)进行计算和绘图。作用机制-蛋白质印迹激活的半胱天冬酶3、par和c-parp将细胞于37℃的co2气氛下在培养箱中于h14(1μm和10μm)浓度范围内孵育6h和12h。将从培养的细胞系nci-h187和nci-h510a的裂解物中提取的含有等量的蛋白质的样品(5ug-50ug，根据相应的一抗的规格，santacruzbiotechnologies，santacruz，ca)在sds-page上进行电泳，并转移到聚偏二氟乙烯膜上。在室温下，将膜在3％bsa-pbs-0.1％tween中封闭1小时，并在4℃过夜用一抗(santacruzbiotechnologies，santacruz，ca)探测印迹，以检测目标蛋白质。孵育后，将膜用洗涤缓冲液(含0.1％tween的pbs)洗涤3次，每次5分钟。然后在室温下将膜与1：10,000稀释的二抗(santacruzbiotechnologies，santacruz，ca)孵育1h。洗涤后，使用g-box(syngene，cambridge，uk)检测特定的蛋白质。稳定性测试化学品·水，purelabultraionic(elgaberkefeldgmbh，策勒，德国)·甲醇，hplc用，≥99.9％(sigmaaldrichgmbh，布克斯，瑞士)·乙腈，hplc用，≥99.9％(sigmaaldrichgmbh，布克斯，瑞士)·2-丙醇，hplc用，≥99.9％(sigmaaldrichgmbh，布克斯，瑞士)·乙醇，hplc用，≥99.8％(sigmaaldrichgmbh，布克斯，瑞士)·甲酸，优级纯，≥98％(sigmaaldrichgmbh，布克斯，瑞士)空白基质·以k3edta为抗凝血剂的人血浆(blutspendezentrumsrkbeider，巴塞尔，瑞士)装置·离心机，allegra64r(贝克曼-库尔特国际公司，尼翁，瑞士)·离心机，高速冷冻离心机(biofugestratos)(赛默飞世尔科技，奥斯特罗德，德国)·冷冻箱，利勃海尔康福特(利勃海尔，里斯比伯拉赫，德国)·深冻冷冻箱，mdfu53v(三洋电机有限公司，东京，日本)·超声波水浴，sw6h(sonoswissag，拉姆森，瑞士)·移液管，参考，研究(艾本德股份公司，汉堡，德国)·漩涡器，genius3(ikalabortechnik，斯托芬，德国)·漩涡器，genie2(scientificindustriesinc.，纽约，usa)·微量天平，mt5(梅特勒-托利多股份有限公司，吉森，德国)·精密天平，pb503s/fact(梅特勒-托利多股份有限公司，吉森，德国)·舒适型恒温混匀器(艾本德股份公司，汉堡，德国)仪器·hplc泵，1200系列泵(安捷伦科技股份有限公司，圣克拉拉，ca，usa)·自动进样器，htcxtpal(思特斯分析仪器有限公司，zwingen，瑞士)·质谱仪，tsqvantage(赛默飞世尔科技，圣何塞，ca，usa)分析方法a.制备校准样品和质量控制样品关于储备溶液的制备，将h14溶解在含有0.1％甲酸的水/乙腈(95/5，v/v)中直至浓度为1.00mg/ml。在血浆中进行进一步的连续稀释。在考虑纯度的情况下计算浓度。关于血浆样品的制备，将人空白血浆以储备溶液使用1：100的比例进行强化，以获得10.0μg/ml的样品，随后将该样品在人空白血浆中进行连续稀释。血浆中样品的浓度如下：表2b.内标溶液的制备关于内标储备溶液的制备，将内标溶解在含有0.1％甲酸的水/乙腈(95/5，v/v)中直至浓度为1.00mg/ml。将最终工作稀释液制成浓度为1000ng/ml的含有1％甲酸的乙腈溶液，用于分析血浆样品。c.样品制备对于两种肽浓度(100ng/ml和1000ng/ml)，将300μl体积的人血浆样品转移到空的96深孔板上。将平板在恒温混匀器中以大约700rpm在37℃下孵育。在选定的孵育时间点0h、1h、2h、4h、6h和24h，用含有内标的乙腈沉淀血浆的等分试样。向20μl人血浆样品等分试样中，加入40μl含有1％甲酸和内标的乙腈。涡旋混合几秒后，将样品以大约50000g离心约10分钟。离心机的温度设定为8℃。将30μl上清液的等分试样转移至自动进样瓶中，以使用lcms/ms进行分析。c.hplcms/ms条件通过用反相色谱进行柱分离，然后通过在选定的反应监测模式下用三节四极质谱仪ms/ms进行检测来对h14进行定量。关于hplc，条件如下：注入体积3μl(5μl进入3μl的环路)流动相：a相含有0.5％甲酸的水b相含有0.5％甲酸的2-丙醇柱：hypersilgold，2.1×50mm，3μm(赛默飞世尔科技，沃尔瑟姆，ma，usa)柱温：室温梯度：表3质谱离子源hesi极性阳极电压[v]3500吹扫气[au]0.0鞘流气[au]60.0辅助气[au]5.0汽化器[℃]300碰撞气压[mtorr]1.5选择的反应监测：表4体内研究-动物：将6-7周龄的foxn1nu免疫抑制小鼠在无病原体区域圈养并处理(cima纳瓦拉大学)。所有实验均在纳瓦拉大学的设施内进行。分组研究：对照：培养基(pbs)腹腔注射(i.p.),每天每24小时。idp-h1420mg/kg腹腔注射,每天每24小时。-研究的方法以及后续研究：皮下异种移植模型：将小鼠左右两侧剃毛，并通过吸入麻醉以降低其活动性，用50μlrpmi-1640培养基和50μl基底膜基质中的h510a细胞进行皮下接种。当肿瘤变得可触知时，根据肿瘤体积将小鼠随机分为不同的组(对照组中8只小鼠，处理组中8只小鼠)。这通过使用卡尺来测量两个肿瘤直径的厚度，并使用以下球体公式来估计：v＝(a·b^2·π)/6其中a和b分别对应于最长直径和最短直径。每周监测肿瘤体积三次。生存评估：当小鼠的肿瘤直径达到1000mm3体积时处死小鼠。从治疗开始那日估计达到最终标准的时间。使用kaplan-meier曲线通过时序检验(logranktest)评估统计学差异。使用spss-17.0程序进行统计学分析。2.结果2.1功效结果发现本发明的肽在抑制不同肺癌细胞的增殖中是高效的。实验数据概括在下表5中：表5lh01用于比较目的；n.t.＝未测试还测试了本发明的肽h14以证实其在其他癌细胞系(例如，乳腺癌系、白血病细胞系和成胶质细胞瘤系)中的抗增殖作用。令人惊讶地，发现该肽具有活性，如下表6所提供：表6此外，还发现h14突变肽(即，肽h14-09、肽h14-a12、肽h14-f12、肽h14-f14、肽h14-h2-01、肽h14-q06、肽h14-q09、肽h14-q13、肽h14-q15和肽h14-s15)对几种癌细胞系具有活性，如表7和表8所示：表7以μm表示ec50表8以μm表示ec50令人惊讶的是，与h14相比，具有点突变的所得的肽显示出改善的功效。如表9所示，当肽h14与cpp缀合时，功效也大大提高了：表9细胞系活性化合物(ec50)idp-h14-cpph-5b≈7.5h-82≈7.5h-187≈7.5h-510a≈7.5以μm表示ec502.2肝毒性下表10概括了实验数据：表10h14(μm)：活力％sd未处理100.04.50.5％sds13.60.14112.910.014119.118.7肽h14在4μm和14μm的剂量(已确认是治疗有效的剂量)时对正常肝细胞无毒。2.3蛋白质印迹结果将nci-h187细胞与浓度为1μm和10μm的肽h14一起孵育。在两个孵育时间(6h和12h)测量响应。发现h14在两个孵育时间在受试细胞系中诱导细胞凋亡，裂解的parp蛋白的量随着浓度而增加(参见图1)。将nci-h510a细胞与浓度为1μm和10μm的肽h14一起孵育。孵育6小时后，测量响应。发现h14在受试细胞系中诱导细胞凋亡，活化的半胱天冬酶-3的量随肽的浓度一致地增加(参见图2)。2.4.稳定性结果下表11概括了实验数据：表11*根据方法分析，差异±10％被认为是不显著的。从以上数据可以得出本发明的肽在人血浆中的半衰期和稳定性高。2.5体内功效结果肿瘤生长如表12可以看出，相对于对照，h14显著降低了肿瘤生长。特别是在时间终点时(当处死对照时)，肿瘤减少了相当于70％：表12未经治疗的小鼠(对照)的组和腹腔注射h14的经治疗的小鼠的组之间的肿瘤体积比较从这些结果可以得出，h14肽的施用减缓了癌症进展。因此，可以得出h14可以单独用作抗癌药物，甚至可以与化学疗法或放射疗法结合使用。鉴于以上提供的结果，已经在体外测试且具有活性的其他的肽预期以与h14相同的方式起作用。出于完整性的原因，本发明的各个方面在以下编号的条款中列出：条款1.一种式(i)的肽或其药用盐：其中“m”、“n”、“p”、以及“q”表示整数，并且选自0和1；并且“r”包括1至10；该肽包含：-式(ii)的接头双自由基-[(r1)a-(r2)-(r3)b]c-(ii)该式(ii)的接头双自由基将式(i)的肽序列中位于第“i”位的氨基酸的α碳原子与式(i)的肽序列中位于第“i 3”位或第“i 7”位的氨基酸的α碳原子连接，-对应于-c(o)r4的c末端；以及-对应于-nhr5的n末端；其中“a”和“b”是相同的或不同的，并且为0或1；“c”包括1至10；r1和r3为独立地选自以下的双自由基：(c1-c10)烷基；被选自以下的一个或多个基团取代的(c1-c10)烷基：卤素、(c1-c10)烷基、-or6、-nr7r8、-sr9、-sor10、-so2r11、以及-co2r12；(c2-c10)烯基；被选自以下的一个或多个基团取代的(c2-c10)烯基：卤素、(c1-c10)烷基、-or6、-nr7r8、-sr9、-sor10、-so2r11、以及-co2r12；(c2-c10)炔基；以及被选自以下的一个或多个基团取代的(c2-c10)炔基：卤素、(c1-c10)烷基、-or6、-nr7r8、-sr9、-sor10、-so2r11、以及-co2r12；r2为选自以下的双自由基：-o-、c(＝o)、c(＝o)nr13、c(＝o)o、s(＝o)、s(＝o)2、nr14、(c1-c10)烷基、(c2-c10)烯基、(c2-c10)炔基、-nr15-nr16-、-n＝n-、-s-s-，以及包括3至14个成员的已知的环系统，该系统包括1至3个环，其中：环中的每一个环是饱和的、部分不饱和的、或芳香族的；环是分离的、部分或完全稠合的，形成该已知的环系统的成员中的每一个成员选自：-ch-、-ch2-、-nh-、-n-、-sh-、-s-、以及-o-；并且该环系统任选地被独立地选自以下的一个或多个基团取代：卤素、-oh、-no2、(c1-c10)烷基、(c1-c10)卤代烷基、以及(c1-c10)烷基-o-；并且r4为选自-oh和-nr17r18的基团；r5为选自-h和(c1-c20)烷基的基团；r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17和r18为独立地选自-h和(c1-c10)烷基的基团；并且通过接头连接的氨基酸如式(iii)所示：其中r19为选自以下的单自由基：(c1-c10)烷基、(c2-c10)烯基、(c2-c10)炔基、以及包括3至14个成员的已知的环系统，所述系统包括1至3个环，其中：环中的每一个环是饱和的、部分不饱和的、或芳香族的；环是分离的、部分或完全稠合的，形成该已知的环系统的成员中的每一个成员选自：-ch-、-ch2-、-nh-、-n-、-sh-、-s-、以及-o-。条款2.根据条款1所述的式(i)的肽或其药用盐，其中“r”、“a”、“b”和“c”为1。条款3.根据前述条款中任一项所述的式(i)的肽或其药用盐，其中r1和r3为独立地选自以下的双自由基：(c1-c10)烷基；(c2-c10)烯基；和(c2-c10)炔基。条款4.根据前述条款中任一项所述的式(i)的肽或其药用盐，其中r2为选自以下的双自由基：(c1-c10)烷基、(c2-c10)烯基、和(c2-c10)炔基。条款5.根据前述条款中任一项所述的式(i)的肽或其药用盐，其中r19为选自以下的单自由基：(c1-c10)烷基、(c2-c10)烯基、和(c2-c10)炔基。条款6.根据前述条款中任一项所述的式(i)的肽或其药用盐，其中r1、r3和r19为(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；“m”和“n”是相同的；并且“p”和“q”是相同的。条款7.根据前述条款中任一项所述的式(i)的肽或其药用盐，其中c末端对应于-c(o)oh或-c(o)nh2，并且n末端对应于-nh2。条款8.根据前述条款中任一项所述的式(i)的肽或其药用盐，该式(i)的肽或其药用盐为式(ia)或式(ib)：ia：ib：其中“m”、“n”、“p”、“q”、l、以及r19如上定义。条款9.根据前述条款中任一项所述的式(i)的肽或其药用盐，该式(i)的肽或其药用盐选自seqidno：2、3、和4。条款10.根据前述条款中任一项所述的式(i)的肽或其药用盐，该式(i)的肽或其药用盐与标记或药物缀合。条款11.一种融合蛋白，该融合蛋白包含如前述条款中任一项所定义的肽以及，任选地，细胞穿透肽。条款12.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的如条款1-10中任一项所定义的肽或其药用盐、或如条款11中所定义的融合蛋白、以及可接受的药物赋形剂和/或载体。条款13.一种如条款1-10中任一项所定义的肽或其药用盐或一种如条款11中所定义的融合蛋白作为药物的用途。条款14.一种如条款1-10中任一项所定义的肽或其药用盐或一种如条款11中所定义的融合蛋白在治疗癌症中的用途。条款15.根据条款14所述的使用的肽或其药用盐，其中癌症选自：白血病、乳腺癌、成胶质细胞瘤以及肺癌。引文列表altschuletal.,“basiclocalalignmentsearchtool”,1990,j.mol.biol,v.215,pages403-410；copolovicid.m.etal.,“cell-penetratingpeptides:design,synthesis,andapplications”,2014,acsnano,2014,8(3),pp1972–1994；higginsetal.,“clustalv:improvedsoftwareformultiplesequencealignment”,1992,cabios,8(2),pages189-191；kimyoung-wooetal.,“synthesisofall-hydrocarbonstapleda-helicalpeptidesbyring-closingolefinmetathesis”,natureprotocols,2011,6(6),p.761-771；kolbh.c.etal.,“thegrowingimpactofclickchemistryondrugdiscovery”,2003,drugdiscovtoday,8(24):1128–1137)；以及scottj.m.etal.,“applicationofring-closingmetathesistothesynthesisofrigidifiedaminoacidsandpeptides”,1996,j.am.chem.soc.,1996,118(40),pp9606–9614。序列表<110>idp研发制药有限公司<120>抗癌肽<130>p4057ep00<150>ep17382494.7<151>2017-07-25<160>18<170>patentinversion3.5<210>1<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<400>1argvallysleuvalasnleuglyphealathrleuarggluhisval151015pro<210>2<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<220><221>misc_feature<222>(6)..(6)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)3-ch=ch-(ch2)3-与第10位氨基酸的α碳连接<220><221>misc_feature<222>(10)..(10)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)3-ch=ch-(ch2)3-与第6位氨基酸的α碳连接<400>2argasnargvallysxaavalasnleuxaaphealathrleuargglu151015his<210>3<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<220><221>misc_feature<222>(10)..(10)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第17位氨基酸的α碳连接<220><221>mod_res<222>(17)..(17)<223>amidation<220><221>misc_feature<222>(17)..(17)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第10位氨基酸的α碳连接<400>3argasnargvallysleuvalasnleuxaaphealathrleuargglu151015xaa<210>4<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第15位氨基酸的α碳连接<220><221>misc_feature<222>(15)..(15)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第8位氨基酸的α碳连接<400>4argvallysleuvalasnleuxaaphealathrleuarggluxaaval151015pro<210>5<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第15位氨基酸的α碳连接<220><221>misc_feature<222>(15)..(15)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第8位氨基酸的α碳连接<400>5argvallysleuvalasnleuxaaphealaalaleuarggluxaaval151015pro<210>6<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第15位氨基酸的α碳连接<220><221>misc_feature<222>(15)..(15)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第8位氨基酸的α碳连接<400>6argvallysleuvalasnleuxaaphealathrleuargalaxaaval151015pro<210>7<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第15位氨基酸的α碳连接<220><221>misc_feature<222>(15)..(15)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第8位氨基酸的α碳连接<400>7argvallysleuvalasnleuxaaphealathrleuargphexaaval151015pro<210>8<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第15位氨基酸的α碳连接<220><221>misc_feature<222>(15)..(15)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第8位氨基酸的α碳连接<400>8argvallysleuvalasnleuxaaphealathrleuarggluxaaval151015phe<210>9<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第15位氨基酸的α碳连接<220><221>misc_feature<222>(15)..(15)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第8位氨基酸的α碳连接<400>9argvallysleuvalasnleuxaapheglnalaleuargglnxaaval151015pro<210>10<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第15位氨基酸的α碳连接<220><221>misc_feature<222>(15)..(15)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第8位氨基酸的α碳连接<400>10argvallysleuvalglnleuxaaphealathrleuarggluxaaval151015pro<210>11<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第15位氨基酸的α碳连接<220><221>misc_feature<222>(15)..(15)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第8位氨基酸的α碳连接<400>11argvallysleuvalasnleuxaapheglnthrleuarggluxaaval151015pro<210>12<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第15位氨基酸的α碳连接<220><221>misc_feature<222>(15)..(15)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第8位氨基酸的α碳连接<400>12argvallysleuvalasnleuxaaphealathrleuargglnxaaval151015pro<210>13<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第15位氨基酸的α碳连接<220><221>misc_feature<222>(15)..(15)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第8位氨基酸的α碳连接<400>13argvallysleuvalasnleuxaaphealathrleuarggluxaaval151015gln<210>14<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第15位氨基酸的α碳连接<220><221>misc_feature<222>(15)..(15)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第8位氨基酸的α碳连接<400>14argvallysleuvalasnleuxaaphealathrleuarggluxaaval151015ser<210>15<211>24<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<400>15argargargargargargargargvallysleuvalasnleuglyphe151015alathrleuarggluhisvalpro20<210>16<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<220><221>misc_feature<222>(1)..(1)<223>then-terminalisderivatizedintheformof-nh-peg4<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第15位氨基酸的α碳连接<220><221>misc_feature<222>(15)..(15)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第8位氨基酸的α碳连接<400>16argvallysleuvalasnleuxaaphealathrleuarggluxaaval151015pro<210>17<211>24<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<220><221>misc_feature<222>(15)..(15)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第15位氨基酸的α碳连接<220><221>misc_feature<222>(22)..(22)<223>该氨基酸如式（iii）所示，r19为-ch3基团；该氨基酸的α碳通过接头-(ch2)6-ch=ch-(ch2)3-与第8位氨基酸的α碳连接<400>17argargargargargargargargvallysleuvalasnleuxaaphe151015alathrleuarggluxaavalpro20<210>18<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<220><221>misc_feature<222>(8)..(8)<223>该氨基酸如式（iii）所示；如权利要求1中所定义的，该氨基酸的α碳通过接头l与第15位氨基酸的α碳连接<220><221>misc_feature<222>(15)..(15)<223>该氨基酸如式（iii）所示；如权利要求1中所定义的，该氨基酸的α碳通过接头l与第15位氨基酸的α碳连接<400>18argvallysleuvalasnleuxaaphealathrleuarggluxaaval151015pro当前第1页1 2 3
技术特征：1.一种式(i)的肽或其药用盐：
其中
“m”、“n”、“p”、以及“q”表示整数，且选自0和1；并且
“r”包括1至10；
所述肽包含：
-式(ii)的接头双自由基“l”
-[(r1)a-(r2)-(r3)b]c-
(ii)
所述式(ii)的接头双自由基将式(i)的肽序列中位于第“i”位的氨基酸的α碳原子与式(i)的肽序列中位于第“i 4”位或第“i 7”位的氨基酸的α碳原子连接，
-对应于–c(o)r4的c末端；以及
-对应于-nhr5的n末端；
其中
“a”和“b”是相同的或不同的，并且为0或1；
“c”包括1至10；
r1和r3为独立地选自以下的双自由基：(c1-c10)烷基；被一个或多个选自以下的基团取代的(c1-c10)烷基：卤素、(c1-c10)烷基、-or6、-nr7r8、-sr9、-sor10、-so2r11、以及-co2r12；(c2-c10)烯基；被一个或多个选自以下的基团取代的(c2-c10)烯基：卤素、(c1-c10)烷基、-or6、-nr7r8、-sr9、-sor10、-so2r11、以及-co2r12；(c2-c10)炔基；以及被一个或多个选自以下的基团取代的(c2-c10)炔基：卤素、(c1-c10)烷基、-or6、-nr7r8、-sr9、-sor10、-so2r11、以及-co2r12；
r2为选自以下的双自由基：-o-、c(＝o)、c(＝o)nr13、c(＝o)o、s(＝o)、s(＝o)2、nr14、(c1-c10)烷基、(c2-c10)烯基、(c2-c10)炔基、-nr15-nr16-、-n＝n-、-s-s-，以及包括3至14个成员的已知的环系统，所述系统包括1至3个环，其中：
所述环中的每一个环是饱和的、部分不饱和的、或芳香族的；
所述环是分离的、部分或完全稠合的，
形成所述已知的环系统的所述成员中的每一个成员选自：-ch-、-ch2-、-nh-、-n-、-sh-、-s-、以及-o-；并且
所述环系统任选地被独立地选自以下的一个或多个基团取代：卤素、-oh、-no2、(c1-c10)烷基、(c1-c10)卤代烷基、以及(c1-c10)烷基-o-；并且
r4为选自-oh和-nr17r18的基团；
r5为选自-h和(c1-c20)烷基的基团；
r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17和r18为独立地选自-h和(c1-c20)烷基的基团；并且
通过所述接头连接的所述氨基酸如式(iii)所示
其中
r19为选自以下的单自由基：(c1-c10)烷基、(c2-c10)烯基、(c2-c10)炔基、以及包括3至14个成员的已知的环系统，所述系统包括1至3个环，其中：
所述环中的每一个环是饱和的、部分不饱和的、或芳香族的；
环是分离的、部分或完全稠合的，
形成所述已知的环系统的所述成员中的每一个成员选自：-ch-、-ch2-、-nh-、-n-、-sh-、-s-、以及-o-；
或者，可选择地，肽或其药学上可接受的盐与序列seqidno：18的肽具有至少85％的同一性，
其中
l为如上定义的式(ii)的接头双自由基，并且
x为如上定义的式(iii)的氨基酸。
2.根据权利要求1所述的肽，其特征在于，所述肽为式(i)中的一个或其药用盐：
其中
“m”、“n”、“p”、“q”、以及“r”如权利要求1中所定义，
并且所述肽包含如权利要求1所定义的式(ii)的接头双自由基、c末端和n末端。
3.根据前述权利要求中任一项所述的肽或其药用盐，其特征在于，“r”、“a”、“b”以及“c”为1。
4.根据前述权利要求中任一项所述的肽或其药用盐，其特征在于，r1和r3为独立地选自(c1-c10)烷基、(c2-c10)烯基和(c2-c10)炔基的双自由基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的肽或其药用盐，其特征在于，r2为选自(c1-c10)烷基、(c2-c10)烯基、和(c2-c10)炔基的双自由基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的肽或其药用盐，其特征在于，r19为选自(c1-c10)烷基、(c2-c10)烯基和(c2-c10)炔基的单自由基。
7.根据前述权利要求中任一项所述的肽或其药用盐，其特征在于，r1、r3和r19为(c1-c10)烷基；r2为(c2-c10)烯基；“m”和“n”是相同的；并且“p”和“q”是相同的。
8.根据前述权利要求中任一项所述的肽或其药用盐，其特征在于，所述c末端对应于-c(o)oh或-c(o)nh2，并且所述n末端对应于-nh2。
9.根据前述权利要求中任一项所述的肽或其药用盐，其特征在于，所述的肽或其药用盐如式(ia)或(ib)所示：
ia：
ib：
其中“m”、“n”、“p”、“q”、l以及r19如前述任一权利要求中所定义。
10.根据前述权利要求中任一项所述的肽或其药用盐，其特征在于，所述的肽或其药用盐是与所述序列seqidno：18的肽具有至少85％同一性的肽或其药学上可接受的盐，并且选自：(ibis1)、(ibis2)、(ibis3)、(ibis4)、(ibis5)以及(ibis6)：
(ibis1)：
其中aa3为除了thr以外的氨基酸，并且“x”和“l”如上所定义；
(ibis2)：
其中aa4为除了glu以外的氨基酸，并且“x”和“l”如上所定义；
(ibis3)：
其中aa5为除了pro以外的氨基酸，并且“x”和“l”如上所定义；
(ibis4)：
其中aa2为除了ala以外的氨基酸，aa3为除了thr以外的氨基酸，aa4为除了glu以外的氨基酸，并且“x”和“l”如上所定义；
(ibis5)：
其中aa1为除了asn以外的氨基酸，并且“x”和“l”如上所定义；
(ibis6)：
其中aa2为除了ala以外的氨基酸，并且“x”和“l”如上所定义。
11.根据前述权利要求中任一项所述的肽，其特征在于，所述肽选自seqidno：2-14。
12.根据前述权利要求中任一项所述的肽，其特征在于，所述肽与标记、药物、或可选择地与稳定化部分缀合。
13.根据权利要求12所述的肽，其特征在于，所述肽如序列seqidno：16所示。
14.一种融合蛋白，所述融合蛋白包含如前述权利要求中任一项所定义的肽或其药学上可接受的盐以及，任选地，细胞穿透肽。
15.根据权利要求14所述的融合蛋白，其特征在于，所述融合蛋白如序列seqidno：17所示。
16.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的如权利要求1-13中任一项所定义的肽或其药用盐、或如权利要求14-15中任一项所定义的融合蛋白、以及可接受的药物赋形剂和/或载体。
17.一种如权利要求1-13中任一项所定义的肽或其药用盐或一种如权利要求14-15中任一项所定义的融合蛋白作为药物的用途。
18.一种如权利要求1-13中任一项所定义的肽或其药用盐或一种如权利要求14-15中任一项所定义的融合蛋白或一种如权利要求16中所定义的药物组合物在治疗癌症中的用途。
19.根据权利要求18所述的使用的肽或其药用盐，其特征在于，所述癌症选自：白血病、乳腺癌、成胶质细胞瘤以及肺癌。
技术总结本发明提供了式(I)的肽或其药用盐，其中“m”、“n”、“p”、以及“q”表示整数并且选自0和1；并且“r”包括1至10；式(II)的接头双自由基，所述式(II)的接头双自由基将式(I)的肽序列中位于第“i”位的氨基酸的α碳原子与式(I)的肽序列中位于第“i 4”位或第“i 7”位的氨基酸的α碳原子连接；对应于‑C(O)R4的C末端；以及对应于‑NHR5的N末端。本发明的肽显示出抗癌活性以及合适的半衰期和稳定性。
技术研发人员：圣地亚哥·埃斯特班·马丁;劳拉·内沃拉;費南多·莱坎达·科德罗;哈里兹·莫雷诺·莫雷诺
受保护的技术使用者：IDP研发制药有限公司
技术研发日：2018.07.24
技术公布日：2020.06.09
